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应用

骨肉瘤药物发现与治疗筛选

U2OS是评估抗骨肉瘤新型化合物和转用化合物的主要模型细胞系。多项研究已利用该细胞系考察了多种天然及合成化合物的抗肿瘤活性。Curcin C， 一种源自发芽后木麻黄（Jatropha curcas）种子的I型核糖体失活蛋白，已被证实可通过ROS介导的凋亡、自噬以及S期和G2/M期细胞周期阻滞来抑制U2OS细胞增殖，其作用机制被认为与JNK信号通路的激活及ERK通路的抑制有关； ROS清除剂NAC和JNK抑制剂SP600125均削弱了该反应，这印证了上述信号级联假说[53]。 后续研究表明，Curcin C 在 U2OS 细胞中比 Curcin 具有更高的活性，这主要归因于 LRP1 介导的克拉特林依赖性内吞作用，Curcin C 可利用该途径，而 Curcin 则不能。

天然生物碱产物阿洛佩林（Aloperine）抑制了MG-63和U2OS骨肉瘤细胞的增殖和克隆形成能力，经流式细胞术证实可诱导凋亡，并在划痕实验和Transwell实验中抑制了细胞侵袭，同时下调了MMP-2、MMP-9、 PI3K和p-AKT1的表达下调[54]。该研究突显了天然生物碱通过多种收敛性途径，能够同时抑制肿瘤生长和转移潜能。 在另一项独立研究中，天然甜味剂代谢物甜菊醇被证实能以剂量和时间依赖性方式抑制U2OS细胞的增殖；机制研究表明，该物质可导致细胞周期G1期阻滞，且Bax/Bcl-2比值升高提示存在线粒体凋亡通路 [55]——这些发现使天然代谢物成为骨肉瘤化学预防研究的候选物质。

单宁酸增强了顺铂在U2OS细胞中的细胞毒性作用，但这种相互作用被证明与比例密切相关： 当单宁酸与顺铂的比例为90:10和85:15时观察到协同作用，而比例为75:25和50:50时则呈现拮抗作用，且单用单宁酸并不能显著抑制正常hFOB 1.19成骨细胞 [56]。因此，任何基于多酚的增敏策略都依赖于对剂量比例的精心优化，而非简单的联合给药。 同样，没食子酸在 U2OS 细胞及其奥拉帕尼耐药衍生物（U2OS-PIR）中增强了奥拉帕尼诱导的细胞死亡，并减轻了获得性奥拉帕尼耐药性，同时抑制了血管生成并调节了 cPARP、 Bcl-2和Bax [57]，从而拓展了适用于骨肉瘤治疗研究的天然化合物组合方案。 已获批的多激酶抑制剂仑瓦替尼被证实可通过p-STAT3/p53/xCT轴在U2OS和143B细胞中诱导铁死亡相关变化，揭示了该药物除其经典的抗血管生成作用外，还可能通过一种新机制抑制骨肉瘤进展 [19]。针对包括 U2OS 在内的一组骨肉瘤细胞系，对基于自然杀伤细胞（NK 细胞）的免疫疗法进行了评估，结果显示 NKG2D 配体的表达与 NK 细胞介导的杀伤效率相关，而气溶胶白细胞介素-2 可在体内提高器官特异性 NK 细胞的活性 [20]。

一项涵盖63个人类细胞系和400多种抗肿瘤化合物的更广泛肉瘤药物筛选研究，记录了U2OS细胞系的药物敏感性谱以及基因和微RNA表达数据，为该领域提供了丰富的药物基因组学参考[21]。 具有里程碑意义的“癌症细胞系百科全书”项目整合了包括 U2OS 在内的近 950 种细胞系的基因表达、拷贝数和测序数据，并将这些数据与药物敏感性谱相关联，以识别治疗反应的预测性生物标志物 [15]。 随后开展的一项药理基因组学全景研究，将药物敏感性关联映射到1,000多条已注释细胞系中的癌症驱动突变上，从而在更广泛的肿瘤学领域内进一步阐明了U2OS细胞系的反应机制[22]。

