引言

該3T3-瑞士白化細胞 該細胞系——亦被稱為 Swiss 3T3、Swiss-3T3、3T3 Swiss Albino 及 Swiss3T3——是生物醫學研究中使用最持久且最廣泛的細胞系之一。 該細胞系由喬治·托達羅（George Todaro）與霍華德·格林（Howard Green）於1962年利用分散化的瑞士白化小鼠胚胎建立，並於其1963年的論文中加以描述；其起源於一項連續傳代協議，根據該協議，幾乎所有胚胎培養最終都能衍生出成熟的、自發性不老化的細胞系。[1]. 在隨後的六十年裡，3T3-Swiss 白化細胞成為研究細胞週期調控、生長因子訊號傳導、細胞骨架動力學以及傷口癒合生物學不可或缺的模型。 其明確的接觸抑制行為、對血小板衍生生長因子及緩激肽等有絲分裂原的反應性，以及遺傳學上的可操作性，使其成為無數訊號傳導路徑研究與藥物篩選試驗中不可或缺的基準模型。

重點摘要

• 3T3-Swiss albino 是一種由 Todaro 和 Green 於 1962 年建立的自發性永生化小鼠胚胎成纖維細胞系（Cellosaurus 存取編號 CVCL_0120，雄性供體，完整胚胎）[25].
• 該細胞系會呈現接觸抑制現象，使其成為研究靜止期與增殖期之間轉變的強大模型——儘管此表型的強度取決於培養條件，而非該細胞系的固定特性[22] [23].
• 它對多種絲裂原（包括血小板衍生生長因子、邦貝辛、緩激肽及胰島素樣生長因子-I）具有高度反應性。
• 3T3-Swiss 白化細胞在解析細胞骨架的組織結構、Rho 家族 GTP 酶訊號傳導以及焦黏附動態方面發揮了關鍵作用。
• 該細胞系已衍生出一個龐大的衍生亞系家族——包括 3T3-L1、3T3-L2、3T3-C2 以及作為養分層的亞系 3T3-J2——廣泛應用於脂肪生成、腫瘤學及共培養等領域[25].
• 一項經實驗室間驗證的多重STR檢測方法（包含19個小鼠標記以及2個用於跨物種篩選的人類標記；其中19個小鼠標記中有18個被證實適用於同種內鑑別），現已能可靠地驗證小鼠細胞系的真實性，包括3T3-Swiss白化細胞系[2].

什麼是 3T3-Swiss 白化鼠？

3T3-Swiss albino 源自一隻雄性瑞士白化小鼠在胚胎階段的整隻胚胎組織，且供體未患任何疾病[25]. 「3T3」這個名稱暗含了原始的傳代協議：每三天以 3 × 10 的接種量進行傳代⁵ 每 20 公分內的細胞數² 培養皿。 托達羅（Todaro）與格林（Green）證實，小鼠胚胎培養物在連續傳代後生長速率會下降——下降幅度部分取決於接種密度——但在三個月內，幾乎所有培養物都會發展成穩定的細胞系；且所採用的培養條件決定了最終細胞系所獲得的特性；採用 3T3 培養方案所獲得的細胞系，對接觸抑制極為敏感[1]. 由此衍生的細胞系呈現成纖維細胞形態，以黏附單層形式生長，並在細胞匯合時會發生接觸性增殖抑制——這項特性使其有別於轉化細胞系，並使其成為研究靜止狀態轉向增殖轉變的理想模型。

3T3-瑞士白化小鼠是參與一項大型 SNP 微陣列調查的小鼠品系之一，該調查旨在驗證已報告的品系遺傳背景，並檢測 STR 分析無法辨別的染色體拷貝數變化；在所檢測的 99 個品系中，有 98 個與其已報告的遺傳背景相符[3] [25]. 為解決常規實務層面的驗證疑慮，由十二間實驗室組成的跨實驗室聯盟，針對小鼠細胞系的同種識別，驗證了一種基於 50 種最常用小鼠品系的多元 STR 基因型分析法，所得的基因型資料將刊載於 NCBI BioSample 資料庫中； 目前在 Cellosaurus 中列出的 3T3-Swiss 白化小鼠的 STR 型譜，即源自該項研究[2] [25]. 這些進展大幅提升了利用這一廣泛分佈的品系所進行的研究之可重複性。

