SNU Cell Lines in Immunotherapy Biomarker Discovery

首爾國立大學細胞系在免疫療法生物標記物發現中的應用

識別可靠的生物標記，仍是免疫療法開發過程中最重大的挑戰之一。首爾國立大學（SNU）的細胞系源自韓國胃癌及大腸癌患者，由於其基因特徵描述詳盡、突變譜多樣，且對免疫調節劑的反應已有文獻記載，已成為生物標記發現中極具價值的工具。 這些細胞系為研究人員提供了具臨床相關性的模型，彌合了實驗室發現與患者預後之間的差距，從而能夠系統性地識別預測免疫療法反應的標記。

重點摘要

• SNU 細胞系在免疫療法研究中，提供了能代表亞洲患者群體且具遺傳多樣性的模型
• 這些細胞系表現出不同程度的 PD-L1 表達、微衛星不穩定性（MSI）狀態以及腫瘤突變負荷，這些特徵對於檢查點抑制劑研究至關重要
• SNU 胃癌模型有助於識別可預測抗 PD-1/PD-L1 療法反應的生物標記物
• 對 SNU 細胞系進行整合性基因組與蛋白質組分析，揭示了新的免疫療法靶點
• SNU 細胞系組合有助於針對免疫檢查點表達模式進行高通量篩選

發佈日期：2023年 | 最後審閱日期：2026年5月

用於免疫治療建模的 SNU 細胞系之遺傳多樣性

首爾國立大學（SNU）細胞系庫代表一個遺傳異質性組群，完整呈現亞洲胃癌及大腸直腸癌患者群體中觀察到的分子多樣性。 這些由首爾國立大學醫院建立的細胞系，蘊含涵蓋致癌基因、抑癌基因及 DNA 修復路徑基因的獨特突變譜。此遺傳多樣性對於免疫療法生物標記研究至關重要，因其能使特定基因組變異與免疫療法反應模式之間建立系統性的關聯。

SNU 胃癌細胞系呈現多變的微衛星不穩定性（MSI）狀態，這是檢查點抑制劑療效的關鍵決定因素。MSI-高腫瘤展現出增強的新抗原產生及免疫細胞浸潤，使 MSI 狀態成為胃癌抗 PD-1 治療中經驗證的生物標記。 由於同時具備 MSI-高型與微衛星穩定型（MSS）的 SNU 細胞系，研究人員得以進行比較研究，藉此闡明免疫療法反應差異的機制基礎。

為了進行全面的胃癌研究，研究人員常將 AGS 細胞等細胞模型與 SNU 細胞系結合使用，以建立比較性研究組。KATO-III 細胞提供了另一種擴散型胃癌的代表模型，而 MKN-45 細胞和 MKN-74 細胞則提供了腸型胃腺癌的模型。

SNU 細胞系的 PD-L1 表達分析

程序性死亡配體 1（PD-L1）的表達是免疫療法患者篩選的關鍵生物標記。 SNU 細胞系展現出多變的基底及誘導性 PD-L1 表達水平，為研究人員提供了涵蓋臨床觀察到之完整 PD-L1 陽性譜系的模型。這種多變性使研究人員能夠進行機制研究，以探究 PD-L1 表達的調控及其與檢查點阻斷治療反應的關聯性。

干擾素-γ（IFN-γ）對 SNU 細胞系的刺激，揭示出與上游 JAK-STAT 通路完整性相關的獨特 PD-L1 誘導模式。 攜帶 JAK1/2 突變的細胞系在暴露於 IFN-γ 後，其 PD-L1 上調能力受損，此現象模擬了免疫治療難治性患者中觀察到的抗藥性機制。此表型有助於篩選能克服 PD-L1 誘導缺陷的聯合治療策略。

對腫瘤-免疫相互作用的免疫學研究需要適當的免疫細胞模型。 THP-1 細胞可用作單核細胞／巨噬細胞模型，進行共培養研究以評估腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用。Jurkat E6.1 細胞則提供 T 細胞模型，用於評估檢查點抑制劑在 PD-L1 表達腫瘤細胞存在下對 T 細胞活化的影響。

利用 SNU 檢測面板評估腫瘤突變負荷

腫瘤突變負荷（TMB）已成為多種腫瘤類型中免疫治療反應的預測性生物標記。涵蓋低、中、高 TMB 類別的 SNU 細胞系，可系統性地評估突變負荷與免疫原性之間的關係。 透過對 SNU 面板進行全外顯子組定序，已建立參考 TMB 值，有助於與臨床樣本進行比較。

