引言

AML12 細胞，亦稱為 AML-12、AML 12 及 Alpha Mouse Liver 12，是一種已廣泛建立的小鼠肝細胞系，常被應用於生物醫學研究。 吳、梅爾利諾和福斯托於1994年，從一隻過度表達人類轉化生長因子α（TGF-α）——一種強效的肝細胞有絲分裂原——的轉基因小鼠肝臟中建立了該細胞系。[1] 與原代肝細胞不同，AML12 細胞在歷經多次傳代後，仍能維持關鍵的分化功能——包括過氧化物酶體的表達及膽小管樣結構——且不會產生致瘤性。 這種穩定性與保留肝細胞表型的結合，使它們成為研究脂質代謝、非酒精性脂肪肝病、化學物質及藥物誘導性肝損傷、胰島素抵抗以及肝細胞凋亡的首選體外研究平台。由於其源自小鼠，因此便於與轉基因及基因敲除動物模型進行直接比較，從而擴大了其在各類肝病研究情境中的轉譯應用價值。

重點摘要

• AML12 細胞是源自 TGF-α 轉基因小鼠的、已分化且不具致瘤性的小鼠肝細胞。[1]
• 儘管隨著傳代次數增加，其中部分基因的表達會下降，但它們仍保留了肝細胞特有的特徵，例如過氧化物酶體、膽小管樣結構，以及肝臟特異性血清蛋白的高mRNA水平。[1]
• 該細胞系被廣泛用於建立非酒精性脂肪肝病、藥物性肝損傷及脂質代謝障礙的模型。
• AML12 細胞會對包括 TGF-β、TNF、胰島素及視黃酸在內的關鍵肝臟訊號產生反應。
• 由於它們未經轉化，因此特別適合用於研究正常肝細胞的生理學與毒理學。
• 它們與腺病毒轉染、反義寡核苷酸以及基於 CRISPR 的基因編輯技術均相容。
• 分子特徵分析顯示，AML12 細胞具有近四倍體的非整倍體核型及部分去分化現象，因此對於需要完全成熟肝細胞功能的終點指標，應以原代肝細胞或體內模型來補充 AML12 細胞。[18]

什麼是 AML12？

AML12 源自一隻 5 個月大雄性小鼠（CD-1 品系，MT42 系）的肝細胞，該小鼠為轉基因個體，其基因表達由鋅誘導型金屬硫蛋白 1 啟動子控制，表達人類轉化生長因子α。 Wu、Merlino 和 Fausto 於 1994 年建立該細胞系，並將其鑑定為自發性不朽化、未轉化的肝細胞系。[1] 該細胞株編號為 Cellosaurus 存取號 CVCL_0140，並已透過 18 個標記的小鼠 STR 參考譜進行真偽驗證。原始文獻報告其倍增時間為 37 小時（根據供應商資料為 36–48 小時），且來自微陣列分析的轉錄組數據已公開提供。 原始研究共培育出兩條細胞系：AML12 與 AML14，兩者均已維持培養超過 1.5 年，並經超過 80 次傳代。 AML12 始終保持其肝細胞特性且未產生腫瘤，儘管某些血清蛋白的 mRNA 水平隨傳代次數逐漸下降，但可透過在無血清培養基中培養來恢復。 相較之下，AML14 在長期傳代過程中，分化標記物與轉基因 mRNA 的表達均已喪失，且肝細胞特徵僅能部分恢復。[1]

AML12 細胞培養資訊

AML12 細胞的優勢

AML12 細胞的一大優勢在於，即使在長期培養下，仍能維持分化後的肝細胞表型。 與許多肝癌細胞株不同，AML12 細胞含有過氧化物酶體及膽小管樣結構，其肝臟特異性血清蛋白（包括白蛋白、α-1-抗胰蛋白酶及轉鐵蛋白）的 mRNA 表達水平很高，並且會分泌白蛋白。[1] 這些細胞無法在軟瓊脂中生長，且在裸鼠體內仍不具致瘤性，這證實了細胞的不朽化過程並未伴隨功能性惡性轉化。這種未轉化的狀態對於需要生理相關基線行為的研究至關重要，例如胰島素訊號傳導、脂質代謝或肝毒性的研究。 然而，在基因組層面上，該細胞系已被證實攜帶顯著的染色體畸變，相關討論詳見「限制」一節。[18]

