引言

AML12细胞，又称AML-12、AML 12和Alpha Mouse Liver 12，是一种已确立的小鼠肝细胞系，广泛应用于生物医学研究。 吴、梅尔利诺和福斯托于1994年利用一只有过表达人类转化生长因子α（TGF-α）——一种强效肝细胞有丝分裂原——的转基因小鼠的肝脏建立了该细胞系。[1] 与原代肝细胞不同，AML12细胞在多次传代过程中仍能保持关键的分化功能——包括过氧化物酶体的表达和胆小管样结构——且不会发生肿瘤化。 这种稳定性与保留肝细胞表型的结合，使其成为研究脂质代谢、非酒精性脂肪肝病、化学和药物诱导的肝损伤、胰岛素抵抗以及肝细胞凋亡的首选体外研究平台。其小鼠来源的特性便于与转基因和基因敲除动物模型进行直接比较，从而在各种肝病研究背景下拓展了其转化应用价值。

要点总结

• AML12细胞是源自TGF-α转基因小鼠的分化、非致瘤性小鼠肝细胞。[1]
• 它们保留了肝细胞特有的特征，例如过氧化物酶体、胆小管样结构以及肝特异性血清蛋白的高mRNA表达水平，尽管其中一些特征的表达水平会随着传代次数的增加而下降。[1]
• 该细胞系被广泛用于建立非酒精性脂肪肝病、药物性肝损伤以及脂质代谢紊乱的模型。
• AML12细胞对包括TGF-β、TNF、胰岛素和视黄酸在内的关键肝脏信号有反应。
• 由于它们未发生转化，因此特别适合用于研究正常肝细胞的生理学和毒理学。
• 它们与腺病毒转染、反义寡核苷酸以及基于CRISPR的基因编辑方法兼容。
• 分子特征分析显示，该细胞系具有近四倍体、非整倍体核型及部分去分化特征，因此对于需要完全成熟肝细胞功能的终点指标，应将AML12细胞与原代肝细胞或体内模型相结合。[18]

什么是AML12？

AML12源自一只5月龄雄性小鼠（CD-1品系，MT42系）的肝细胞，该小鼠为转基因小鼠，其人转化生长因子α的表达受锌诱导型金属硫蛋白1启动子调控。 Wu、Merlino 和 Fausto 于 1994 年建立了该细胞系，并将其鉴定为一种自发永生化、未转化的肝细胞系。[1] 该细胞系编号为Cellosaurus CVCL_0140，并已通过18个标记的小鼠STR参考谱进行鉴定。原始文献报道其倍增时间为37小时（根据供应商数据为36–48小时），且微阵列分析所得的转录组数据已公开发布。 该原始研究共获得两条细胞系，即 AML12 和 AML14，两者均已维持培养超过 1.5 年，传代次数均超过 80 次。 AML12 始终保持了其肝细胞特性，且在整个过程中均未产生肿瘤，尽管某些血清蛋白的 mRNA 水平随着传代次数的增加而逐渐下降，但通过在无血清培养基中培养可以恢复。 相比之下，AML14在长期传代过程中既失去了分化标志物的表达，也失去了转基因mRNA的表达，其肝细胞特征仅能部分恢复。[1]

AML12 细胞培养信息

AML12细胞的优势

AML12细胞的一个主要优势在于，其在长期培养过程中能够保持分化的肝细胞表型。 与许多肝癌细胞系不同，AML12细胞含有过氧化物酶体和胆小管样结构，其mRNA表达水平较高，可编码白蛋白、α-1抗胰蛋白酶和转铁蛋白等肝特异性血清蛋白，并能分泌白蛋白。[1] 它们无法在软琼脂中生长，且在裸鼠体内仍不具有致瘤性，这证实了细胞的不朽化是在未发生功能性恶性转化的情况下发生的。这种未转化的状态对于需要生理相关基线行为的研究至关重要，例如胰岛素信号传导、脂质代谢或肝毒性的研究。 然而，在基因组水平上，该细胞系已被证实存在显著的染色体畸变，相关内容将在“局限性”部分进行讨论。[18]