高 TMB 的 SNU 細胞系會產生大量可誘發 T 細胞反應的預測新抗原。將新抗原預測演算法應用於 SNU 基因組數據，可識別候選表位，供評估 T 細胞識別能力的驗證研究使用。此方法有助於識別可能作為個人化新抗原疫苗或細胞療法治療標靶的免疫原性突變。

TMB 與 SNU 細胞系中檢查點抑制劑反應之間的相關性，已透過體外共培養實驗以及使用免疫功能正常小鼠模型進行的體內研究得到驗證。 K562 細胞用作自然殺手細胞細胞毒性檢測的靶細胞，以補充 T 細胞研究；而 HL-60 細胞則提供髓系譜系模型，用於探究腫瘤微環境。

發佈日期：2023年 | 最後審閱日期：2026年5月

整合基因組與蛋白質體學生物標記發現

對 SNU 細胞系進行多組學分析，揭示了除 PD-L1 和微衛星不穩定性（MSI）狀態等已確立標記物之外的潛在生物標記物候選物。轉錄組分析識別出與 T 細胞排除、干擾素反應及上皮-間質轉化相關的基因表達特徵，這些特徵可預測免疫治療的療效。這些特徵使患者分層策略得以實現，相較於單一標記物方法更具優勢。

對 SNU 細胞系進行的蛋白體學分析，量化了表面免疫調節分子，包括其他檢查點受體（TIM-3、LAG-3、TIGIT）、共刺激分子（CD80、CD86、ICOS-L）以及抗原呈遞機制的組成部分。 這項全面的表面免疫組學特徵分析，可識別聯合免疫治療的靶點，並預測對新興檢查點抑制劑的敏感性。

細胞培養的優化需要適當的培養基配方。RPMI 1640 培養基為淋巴細胞相關檢測提供標準培養條件，而 DMEM 則支援上皮性癌細胞系的維持。使用 CM-1 冷凍培養基進行適當的冷凍保存，可確保細胞系在整個實驗期間的完整性。

檢查點表達模式的高通量篩選

SNU 細胞系面板可實現可擴展的篩選方法，用以識別能預測免疫療法反應的檢查點表達模式。自動化流式細胞術與高內容成像平台能同時對 SNU 面板中的多種檢查點分子進行定量分析，產生適合機器學習分析的全面免疫表型數據集。

基於 CRISPR 的 SNU 細胞系基因篩選，可識別檢查點表達與免疫逃避所需的基因。全基因組功能喪失篩選揭示了 PD-L1 表達與抗原呈遞的新型調控因子，這些因子可作為免疫療法增敏的治療靶點。這些遺傳依賴性可透過現有化合物的藥理學方法進行驗證。

在胃癌模型之外的胃腸道癌症研究中，結直腸癌細胞系擴展了篩選能力。HCT116 細胞提供高微衛星不穩定性（MSI-high）的結直腸癌模型，而 Caco-2 細胞和 DLD-1 細胞則代表具有不同遺傳背景的其他結直腸腺癌模型。 源自轉移性疾病的 SW620 細胞，可應用於研究轉移性病況下的免疫療法。

源自首爾國立大學（SNU）的生物標記臨床轉化

在 SNU 細胞系中鑑定出的生物標記候選物，在轉化應用於患者照護之前，必須經過臨床群體的嚴格驗證。針對免疫療法臨床試驗樣本中源自 SNU 的生物標記進行回溯性分析，可確立其預測準確性並確定最佳閾值。此驗證過程優先考量在多元患者群體中表現穩健的生物標記。

SNU 細胞系庫已為目前正在進行臨床評估的生物標記物鑑定做出貢獻。這些生物標記物包括可預測檢查點抑制劑反應的基因表達特徵、可在患者血液樣本中檢測到的循環生物標記物，以及可透過非侵入性檢查方式評估的影像生物標記物。整合 SNU 衍生生物標記物的前瞻性臨床試驗正透過開發管道持續推進。

生物標記發現的品質保證需要經過認證的細胞系及標準化操作流程。細胞系認證服務透過短串聯重複序列（STR）分析驗證細胞系身份，而支原體檢測則確保培養物的完整性。這些品質控制措施對於產生適合提交給監管機構的可重複生物標記數據至關重要。

結論

SNU 細胞系為免疫療法生物標記物的發現提供了關鍵工具，其遺傳多樣性的模型能精準反映亞洲胃癌及大腸癌患者群體的分子異質性。 透過對 PD-L1 表達、微衛星不穩定性（MSI）狀態、腫瘤突變負荷以及多組學生物標記進行系統性分析，研究人員可識別出能改善免疫療法患者篩選的預測性標記。持續擴展 SNU 細胞系的特性分析，並在臨床隊列中驗證源自 SNU 的生物標記，將加速將實驗室發現轉化為改善患者預後的成果。