就基因操作而言，AML12 細胞具有極高的多功能性。如活化素亞單位的研究所示，該細胞可支持基於腺病毒載體的基因過度表達。[2] [3] 它們還能實現穩定的四環素調控轉基因表達，從而建立可誘導的乙型肝炎病毒 X 蛋白活性模型。[4] 此外，已成功實現反義寡核苷酸的高效遞送，使 AML12 細胞成為進行 RNA 靶向研究的理想模型，[5] 並且已成功生成基於 CRISPR/Cas9 的基因敲除衍生株。[21] 由於這些模型源自小鼠，因此可直接將實驗結果與轉基因小鼠及基因敲除小鼠的數據進行交叉驗證，從而鞏固體外與體內研究之間的轉譯橋樑。

從實務角度來看，AML12 細胞對廣泛的生理刺激具有強烈的反應。已記錄的反應包括由視黃酸、PPARα 配體、TGF-β、TNF 以及胰島素途徑調節劑所引發的轉錄活化。[6] [7] 這種廣泛的訊號響應能力，使該產品線能同時應用於多個研究領域，從而減少了在不同實驗情境間切換平台的需要。

AML12 細胞的局限性

儘管 AML12 細胞具有差異化的表型，但在功能層面上，它們並非在所有方面都等同於原發性肝細胞。 一項針對 AML12、HepG2 及 THLE-2 細胞的胰島素訊號傳導與肝細胞因子基因表達進行比較之基準研究發現，當 AML12 細胞在建議的生長培養基中培養時，其對胰島素的反應能力會受到損害；但若使用缺乏胰島素的培養基，其反應能力則會與 HepG2 細胞相當。[8] AML12 細胞中的胰島素受體蛋白質水平與 HepG2 細胞相似，然而 AML12 細胞中數種糖異生酶及肝細胞因子的轉錄水平僅為低水平或無法檢測到。 作者結論指出，就糖異生及肝因子表達而言，儘管 HepG2 細胞源自腫瘤，其表現似乎更接近體內狀況。因此，當使用 AML12 細胞作為胰島素抵抗模型時，應審慎考量培養基成分及關鍵訊號傳導蛋白的豐度。

由於 AML12 細胞源自小鼠，因此與人類肝細胞之間存在固有的物種相關差異。小鼠與人類肝細胞在藥物代謝途徑、脂質處理以及某些發炎反應方面均有所不同。 因此，在將 AML12 細胞的實驗結果推論至人類生理學之前，必須進行謹慎評估，特別是在藥物開發的背景下，由於物種特異性的細胞色素 P450 活性可能會導致研究結果出現偏差。

來源動物的轉基因背景——TGF-α 過度表達——可能還會進一步影響基線基因表達模式及生長因子訊號傳導。針對 TGF 家族成員生物學進行的研究，在解讀數據時應將此背景納入考量。