細胞培養資訊

3T3-Swiss 白化細胞的優勢

3T3-Swiss 白化細胞最引人注目的優勢之一，在於其經充分特徵化且對血清剝離後生長因子刺激的反應。透過血清剝離使細胞進入靜止狀態，隨後以特定有絲分裂原重新刺激，研究人員得以以高時間解析度研究個別的訊號傳導事件。 此實驗模式已被運用來探究細胞對血小板衍生生長因子、邦貝辛、緩激肽、胰島素樣生長因子-I 以及基本成纖維細胞生長因子的反應——在單一且一致的細胞背景之下，涵蓋了異常廣泛的受體類別與下游訊號傳導路徑[4] [5] [6].

第二項主要優勢在於該細胞系的接觸抑制表型。與許多轉化癌細胞系不同，3T3-Swiss 白化細胞在達到匯合狀態時會停止增殖，而非持續過度增生。這使它們成為傷口癒合刮痕試驗的絕佳參考模型，在該試驗中，可在特定條件下量化細胞向裸露區域的遷移情況。 然而，關鍵在於，這種表型取決於細胞的培養方式，而非該細胞系的固有特徵。 Aaronson 和 Todaro 證實，在盡可能減少細胞間接觸的條件下維持的小鼠胚胎細胞系，在超過 200 代後仍不具致瘤性；反之，在高度細胞接觸的條件下培養的細胞系，則在 30 代內便會產生腫瘤 ——而且，與致瘤性相關性最強的培養特性，恰恰就是細胞分裂的接觸抑制作用喪失[22]. 後續研究闡明了其中的具體影響因素：當 3T3 型細胞培養物在細胞密合狀態下維持超過十天時，會出現自發性轉化病灶，而其發生頻率取決於所使用血清的類型與濃度，以及細胞培養的傳代歷史[23]. 這種效應可能快得驚人——一個在為期 21 週、連續 50 次實驗中均未形成病灶的克隆，在低血清培養基中僅僅兩天後便開始形成病灶[24]. 這些實驗雖是針對源自 BALB/c 和 NIH 的 3T3 細胞系進行，而非 3T3-Swiss 白化鼠細胞系本身，但它們描述了 3T3 型成纖維細胞系所共有的條件依賴性，並具有具體的實務意義： 特別依賴接觸抑制效應的實驗室，應在定義明確的血清條件下，維持低且有紀錄的傳代次數；避免讓培養物在細胞達融合狀態後，持續維持的時間超過實驗所需；並親自驗證該表型。

該細胞系的成纖維細胞起源，亦與細胞外基質重塑、整合素訊號傳導及真皮修復等研究直接相關——提供了純上皮細胞系或癌細胞系所無法提供的生理背景。 此外，由 3T3-Swiss 白化細胞系衍生的豐富子系目錄，擴展了研究人員在脂肪生成、腫瘤學及幹細胞共培養應用領域中可用的實驗工具庫[25].

3T3-Swiss 白化細胞的局限性

儘管 3T3-Swiss 白化細胞具有實用價值，但由於其小鼠來源及自發性不朽化的特性，仍存在固有局限。在首項研究中，已記錄到核型漂移現象：在標記染色體出現之前，細胞群便已從二倍體範圍轉變為四倍體範圍——且轉變過程往往極為迅速。[1]. 這種不穩定性並非此細胞系所獨有：對 99 種常用小鼠細胞系進行 SNP 微陣列分析後發現，其中 42% 存在拷貝數變異的跡象，其中 24% 來自正常組織而非腫瘤組織的細胞系，這證實了非整倍體是小鼠細胞培養中普遍存在的特徵，而非癌症特有的現象[3]. 這種基因組不穩定性意味著，在高傳代次數下獲得的結果可能無法如實反映早期傳代細胞的特性，且實驗室間的比較可能會因未被偵測到的漂變而產生混淆。因此，研究人員應使用經驗證的STR方法對細胞庫進行真偽驗證，並維持一致的傳代紀錄[2].