就基因操作而言，AML12细胞具有极高的灵活性。正如对活化素亚单位的研究所示，该细胞支持基于腺病毒载体的基因过表达。[2] [3] 它们还能实现稳定的四环素调控转基因表达，从而建立乙型肝炎病毒X蛋白活性的可诱导模型。[4] 此外，反义寡核苷酸的递送已实现高效进行，这使得AML12细胞成为开展RNA靶向研究的理想模型，[5] 并且已成功构建了基于CRISPR/Cas9的基因敲除衍生株。[21] 由于其源自小鼠，因此可以将实验结果直接与转基因小鼠和基因敲除小鼠的数据进行交叉验证，从而加强了体外与体内研究之间的转化桥梁。

从实际应用的角度来看，AML12细胞对多种生理刺激均表现出强烈的反应。已记录的反应包括：视黄酸、PPARα配体、TGF-β、TNF以及胰岛素通路调节剂所诱导的转录激活。[6] [7] 这种广泛的信号响应能力使得该产品线能够同时应用于多个研究领域，从而减少了在不同实验场景间切换平台的需求。

AML12细胞的局限性

尽管具有差异化的表型，但AML12细胞在功能方面并非在所有方面都与原代肝细胞等同。 一项针对AML12、HepG2和THLE-2细胞的胰岛素信号传导及肝细胞因子基因表达的对比研究发现，当AML12细胞在推荐的培养基中培养时，其胰岛素反应性受损；但当使用胰岛素缺乏培养基时，其反应性则与HepG2细胞相当。[8] AML12细胞中的胰岛素受体蛋白水平与HepG2细胞相似，而AML12细胞中多种糖异生酶和肝细胞因子的转录水平仅为低水平或无法检测到。 作者得出结论：就糖异生和肝细胞因子表达而言，尽管HepG2细胞源于肿瘤，但其表现似乎更接近体内情况。因此，在将AML12细胞用于建立胰岛素抵抗模型时，应仔细考虑培养基的成分以及关键信号传导蛋白的丰度。

AML12细胞源自小鼠，这导致其与人类肝细胞之间存在固有的物种相关差异。小鼠和人类肝细胞在药物代谢途径、脂质处理以及某些炎症反应方面存在差异。 因此，在将AML12细胞的研究结果外推至人类生理学之前，必须进行仔细评估，特别是在药物研发领域，因为物种特异性的细胞色素P450活性可能会干扰研究结果。

源动物的转基因背景——TGF-α过表达——可能会进一步影响基线基因表达模式和生长因子信号传导。针对TGF家族成员生物学特性开展的研究在解读数据时，应将这一背景因素纳入考量。

2026年发表的一项整合细胞遗传学和转录组学特征分析进一步界定了该模型的范围。 多色荧光原位杂交（FISH）和多色带型分析揭示了一种复杂的、接近四倍体且高度非整倍体的核型（81<4n>），其中存在反复出现的结构重排，包括del(X)(A3)×2、双着丝粒染色体dic(X;17)、 del(17)(D1)×2 以及一条衍生染色体 der(3)t(2;3)，此外还伴有多个整条染色体的增减；尽管该系源于雄性，但两条 Y 染色体均已丢失。[18] 将由此产生的拷贝数不平衡映射到人类正交染色体带上后，发现其中57.5%–68%与人类肝细胞癌中反复报道的变异存在重叠。 同一项研究中的RNA测序不仅证实了明确的肝细胞谱系程序，同时也记录了部分去分化现象：白蛋白表达水平较低，尿素循环和糖异生酶（如Cps1、 Otc、Pck1和G6pc等酶活性较低或完全缺失，而包括Cyp7a1和Cyp3a家族在内的关键胆汁酸及药物代谢细胞色素几乎无法检测到，与此同时，小管和祖细胞标志物却被诱导表达。 因此，从功能意义上讲，不具有致瘤性并不意味着基因组稳定。对于需要成熟的外源性物质代谢、氮代谢或胆汁酸合成的终点指标，作者建议将AML12与原代肝细胞、类器官或体内模型相结合。 该研究还鉴定出两个相关的克隆，其相对比例可能会随传代次数和培养条件的改变而发生偏移，这进一步证明了使用低传代次数的主株、限制传代窗口以及根据已建立的STR参考谱进行定期鉴定的重要性。[18]