一項於 2026 年發表的整合性細胞遺傳學與轉錄組學特徵分析，進一步界定了該模型的範圍。 多色螢光原位雜交（FISH）與多色帶狀染色技術揭示了一種複雜、接近四倍體且高度非整倍體的核型（81<4n>），其中存在反覆出現的結構性重排，包括 del(X)(A3)×2、一對雙著絲點染色體 dic(X;17)、 del(17)(D1)×2 以及衍生染色體 der(3)t(2;3)，同時伴有多處整條染色體的增益與缺失；儘管該系源於雄性，但兩條 Y 染色體均已遺失。[18] 當將由此產生的拷貝數失衡映射至人類同源細胞帶時，其中有57.5–68 %與人類肝細胞癌中反覆報告的變異重疊。 同一項研究中的RNA定序不僅證實了明確的肝細胞譜系程式，同時也記錄了部分去分化現象：白蛋白的表達水平較低，而尿素循環及糖異生酶（如Cps1、 Otc、Pck1 及 G6pc 等酶活性偏低或完全缺失；關鍵的膽酸與藥物代謝細胞色素（包括 Cyp7a1 及 Cyp3a 家族）幾乎無法檢測到，同時伴隨小管及前體細胞標記物的誘導。 因此，從功能層面而言，不具致瘤性並不等同於基因組穩定性。對於需要成熟外源性物質代謝、氮代謝或膽酸合成等終點指標的評估，作者建議將 AML12 與原代肝細胞、類器官或體內模型結合使用。 該研究還鑑定出兩個相關克隆，其相對比例可能隨傳代次數和培養條件而變化，這進一步強化了使用低傳代次數主株、限制傳代窗口，以及依據既定的STR參考譜進行定期鑑定的重要性。[18]

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應用

凋亡與細胞死亡訊號傳導

AML12 細胞已被廣泛用於研究由細胞因子和生長因子觸發的肝細胞凋亡。Pierce 及其同事證實，AML12 細胞與體內的肝細胞一樣，對單一的 TNF 並不敏感，但當 TNF 與低劑量的放線菌素 D 併用時，便會發生凋亡。 [9] 他們的研究揭示，TNF 在 AML12 細胞中誘導的凋亡涉及氧化還原平衡的破壞，其中 NAD(P)H 和穀胱甘肽的耗竭先於線粒體損傷、細胞色素 C 的釋放以及半胱天冬酶的活化。 細胞損傷在很大程度上取決於細胞內的谷胱甘肽含量，而抗氧化劑α-硫辛酸則能完全阻止線粒體損傷與細胞凋亡。這些發現確立了 AML12 細胞作為研究 TNF 介導的肝細胞損傷背後氧化機制之可操作模型的地位。

TGF-β1 是此模型中研究的另一種關鍵肝細胞凋亡誘導因子。 廖及其同事證實，AML12 細胞在 TGF-β1 處理後會呈現典型的凋亡特徵——染色質凝集、核解體及 DNA 碎裂——且此過程可被環己胺完全阻斷，這表明蛋白質的活躍合成參與了細胞死亡途徑。 [10] Dooley 及其同事進一步結合原代肝細胞培養物與 AML12 細胞，以闡明 TGF-β 誘導的上皮-間質轉化，結果顯示肝細胞中 Smad7 的過度表達可減弱 TGF-β 介導的纖維化，並能保護肝臟免受損傷。[11]

Activin 亞單位的生物學特性亦已在 AML12 細胞中被闡明。Wada 及其同事發現，Activin βC 亞單位的過度表達可促進 AML12 細胞的增殖與存活；反之，在低血清條件下，βE 亞單位的過度表達則會抑制增殖並觸發凋亡。 [2] [3] 綜上所述，這些研究凸顯了 AML12 細胞在解析炎症性及纖維化肝病中，主導肝細胞命運的相互競爭的促存活與促凋亡訊號方面的價值。

脂質代謝與 PPAR 訊號傳導

PPARα 途徑是肝臟脂質代謝的核心調控因子，而 AML12 細胞在研究藥理學製劑對其的調控作用方面，已被證實特別有用。 Clemenz 及其同事利用 AML12 細胞證實，血管緊張素 1 型受體拮抗劑替米沙坦（telmisartan）具有部分 PPARα 激動劑的作用：它能誘導小鼠 AML12 細胞中的 PPARα 靶基因「酰基輔酶 A 合成酶長鏈家族成員 1 （ACSL1）的表達，並在人類HepG2細胞中誘導肉鹼棕櫚酰轉移酶1A（CPT1A）的表達，為其臨床觀察到的降低三酸甘油酯作用提供了分子基礎。 [7] 在飲食誘導性肥胖的小鼠中，替米沙坦增加了肝臟中 ACSL1 和 CPT1A 的表達，並顯著降低了肝臟和血清中的三酸甘油酯水平。 同樣地，Huang 及其同事證實，作為 PPARα 配體的苯扎貝特，能增加 AML12 細胞中肝臟低密度脂蛋白受體的表達，並恢復 LDL 結合能力，此結果亦在體內實驗中得到證實。[12]