miR-16-1-3p/MDM2/p53 轴已成为骨肉瘤中 TGF-β1 信号传导输出的重要调节因子。 Xue 等证明，miR-16-1-3p 的过表达显著降低了 U2OS 细胞的增殖和克隆形成能力，而将其与 TGF-β 治疗相结合则强烈增强了 G1 期阻滞，并几乎完全抑制了肿瘤生长能力 [23]。 该研究还表明，miR-16-1-3p 抑制了 TGF-β 诱导的肌动蛋白重塑和上皮-间质转化相关的变化， 且联合给药可提高野生型U2OS细胞对顺铂的敏感性，并在鸡胚绒毛尿囊膜模型中减少肿瘤结节体积和转移，从而揭示了该微RNA如何抑制TGF-β信号通路中促转移支的机制。 研究表明，成骨细胞来源的细胞外囊泡（OB-EVs）会以细胞系依赖性方式改变骨肉瘤细胞的行为： 在U2OS细胞中，它们降低了代谢活性（1.30倍）和增殖能力（1.70倍），同时增加了凋亡（1.15倍）；而在MG-63细胞中，增殖能力则增加了4.9倍。 随后的转录组分析在MNNG/HOS细胞中进行，结果显示有296个基因表达发生差异，作者提出miRNA穿梭可能是潜在的贡献机制，但该机制仍需功能验证[24]。 通过单细胞转录组学研究了骨肉瘤中的代谢重编程，鉴定出骨钙素-2（STC2）作为糖酵解的核心调节因子，并利用Seahorse细胞外通量分析在MG-63和U2OS细胞中对其功能进行了验证 [25]。

DNA修复、细胞周期调控与DNA损伤应答

U2OS是DNA修复研究中最常用的模型之一，这主要归因于其野生型p53背景，使得能够全面探究p53依赖性的损伤应答。 一项全基因组规模的研究绘制了 U2OS 的细胞周期调控转录组图谱，在多个同步细胞周期中鉴定出 2,140 个周期性表达的转录本，对应 1,871 个独特基因 [52]。 通过将针对G2/M期转录因子FOXM1的ChIP-seq数据与已发表的关于E2F1、E2F4、 E2F6、GABPA以及DREAM复合体的已发表ChIP-seq数据，作者证明FOXM1能强烈激活G2/M期基因的启动子，而对S期诱导基因的激活作用较弱；并且，U2OS与HeLa细胞共有的核心细胞周期基因集受到多种细胞周期转录因子的结合。 该数据集确立了U2OS作为第二个经过独立表征的人类模型，用于绘制细胞周期转录组图谱，并至今仍是人类细胞分裂周期基因调控研究中广泛使用的参考标准。

PPM1D/Wip1（一种可使p53失活的磷酸酶）中的功能获得突变会产生C端截短且过度活化的Wip1，并破坏DNA损伤后p53依赖性的G1期检查点； U2OS细胞以杂合子形式携带此类截短等位基因（p.Arg458Ter）[7] [61]。这使得U2OS成为研究Wip1截短如何通过减弱DNA损伤应答从而赋予选择性生长优势的有用模型。 研究人员对暴露于 2 Gy 光子辐射的 U2OS 细胞中的 DNA 损伤应答单细胞变异性进行了定量分析；通过比较双核细胞中姐妹核内的 53BP1 和 γH2AX 焦斑， Płódowska等人证明，在随机分布的DNA损伤基础上，修复焦点形成还存在随机性的细胞间噪声，该噪声占53BP1焦点总变异性的28%，占γH2AX焦点总变异性的50% [26]。 对包括U2OS对照组在内的软组织肉瘤细胞系进行的姐妹染色单体交换分析证实，内源性γH2AX的形成与基因组不稳定性相关，并可能预测对DNA损伤性治疗的反应[27]。

利用U2OS细胞研究了亨廷顿病中的体细胞CAG重复序列扩张。MSH3 Y245/K246 IDL结合口袋的基因敲除，显著降低了表达突变型HTT外显子1的U2OS细胞系中的DNA相互作用，并抑制了重复序列的扩增；而对同一位点的药理学阻断不仅减少了U2OS细胞中的重复扩增，更重要的是，还减缓了源自亨廷顿病（HD）患者诱导多能干细胞（iPSCs）的中棘神经元中的重复扩增[28]。 U2OS DR-GFP衍生细胞系已被广泛用于同源重组修复实验，并已构建出多个敲除衍生细胞系——包括RAD52、TBK1和OPTN敲除细胞系——以解析特定的修复通路组分，这些细胞系均被归类为CVCL_0042 [61]的子条目。TSC2 肿瘤抑制基因被鉴定为应激颗粒抑制因子； 在一份报告该研究的预印本中，U2OS细胞中通过siRNA介导的TSC2部分下调并未诱发自发性应激颗粒，这与小鼠胚胎成纤维细胞中观察到的完全缺失形成鲜明对比，从而确立了TSC2作为应激颗粒组装的阈值依赖性调节因子[29]。 针对癌症细胞系面板进行的全基因组纯合缺失和极性复合体基因破坏筛选也纳入了U2OS数据，这有助于识别隐性癌症基因和脆弱位点特征 [30] [31]。