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应用

凋亡与细胞死亡信号传导

AML12细胞已被广泛用于研究由细胞因子和生长因子诱发的肝细胞凋亡。Pierce及其同事证明，AML12细胞与体内肝细胞一样，对单独的TNF不敏感，但当TNF与低剂量的放线菌素D联合使用时，会发生凋亡。 [9] 他们的研究揭示，TNF在AML12细胞中诱导的凋亡涉及氧化还原稳态的破坏，其中NAD(P)H和谷胱甘肽的耗竭先于线粒体损伤、细胞色素C释放和半胱天冬酶的激活。 损伤在很大程度上取决于细胞内的谷胱甘肽含量，而抗氧化剂α-硫辛酸则能完全阻止线粒体损伤和凋亡的发生。这些发现确立了AML12细胞作为研究TNF介导的肝细胞损伤背后氧化机制的可操作模型。

TGF-β1是该模型中研究的另一种诱导肝细胞凋亡的关键因子。 Liao 及其同事表明，AML12 细胞在 TGF-β1 处理后表现出典型的凋亡特征——染色质凝集、核解体和 DNA 碎片化——且该过程被环己酰胺完全阻断，这表明蛋白质合成在细胞死亡通路中起着积极作用。 [10] Dooley及其同事进一步结合原代肝细胞培养物和AML12细胞，对TGF-β诱导的上皮-间质转化进行了表征，结果表明肝细胞中Smad7的过表达可减轻TGF-β介导的纤维化，并能保护肝脏免受损伤。[11]

在AML12细胞中，活化素亚基的生物学特性也得到了阐明。Wada及其同事发现，活化素βC亚基的过表达促进了AML12细胞的增殖和存活，而βE亚基的过表达则在低血清条件下抑制了增殖并诱导了凋亡。 [2] [3] 综上所述，这些研究凸显了AML12细胞在解析炎症性和纤维化性肝病中调控肝细胞命运的、相互竞争的促生存与促凋亡信号方面的价值。

脂质代谢与PPAR信号传导

PPARα通路是肝脏脂质代谢的核心调节因子，而AML12细胞已被证明在研究其受药理学制剂调节的机制方面尤为有用。 Clemenz及其同事利用AML12细胞证明，血管紧张素I型受体拮抗剂替米沙坦作为PPARα的部分激动剂：它诱导了小鼠AML12细胞中PPARα靶基因——长链酰基辅酶A合成酶家族成员1 （ACSL1）在小鼠AML12细胞中，以及肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）在人类HepG2细胞中的表达，为其临床观察到的降低甘油三酯水平的作用提供了分子依据。 [7] 在饮食诱导的肥胖小鼠中，替米沙坦增加了肝脏中ACSL1和CPT1A的表达，并显著降低了肝脏和血清中的甘油三酯水平。 同样，Huang及其同事表明，作为PPARα配体的非诺贝特可增加AML12细胞中肝脏低密度脂蛋白受体的表达并恢复LDL结合能力，该结果已在体内实验中得到证实。[12]

醛糖还原酶（AR）已成为肝细胞中PPARα活性的一个出人意料的调节因子。Qiu及其同事在AML12细胞中证明，AR过表达会强烈抑制PPARα活性并下调脂肪酸氧化基因的表达，而选择性AR抑制剂佐波雷司他可减弱这些效应。 [13] AR过表达还会升高磷酸化PPARα和ERK1/2的水平，而抑制ERK1/2可逆转PPARα活性的抑制作用——这表明多元醇通路通过激酶依赖性机制与脂质稳态相关联。 这些发现说明，AML12细胞能够揭示与非酒精性脂肪肝病和糖尿病肝并发症相关的代谢通路与信号传导通路之间意想不到的相互作用。

烟酰胺-N-甲基转移酶（NNMT）是AML12细胞中研究肝脏脂质调节的另一种酶。 在 AML12 细胞中通过 RNAi 介导敲低 Nnmt 导致 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和 S-腺苷同型半胱氨酸积累，同时 1-甲基烟酰胺 (MNAM) 水平下降，同时伴随 Srebf1 等脂质合成基因的下调以及总中性脂质的可测量的减少——这将单碳代谢与肝脏脂质合成联系起来。[19] 此外，内质网蛋白TXNDC5被鉴定为AML12细胞中PRDX6和HSPA9的相互作用伙伴；TXNDC5缺失会降低PRDX6和HSPA9的蛋白水平，并显著减少脂质过氧化，降低谷胱甘肽和iPLA2的活性。[20] 基于同一模型，装载于PLGA纳米颗粒中的角鲨烯以TXNDC5依赖性方式保护AML12细胞免受氧化应激和内质网应激的影响，且在30 µM浓度下观察到快速而高效的细胞摄取——这些发现对未来脂肪肝疾病的治疗策略具有重要意义。[21]

