NCI-60 Panel in Predicting Clinical Drug Response

预测临床药物反应的 NCI-60 小组

NCI-60 人类肿瘤细胞系小组是生物医学研究中特征最广泛的癌症细胞系系列之一。该研究小组由美国国家癌症研究所于 20 世纪 80 年代后期开发，由 60 个来自 9 种不同肿瘤类型的细胞系组成，为抗癌药物筛选和作用机制研究提供了一个标准化平台。通过对 NCI-60 细胞系进行全面的分子谱分析，并结合超过 100,000 种化合物的药物敏感性数据，可以对临床药物反应进行预测建模，并确定指导患者选择的生物标志物。

主要启示

• NCI-60 小组包括来自 9 种癌症类型的 60 个细胞系，可进行广谱药物敏感性筛选
• 将基因组、转录组和蛋白质组数据与药物反应整合，实现生物标记物的发现
• COMPARE 算法根据 NCI-60 反应模式识别具有相似机制的化合物
• 根据 NCI-60 数据训练的机器学习模型预测临床试验结果的准确性不断提高
• NCI-60 药物敏感性与特定情况下的患者衍生异种移植反应和临床结果相关联

NCI-60 鉴定小组的组成和特征

NCI-60 小组包括 60 个人类癌症细胞系，代表九种组织来源：肺癌（非小细胞癌）、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、肾癌、黑色素瘤、中枢神经系统 (CNS) 癌和前列腺癌。每个组织子板包含多个细胞系，可捕捉该癌症类型的遗传和表型异质性。这种多样性有助于鉴定组织特异性药物敏感性和跨肿瘤生物标记物。

NCI-60 小组的全面分子特征描述包括全外显子组测序、RNA 测序、DNA 甲基化阵列、microRNA 分析和反相蛋白质阵列 (RPPA)。这一多组学数据集可通过 NCI 数据库公开获取，可将分子特征与药物反应数据整合在一起。通过 CellMiner 数据库，用户可以方便地访问 NCI-60 分子和药理学数据，从而促进生物标记物的发现工作。

NCI-60 中的肺癌亚盘包括不同的组织学亚型和遗传背景。NCI-H460 细胞代表有 KRAS 突变的大细胞肺癌，而NCI-H1299 细胞则提供 p53 缺失的腺癌模型。NCI-H23细胞和NCI-H522细胞提供了具有不同突变特征的其他腺癌代表。

用于作用机制研究的 COMPARE 算法

COMPARE 算法是分析 NCI-60 药物敏感性模式的基础计算工具。通过将测试化合物在所有 60 个细胞系中的生长抑制情况与已知机制化合物的情况进行关联，COMPARE 可确定新型药物的潜在作用机制。高相关系数表明试验化合物和参考化合物之间存在共同的靶点或途径。

COMPARE 分析已成功确定了许多抗癌药物的作用机制，并随后通过生化研究进行了验证。该算法可根据 NCI-60 反应特征，区分针对 DNA 合成、微管、拓扑异构酶和激酶的化合物。这种计算方法加快了表型筛选出的命中化合物的机理阐明。

NCI-60结肠癌子板显示出独特的药物反应模式。HCT116 细胞表现出微卫星不稳定性和对 DNA 损伤药物的强烈反应。HCT-15 细胞提供了更多的 MSI 模型，而Caco-2 细胞可进行肠道吸收研究，补充药物筛选应用。SW620 细胞代表了具有独特敏感性特征的转移性结肠癌。

预测药物反应的基因组生物标志物

将基因组数据与 NCI-60 药物敏感性整合在一起，可以确定药物反应的基因决定因素。基因突变、拷贝数改变或表达水平与化合物活性之间的相关性分析可确定候选生物标志物，以便进行临床验证。这种方法产生了许多假设，随后在临床试验中进行了测试。

KRAS 基因突变状态就是一个在 NCI-60 小组和临床环境中得到验证的基因组生物标记物的例子。结肠和肺部亚面板中的 KRAS 突变细胞系对表皮生长因子受体抑制剂的敏感性降低，这再现了患者的临床观察结果。这种一致性支持了 NCI-60 衍生生物标记物对患者分层的预测价值。