醛糖還原酶（AR）已被證實是肝細胞中PPARα活性的意外調控因子。邱及其同事在AML12細胞中證實，AR過度表達會強烈抑制PPARα活性並下調脂肪酸氧化相關基因，而這些效應可透過選擇性AR抑制劑佐波雷司他（zopolrestat）加以減弱。 [13] AR 過度表達亦會提高磷酸化 PPARα 及 ERK1/2 的水平，且抑制 PPARα 活性的作用可透過抑制 ERK1/2 而逆轉——這將多元醇途徑與脂質穩態透過激酶依賴性機制連結起來。 這些發現說明了 AML12 細胞如何揭示與非酒精性脂肪肝病及糖尿病肝併發症相關的代謝途徑與訊號傳導途徑之間意想不到的相互作用。

菸醯胺-N-甲基轉移酶（NNMT）是另一種在 AML12 細胞中針對肝臟脂質調控進行研究的酶。 在 AML12 細胞中透過 RNAi 介導的 Nnmt 敲低，導致 S-腺苷甲硫胺酸（SAM）和 S-腺苷同型半胱氨酸的累積，以及 1-甲基菸醯胺 (MNAM) 的含量，同時伴隨 Srebf1 等脂質合成基因的下調，以及總中性脂質的可測量減少——這將單碳代謝與肝臟脂質合成聯繫起來。[19] 此外，研究發現內質網蛋白 TXNDC5 是 AML12 細胞中 PRDX6 和 HSPA9 的相互作用夥伴；TXNDC5 缺失會降低 PRDX6 和 HSPA9 的蛋白質水平，並顯著減少脂質過氧化、降低谷胱甘肽及 iPLA2 的活性。[20] 基於同一模型，載入 PLGA 奈米粒子的角鯊烯以 TXNDC5 依賴性方式保護 AML12 細胞免受氧化及內質網壓力影響，且在 30 µM 濃度下觀察到快速且高效的細胞攝取——此發現與未來脂肪肝疾病的治療策略相關。[21]

胰島素訊號傳導與代謝性疾病

AML12 細胞已被用作體外研究工具，用以探究胰島素訊號傳導及其病理性的紊亂。Butler 及其同事利用 AML12 細胞驗證了一種針對 PTEN（一種負向調節 PI3K 路徑的脂質磷酸酶）的反義寡核苷酸策略。 將 PTEN 反義寡核苷酸轉染至 AML12 細胞後，不僅降低了 PTEN 的 mRNA 和蛋白質水平，更增強了胰島素刺激下的 Akt 磷酸化，為該策略提供了機理上的概念驗證；隨後在 db/db 和 ob/ob 小鼠進行全身給藥後，其血糖濃度得以恢復正常。 [14] 此項研究闡明了 AML12 細胞作為針對胰島素抵抗之代謝干預措施的初篩平台的價值。

Sefried 及其同事進行的基準研究，直接評估了 AML12 細胞用於胰島素訊號傳導及肝細胞因子基因表達研究的適用性。 [8] 作者將 AML12 與 HepG2 及 THLE-2 細胞進行比較後發現，AML12 細胞對胰島素的急性反應性高度取決於培養基的組成；此外，AML12 細胞中數種糖異生及肝細胞因子轉錄本的表達水準極低或無法檢測到。 AML12 與 HepG2 細胞在 PPARδ 依賴性基因調控方面相當，但僅有 HepG2 細胞能重現 cAMP 介導的肝臟糖異生調控。 作者得出結論，就這些特定的終點而言，儘管 HepG2 細胞源自腫瘤，但更接近體內情況——這是在選擇胰島素抵抗或第二型糖尿病研究模型時的一項關鍵考量。