胰岛素信号传导与代谢性疾病

AML12细胞已被用作体外研究工具，用于探究胰岛素信号传导及其病理紊乱。Butler及其同事利用AML12细胞验证了一种针对PTEN的反义寡核苷酸策略，PTEN是一种对PI3K通路起负调节作用的脂质磷酸酶。 将PTEN反义寡核苷酸转染至AML12细胞后，PTEN的mRNA和蛋白质水平均下降，且胰岛素刺激下的Akt磷酸化水平升高，这为该策略提供了机制层面的概念验证，随后在db/db和小鼠模型中进行全身给药后，血糖浓度恢复正常。 [14] 该研究证明了AML12细胞作为针对胰岛素抵抗的代谢干预措施的一级筛选平台的价值。

Sefried及其同事开展的基准研究直接评估了AML12细胞在胰岛素信号传导和肝源性细胞因子基因表达研究中的适用性。 [8] 通过将 AML12 细胞与 HepG2 和 THLE-2 细胞进行比较，作者发现 AML12 细胞对胰岛素的急性反应性在很大程度上取决于培养基的成分，且 AML12 细胞中多种糖异生和肝细胞因子转录本的表达水平较低或无法检测到。 AML12与HepG2细胞在PPARδ依赖性基因调控方面相当，但只有HepG2细胞能够再现cAMP介导的肝糖异生调控。 作者得出结论：就这些特定的终点而言，尽管 HepG2 细胞源于肿瘤，但它们更接近体内情况——这是选择胰岛素抵抗或 2 型糖尿病研究模型时的一个关键考虑因素。

已对托马丁在改善高葡萄糖诱导的胰岛素抵抗型 AML12 和 HepG2 细胞的葡萄糖代谢和线粒体呼吸方面的能力进行了评估。 [22] 托马丁以剂量依赖性方式增加了葡萄糖消耗，恢复了葡萄糖转运蛋白Glut2及糖异生相关基因的表达，激活了AMPK磷酸化并上调了PGC1α，同时改善了氧消耗率、ATP生成以及线粒体氧化磷酸化复合体蛋白的表达。 无论是通过基因手段还是药理学手段抑制AMPK，均可消除上述益处，这证实了该信号通路的核心作用，并使AML12细胞成为筛选具有抗糖尿病潜力的天然化合物的有效平台。这些发现进一步强化了该细胞系在脂质代谢、胰岛素抵抗及脂肪肝疾病机制研究中的重要性。

肝细胞癌与病毒性肝炎研究

AML12细胞的非转化状态使其成为肝细胞癌（HCC）研究中理想的对照或亲本细胞系。Lee及其同事通过基因工程技术，构建了表达四环素可调控的乙型肝炎病毒X蛋白（pX）的AML12细胞衍生物，以此建立pX介导的转化模型。 [4] 通过比较已分化且发生转化的亚系（3pX-1）与去分化且未发生转化的亚系（4pX-1）， 作者界定了与Ras-Raf-MAPK通路持续激活及JNK通路持续激活相关的不同细胞周期改变，从而证明了AML12亲本细胞可作为解析致癌信号传导的可控背景。

此外，还利用 AML12 细胞在肝细胞背景下评估了植物来源的抗癌药物。Choedon 及其同事测试了高茎马钱子（Calotropis procera）干乳汁的各馏分对肝癌细胞系 Huh-7、非肝癌细胞系 COS-1 以及未转化的 AML12 肝细胞的作用。 甲醇提取物及其分馏物 8 在 Huh-7 和 COS-1 细胞中诱导了广泛的细胞死亡和 DNA 碎裂，而 AML-12 细胞则未受影响；与此同时，口服干乳汁可完全保护 X15-myc 转基因小鼠免于肝癌发生。 [15] 此类以 AML12 细胞作为非恶性肝细胞参照的特异性检测，是筛选出对肿瘤细胞毒性优于正常肝实质细胞的候选化合物的常用策略。