昼夜节律生物学与基因调控

U2OS已成为哺乳动物昼夜节律钟研究的首要模型。这些细胞表现出强劲且自维持的昼夜节律，通常与时钟基因荧光素酶报告基因结合使用，进行实时发光测定。 Burke等人利用表达生物钟基因荧光素酶报告基因的U2OS细胞证明，咖啡因以剂量依赖性方式延长了昼夜节律周期，并通过药理学分析及siRNA敲低证实，这种效应是由腺苷受体信号传导（而非瑞诺丁受体或磷酸二酯酶活性）引起的 [59]。 该系统还支持大规模化学筛选：在 U2OS 细胞中对现有药物进行的高通量筛选发现，约 5% 的药物会改变昼夜节律周期，从而鉴定出脱氢表雄酮是一种缩短周期的化合物，并表明 ABL1、ABL2 和 BCR 激酶参与了周期的调节 [60]。 这些特性已被广泛用于阐明调控核心BMAL1/CLOCK转录-翻译反馈回路及其与致癌通路相互作用的分子机制。

最近的一篇预印本研究探讨了 c-MYC 在 U2OS 细胞中的内源性昼夜节律特性。 通过构建 c-MYC 报告基因，并将其振荡相位与 BMAL1 和 PER2 报告基因进行比较，Kalyanaraman 等报告称，c-MYC 启动子在 U2OS 细胞（一种内源性 MYC 水平较低的细胞系）中呈节律性振荡，且其振荡相位与核心生物钟组分不一致 [32]。基于这些发现构建的计算模型表明，MYC 作为一种生物钟扰动因子，其振荡时机能最大限度地减少对昼夜节律计时的负面影响——这一发现对于理解致癌性 MYC 过表达如何扰乱昼夜节律生理学具有重要意义。 作为预印本，该研究尚未完成同行评审。尽管如此，它仍充分证明了U2OS细胞系在同时探究致癌基因功能和昼夜节律调控方面的适用性。

U2OS细胞系为端粒酶阴性，其端粒通过“端粒替代性延长”（ALT）机制维持，该基于重组的机制最初由Bryan等人[58]在部分肿瘤及肿瘤衍生细胞系中首次报道。 这使其成为ALT研究的标准模型——该机制在包括骨肉瘤在内的一类癌症中活跃。该细胞系还因其大细胞核和光学可操作性，常被用于研究组蛋白修饰动力学、核结构和染色质组织。 荧光标记的组蛋白和核孔蛋白衍生物——包括 U2OS EGFP-H2B 以及源自 U2OS 的多个 CRISPR 标记的 NUP96 细胞系——使得能够以高空间分辨率对染色质和核转运过程进行定量成像 [61]。

内吞作用与细胞内转运

U2OS 已成为研究氯化蛋白介导的内吞作用（CME）和动力蛋白 GTP 酶活性的标准模型，这得益于其强大的受体内化活性，以及适用于基于荧光的定量 CME 检测（通过测量转铁蛋白-Alexa594 的摄取来实现）。 一系列磺酰基动力蛋白化合物——源自丹西尔卡达维林类似物的芳基磺酰胺——以 U2OS 细胞作为主要的 CME 检测平台，被鉴定为 GTP 竞争性动力蛋白 I 和动力蛋白 II 抑制剂 [33]。 在此体系中进行的米氏-门登动力学分析证实了该抑制机制，且效力最强的类似物在动物模型中还表现出抗癫痫活性，这使基于 U2OS 的 CME 检测成为神经系统药物发现的转化工具。

此外，还对源自海洋的羟基醌倍半萜类化合物博利纳醌及其相关萘醌类似物在U2OS细胞中的CME抑制活性进行了评估，通过密度泛函理论指导的结构优化，合成了对动力蛋白GTP酶和CME均具有显著增强活性的类似物 [34]。这些研究表明，基于U2OS细胞的CME检测可作为研究内吞抑制剂结构-活性关系的高灵敏度且可重复的平台。该细胞系受体表达稳定且内化动力学可预测，使其成为此类研究的首选细胞系统。

研究人员利用活细胞显微镜、比值pH测量以及三维聚焦离子束扫描电子显微镜，追踪了反义寡核苷酸（ASOs）在U2OS细胞内被摄取后的命运。在一篇报道该工作的预印本中， Sitarska等人表明，即使在靶RNA水平降低超过90%的条件下，被内化的ASO中也只有不到4%到达细胞核，且ASO积聚在晚期内体、内溶酶体和溶酶体中，在那里它们诱导了腔内中和，而无需募集半乳糖凝集素-3或破裂限膜 [35]。作者提出，有效的逃逸实际上发生在内吞作用的更早阶段，最可能是在早期或回收内体中。 U2OS细胞还被用于GLP-1R激活实验——该U2OS细胞系表达cAMP敏感型Nomad生物传感器——以评估一种磷脂制剂佛手柑提取物的代谢效应，这证明了该细胞系作为天然产物药理学工程化受体表达平台的实用性[36]。 通过验证新开发的HCT116、HT1080和U2OS的无线粒体DNA（ρ0）衍生物作为跨线粒体杂交体生成的受体细胞系，推进了用于研究线粒体DNA突变的杂交体技术[37]。