研究已評估了托馬汀（Tomatine）在改善高葡萄糖誘導的胰島素抵抗 AML12 和 HepG2 細胞的葡萄糖代謝和線粒體呼吸方面的能力。 [22] 托馬丁以劑量依賴性方式增加了葡萄糖消耗量，恢復了葡萄糖轉運蛋白Glut2及糖異生相關基因的表達，活化了AMPK磷酸化並上調了PGC1α，同時改善了氧氣消耗率、ATP產量及線粒體氧化磷酸化複合體蛋白的表達。 無論是透過基因或藥理學方式抑制 AMPK，均會消除上述益處，這證實了該路徑的核心作用，並將 AML12 細胞定位為篩選具抗糖尿病潛力天然化合物的有用平台。這些發現進一步強化了該細胞系在脂質代謝、胰島素抵抗及脂肪肝疾病機制研究中的相關性。

肝細胞癌與病毒性肝炎研究

AML12 細胞的非轉化狀態使其成為肝細胞癌（HCC）研究中理想的對照組或親本細胞系。Lee 及其同事透過基因工程技術，將 AML12 細胞改造成四環素調節型、可表達 B 型肝炎病毒 X 蛋白（pX）的衍生物，藉此建立 pX 介導轉化的模型。 [4] 透過比較已分化且具有轉化能力的亞系（3pX-1）與已去分化且不具轉化能力的亞系（4pX-1）， 作者闡明了與Ras-Raf-MAPK通路及JNK通路持續活化相關的顯著細胞週期變化，並證實AML12親本細胞可作為解析致癌訊號傳導的可控背景。

此外，研究人員亦利用 AML12 細胞在肝細胞環境中評估了植物來源的抗癌劑。Choedon 及其同事測試了高稈馬利筋（Calotropis procera）乾燥乳汁的分餾物，並將其應用於肝癌細胞系 Huh-7、非肝癌細胞系 COS-1 以及未轉化的 AML12 肝細胞。 甲醇萃取物及其分餾物 8 在 Huh-7 和 COS-1 細胞中引發了廣泛的細胞死亡和 DNA 碎裂，而 AML-12 細胞則未受影響；與此同時，口服乾燥乳汁可完全保護 X15-myc 轉基因小鼠免於肝癌發生。 [15] 此類以 AML12 細胞作為非惡性肝細胞參考的選擇性檢測，是識別對腫瘤細胞具有優先毒性（相較於正常肝實質）候選化合物的常見策略。

視黃酸（RA）訊號傳導與抑制肝細胞癌（HCC）有關，研究人員已透過對 39,000 個小鼠基因進行 cDNA 微陣列分析，在 AML12 細胞中全面繪製出其作用圖譜。 Mamoon 及其同事發現，經全反式視黃酸處理 3 小時後，有 15 個基因上調、3 個基因下調，其變化幅度至少達兩倍；而經 24 小時處理後，則有 26 個基因上調、48 個基因下調。 [6] Ventura-Holman 及其同事進行的一項後續研究，利用微陣列分析了穩定轉染 v-erbA （一種已知對視黃酸受體具有顯性負效應的致癌蛋白）的AML12細胞，透過微陣列分析，以釐清哪些視黃酸反應基因會受到v-erbA影響，以及v-erbA在基礎轉錄層面所調控的基因；其中數種基因與致癌過程有關。[16]