NCI-60 中的白血病细胞系为血液恶性肿瘤药物发现提供了模型。HL-60 细胞可用于急性早幼粒细胞白血病研究，而K562 细胞则代表 BCR-ABL 阳性的慢性粒细胞白血病。Jurkat 细胞提供了具有不同药物敏感性模式的 T 细胞急性淋巴细胞白血病模型。RPMI 8226 细胞代表多发性骨髓瘤。

用于反应预测的机器学习模型

应用于 NCI-60 数据的现代机器学习方法生成的预测模型比单一生物标记物方法的准确性更高。根据综合分子特征训练的随机森林、支持向量机和深度学习算法可以预测药物敏感性，许多化合物的交叉验证准确率超过 80%。这些模型捕捉到了导致药物反应的多个基因组特征之间复杂的相互作用。

机器学习模型中的特征重要性分析确定了最能预测药物反应的分子特征。这种方法在揭示预期特征（靶点表达、通路激活）的同时，还揭示了产生新生物学假设的意外预测因子。对模型确定的特征进行的实验验证证实了许多以前未知的药物敏感性决定因素。

NCI-60 中的中枢神经系统癌症细胞系有助于发现脑肿瘤药物。U87MG 细胞代表最具侵袭性的脑恶性肿瘤--多形性胶质母细胞瘤。肾癌子板包括各种透明细胞癌和乳头状癌模型，而黑色素瘤细胞系则涵盖了影响靶向治疗反应的不同 BRAF 突变状态。

从 NCI-60 到临床结果的转化

基于 NCI-60 预测的最终价值取决于与患者临床结果的相关性。将 NCI-60 药物敏感性与临床试验结果进行比较的回顾性分析表明，根据癌症类型、药物机制和临床终点的不同，两者的一致性也不同。分子生物标志物与药物机制一致的靶向药物相关性最强。

患者衍生异种移植（PDX）模型在 NCI-60 细胞系和临床结果之间提供了中间验证。与单独的细胞系数据相比，PDX 模型中的药物敏感性与临床反应的相关性更强，这表明对 NCI-60 衍生生物标志物的 PDX 验证可提高临床预测的准确性。这种分阶段验证方法可优化生物标记物开发管道。

培养基优化支持NCI-60细胞系的稳健维护。RPMI 1640 培养基为大多数 NCI-60 细胞系提供了标准培养条件，而特定的细胞系则需要DMEM或补充配方。冷冻培养基 CM-1可以保存特征细胞系库存，确保实验的可重复性。

局限性和补充方法

尽管 NCI-60 小组提供了宝贵的药物发现工具，但必须承认其固有的局限性。长期培养会使细胞系适应体外条件，有可能偏离原有的肿瘤特征。该研究小组对某些癌症类型的代表性不足，缺乏某些重要分子亚型的模型。此外，单层培养条件无法捕捉三维肿瘤结构和微环境影响。

补充方法解决了 NCI-60 的局限性。源自患者的器官组织与原始肿瘤的保真度更高，可进行个性化药物测试。融合了基质细胞和免疫细胞的共培养系统可模拟单一培养中不存在的微环境贡献。扩展的细胞系面板（癌症细胞系百科全书，GDSC）提供了更广泛的癌症类型和分子亚型覆盖范围。

质量保证确保基于 NCI-60 的研究可靠。通过 STR 图谱对细胞系进行鉴定，确认细胞系的身份，解决细胞系收集中存在的交叉污染问题。支原体检测可防止支原体感染对药物敏感性测量的干扰效应。这些质量措施对于生成适合临床转化的可重复数据至关重要。

结论

NCI-60 图谱仍是抗癌药物发现和生物标记物开发的基础资源。将全面的分子剖析与广泛的药物敏感性数据相结合，可以进行作用机制研究、生物标记物鉴定和预测模型开发。在承认细胞系模型固有局限性的同时，NCI-60 研究小组继续提出经过临床验证的见解，以改进抗癌疗法的患者选择，并指导合理的药物开发策略。