蛋白质组学、基因组学及多组学平台

U2OS 一直是大型蛋白质组学项目中的关键参考细胞系。Niforou 等首次利用二维凝胶电泳结合基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-MS）技术，绘制了 U2OS 的首份专用蛋白质组图谱： 从两块二维电泳凝胶中切下约 3,000 个斑点进行分析，鉴定出 237 种不同的基因产物，其中包括 11 个与该细胞系癌变状态相关的原癌基因 [16]。 后续基于质谱的研究量化了该细胞系在间期和有丝分裂阶段的绝对蛋白组——该研究将该细胞系描述为一种常用的人类细胞系，并在Cellosaurus中归类为U2OS——结果显示至少有约10,000种蛋白质的表达，其细胞丰度跨度达七个数量级， 最高可达每细胞2000万份拷贝[38][61]。针对11种常见细胞系的比较蛋白质组学研究表明，U2OS细胞系在普遍表达的核心蛋白组方面与其他细胞系一致，但在功能子集方面则呈现出细胞类型特异性的差异[39]。

利用细胞表面捕获技术进行的大规模细胞表面蛋白质组学研究，对U2OS以及其他40种人类细胞类型（共计41种人类和31种小鼠细胞类型）的表面组进行了编目，为识别药理学可及的表面靶点提供了资源[40]。 HLA分型和新表位预测研究均纳入了U2OS细胞系，以支持癌症免疫疗法靶点的开发[41][42]。 对 650 多种癌细胞系（包括 U2OS）进行的反相蛋白质阵列表征表明，磷酸化蛋白质组学数据在预测药物敏感性方面具有超越仅靠 mRNA 测定所能达到的预测能力 [43]。 覆盖 949 条细胞系的泛癌蛋白组学图谱进一步将 U2OS 蛋白组学数据与 CRISPR 必需性筛选及药物反应数据整合，揭示了数千种反映癌症易感性的蛋白质生物标志物 [44]。

通过RNA测序对675种癌症细胞系进行全转录组表征，对U2OS中的基因融合、突变特征和非人类序列表达进行了编目[45]。 新一代CCLE表型分析将检测范围扩展至1,072条细胞系，涵盖DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA表达及RNA剪接数据，其中U2OS细胞系为支撑药物反应的分子特征综合分析做出了贡献[46]。 对CCLE样本库进行的定量蛋白质组学分析，在蛋白质水平上识别出了仅凭基因组或转录组数据无法显现的通路失调[47]。在U2OS细胞中，将“细胞绘图”与热蛋白质组学分析相结合，通过整合形态学分析与无偏见蛋白质靶点检测，展示了一种推断药物作用机制的强有力策略 [17]。U2OS蛋白组学数据集还经过了病毒组水平的质量控制：研究人员开发了一种用于在蛋白组学数据中非靶向检测病毒蛋白的异源蛋白组学工作流程，将其作为常规筛选步骤；作者建议，每个细胞蛋白组学数据集在发表前都应进行非人类蛋白检测[48]。 一项将U2OS细胞纳入的骨肉瘤整合表观基因组学分析，鉴定出350个存在遗传和表观遗传异常一致的基因，从而深化了对调控骨肿瘤进展的调控图谱的理解[49]。 此外，还利用嵌入琼脂糖基质中的U2OS细胞评估了细胞微阵列中的蛋白质表达，从而能够以组织微阵列的形式对多个细胞系进行同步分析[50]。通过qRT-PCR对U2OS细胞对透明质酸包被的异种骨移植提取物的早期标志物反应进行了表征： RUNX2上调了2.61倍（p = 0.01），而COL1A1未见显著变化，且观察到的代谢活性差异在FDR校正后不再具有统计学意义[51]。 作者将该研究描述为探索性研究，并呼吁在原代细胞和体内模型中进行验证。

结论

U2OS（CVCL_0042）是一种用途极为广泛的人骨肉瘤细胞系，为骨肿瘤研究、DNA修复生物学、昼夜节律科学、内吞作用药理学以及大规模组学分析等领域的根本性进展做出了贡献。 其野生型 TP53 背景、贴壁上皮细胞形态、快速倍增时间以及深入的多组学表征，使其成为一个支持体系极其完善的实验模型。从早期的 HLA 分型研究到当代基于 CRISPR 的功能筛选和“细胞绘图”（Cell Painting）药物分析，U2OS 始终在不断适应生物医学研究界的需求。 对于寻求可靠且文献记录丰富的骨肉瘤生物学、细胞周期调控、DNA损伤应答或高通量化合物筛选模型的研究人员而言，U2OS将是一个不可或缺的工具。请访问cytion.com查看完整规格或直接订购U2OS细胞。

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