视黄酸（RA）信号传导与HCC的抑制有关，研究者通过对39,000个小鼠基因进行cDNA微阵列分析，已在AML12细胞中对其进行了全面测定。 Mamoon 及其同事发现，经全反式 RA 处理 3 小时后，有 15 个基因上调，3 个基因下调，其变化倍数均至少为 2 倍；24 小时后，则有 26 个基因上调，48 个基因下调。 [6] Ventura-Holman 及其同事进行的一项后续研究，利用微阵列分析了稳定转染了 v-erbA ——一种已知对视黄酸受体具有显性负效应的致癌蛋白——的AML12细胞，通过微阵列分析，以确定哪些视黄酸响应基因受到v-erbA的影响，以及v-erbA在基础转录水平上调控的基因（其中若干基因与致癌过程有关）。[16]

氧化应激与缺血再灌注损伤

缺血-再灌注（I/R）损伤是肝脏手术和移植中的一大临床挑战，AML12细胞已被用于模拟其潜在的氧化应激机制。 Haga及其同事证明，处于缺氧/再氧合条件下的AML12细胞会迅速产生氧化应激，许多细胞发生凋亡。 [17] 通过RNAi敲低ShcA的p66同工型（p66shc），可显著降低细胞氧化应激和缺血/再灌注（H/R）诱导的凋亡，并赋予细胞对过氧化氢的耐受性。 这种保护作用归因于活性氧（ROS）清除能力的增强，而非ROS生成的抑制：抗氧化蛋白MnSOD和Ref-1以及抗凋亡蛋白Bcl-xL均被上调，而促凋亡蛋白FLICE则被下调，而过氧化氢酶的表达保持不变。 这些发现将 p66shc 确定为肝脏缺血/再灌注损伤的潜在治疗靶点。

在 Fas 介导的细胞死亡背景下，反义寡核苷酸技术已在 AML12 细胞中得到表征。 Thonberg 及其同事比较了六种针对 AML12 细胞中 Fas mRNA 的硫代磷酸寡核苷酸，结果表明其中四种显著降低了 mRNA 水平，另一种则产生了与反义互补序列相匹配的稳定的 3′-mRNA 裂解片段。 [5] 该研究强调，AML12细胞是评估反义效率以及研究肝细胞中RNase H介导的RNA降解机制的合适模型。

全面的细胞遗传学和转录组学分析证实，AML12细胞保持着明确的肝细胞谱系程序，其中Hnf4a、 Foxa2和Prox1的强力表达，以及核内HNF4α蛋白的存在，且不表达肝星状细胞、胆管上皮细胞和库普弗细胞的谱系特异性标志物。 [18] 然而，同一数据集还揭示了一种显著的应激和祖细胞相关转录特征，包括Spp1/骨桥蛋白、Ccl2和Plscr1的极高表达，以及Krt19、Sox9、Hnf1b和Jag1等小管标记物的表达。 这种适应损伤的、类似祖细胞的基础状态，使AML12成为研究肝细胞内在应激、炎症信号传导和上皮可塑性的实用模型，前提是在解读氧化应激和毒理学研究结果时，必须将该基础状态纳入考量。

结论

AML12细胞仍是肝脏研究中最广泛使用的小鼠肝细胞模型之一，在分化的肝细胞功能与长期体外稳定性之间实现了独特的平衡。 该细胞系由 Wu、Merlino 和 Fausto 于 1994 年建立 [1]，此后一直为非酒精性脂肪肝病、药物性肝损伤、脂质代谢、胰岛素抵抗、细胞凋亡、肝细胞癌和缺血再灌注损伤等领域的研究提供支持。 Sefried及其同事开展的基准研究界定了该细胞系胰岛素信号传导能力的范围，并表明就糖异生和肝细胞因子终点而言，HepG2细胞实际上可能是更接近的模型。 [8] 最近的细胞遗传学和转录组学分析证实了该细胞系具有接近四倍体的非整倍体核型及部分去分化特征，因此当需要完全成熟的肝细胞功能时，建议在原代肝细胞、类器官或体内模型中进行补充验证。 [18] 只要牢记上述注意事项——无论是用于PPARα药理学研究、病毒性肝炎建模还是氧化应激研究——AML12细胞都能为假设驱动的肝脏生物学研究提供一个可靠且特征明确的平台。如需订购AML12细胞或咨询规格信息，请访问cytion.com。

主要文献

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