氧化壓力與缺血再灌注損傷

缺血再灌注（I/R）損傷是肝臟手術與移植領域中的一大臨床挑戰，而AML12細胞已被用來模擬其背後的氧化機制。 Haga 及其同事證實，處於缺氧/再氧合條件下的 AML12 細胞會迅速產生氧化壓力，且許多細胞會發生凋亡。 [17] 透過 RNAi 敲低 ShcA 的 p66 異構體（p66shc），可顯著降低細胞氧化壓力及缺血/再灌注（H/R）誘導的凋亡，並賦予細胞對過氧化氫的耐受性。 這種保護作用歸因於活性氧（ROS）清除能力的增強，而非抑制 ROS 的產生：抗氧化蛋白 MnSOD 和 Ref-1 以及抗凋亡蛋白 Bcl-xL 均被上調，而促凋亡蛋白 FLICE 則被下調，而過氧化氫酶的表達則保持不變。 這些發現證實 p66shc 是肝臟缺血再灌注損傷的潛在治療靶點。

反義寡核苷酸技術已在 AML12 細胞中針對 Fas 介導的細胞死亡進行了特徵分析。 Thonberg 及其同事比較了六種針對 AML12 細胞中 Fas mRNA 的硫代磷酸酯寡核苷酸，結果顯示其中四種顯著降低了 mRNA 水平，而另一種則產生了與反義互補序列相符的穩定 3′-mRNA 切割片段。 [5] 這項研究強調，AML12 細胞是評估反義效率以及探究肝細胞中 RNase H 介導的 RNA 降解機制之合適模型。

全面的細胞遺傳學與轉錄組學分析已證實，AML12 細胞維持著明確的肝細胞譜系程式，其中 Hnf4a、 Foxa2 和 Prox1 均表現強勁，並在細胞核中存在 HNF4α 蛋白，同時缺乏肝星狀細胞、膽管上皮細胞及庫普弗細胞的譜系特異性標記物。 [18] 然而，同一組數據集亦揭示出明顯與壓力及前體細胞相關的轉錄特徵，包括極高的 Spp1/骨橋蛋白、Ccl2 和 Plscr1 表達，以及 Krt19、Sox9、Hnf1b 和 Jag1 等小管標記物。 這種適應損傷的、類前體細胞基線狀態，使 AML12 成為研究肝細胞內在壓力、炎症訊號傳導及上皮可塑性的實用模型，前提是在詮釋氧化壓力與毒理學研究結果時，須將此基線狀態納入考量。

結論

AML12 細胞仍是肝臟研究中使用最廣泛的小鼠肝細胞模型之一，在分化肝細胞功能與長期體外穩定性之間取得了獨特的平衡。 該細胞系由 Wu、Merlino 和 Fausto 於 1994 年建立 [1]，此後已支援非酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、脂質代謝、胰島素抵抗、細胞凋亡、肝細胞癌以及缺血再灌注損傷等領域的研究。 Sefried 及其同事進行的基準研究闡明了該細胞系胰島素訊號傳導能力的界限，並顯示就糖異生和肝細胞因子終點而言，HepG2 細胞實際上可能是更貼近的模型。 [8] 近期進行的細胞遺傳學與轉錄組分析，證實該細胞系具有接近四倍體的非整倍體核型及部分去分化現象，因此當需要完全成熟的肝細胞功能時，應透過原代肝細胞、類器官或體內模型進行互補性驗證。 [18] 只要謹記上述注意事項——無論是用於 PPARα 藥理學、病毒性肝炎建模，還是氧化壓力研究——AML12 細胞都能為假說導向的肝臟生物學研究提供一個可靠且特徵明確的平台。如需訂購 AML12 細胞或查詢規格，請造訪 cytion.com。

關鍵文獻

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2. Wada W、Maeshima A、Zhang YQ (2004) 培養肝細胞中活化素 βC 亞單位功能的評估。《美國生理學雜誌：內分泌學與代謝》。PMID: 15039147
3. Wada W、Medina JJ、Kuwano H（2005）活化素β(C)亞單位與β(E)亞單位在AML12肝細胞中的功能比較。《內分泌學雜誌》。PMID: 15863943
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