與此相關的限制在於，在研究界中，細胞庫被錯誤鑑定或發生交叉污染的情況在歷史上相當普遍，這是一項已廣泛記載的小鼠細胞系相關問題[3]. 其中一個常被忽略的具體陷阱與命名法有關：3T3-Swiss albino（CVCL_0120，1963年發表）與NIH 3T3 （CVCL_0594，源自一隻 NIH 瑞士小鼠，1969 年發表）這兩者，在文獻中常被簡稱為「3T3」或「Swiss 3T3」。 若論文未報告其細胞來源的收藏編號，通常必須直接聯繫作者，否則根本無法區分這兩條細胞系[26]. 這種模糊性也延伸至下文所彙整的大部分經典訊號傳導文獻：描述「Swiss 3T3」相關研究的報告極少明確指出所指的具體細胞系，因此除非文獻來源明確標示該細胞系，否則相關研究結果應被解讀為適用於 3T3 型小鼠成纖維細胞。 此外，由於 3T3-Swiss 白化鼠並非克隆分離株，而是一群多克隆細胞群，來自不同來源的細胞庫之間在功能上的異質性，亦可能進一步影響實驗結果。 最後，作為一種小鼠成纖維細胞系，3T3-Swiss albino 若未經仔細驗證，可能無法重現與人類生物學相關的訊號傳導細微差異；因此在得出轉譯性結論之前，應使用適合該物種的原代細胞或體內系統來驗證此模型所得的結果。

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應用

生長因子訊號傳導與細胞增殖

3T3-Swiss 白化細胞一直是解析由各種生長因子和神經肽所觸發的細胞分裂因子訊號傳導級聯反應的首選模型。 在 Davies 和 Ross 的早期研究中，他們將 Swiss 3T3 細胞與猴主動脈平滑肌細胞及牛主動脈內皮細胞一同使用，結果顯示：將血漿衍生的血清替換為全血血清或部分純化的血小板衍生生長因子，能顯著刺激靜止培養細胞的胞飲作用及增殖 ——這是生長因子誘導的膜轉運與進入細胞週期之間的早期關聯，主要是在平滑肌細胞系統中確立的 [7]。後續研究利用血清撤除／再刺激模式，將個別訊號分子置於受體活化下游的有序路徑中。

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）逐漸被認定為生長因子刺激反應中的核心節點。 Johanson 及其同事證實，一組不依賴 p85 亞基的 p110α PI3K 與 p70 S6 激酶在肌動蛋白應力纖維上共定位，且在 Swiss 3T3 細胞中，PI3K 的活性對於凝血酶誘導的應力纖維形成至關重要 [8]。 Higaki 和 Shimokado 描述了 PI3K 在營養物質攝取中的類似作用，他們證明 PI3K 抑制劑會抑制血小板衍生生長因子在血管平滑肌細胞中刺激的胺基酸攝取，並報告了在 Swiss 3T3 細胞中觀察到的類似抑制作用 [9]。

在完整的 Swiss 3T3 細胞中，蛋白激酶 D（PKD）會透過磷酸化依賴性且需要蛋白激酶 C 的機制，被佛波酯、可滲透細胞的二酰基甘油、布里奧斯汀、神經肽及生長因子所活化。 根據 Waldron、Iglesias 和 Rozengurt 的綜述，對在 COS-7 細胞中表達的 PKD 構建體中活化迴路殘基絲氨酸 744 和絲氨酸 748 進行突變分析，直接證明了 PKC 介導的這兩個殘基的磷酸化是 PKD 活化的基礎 [10]。 與此同時，Lim 及其同事證實，在經鹼性成纖維細胞生長因子刺激的 Swiss 3T3 細胞中，非典型 PKC 同工型 PKCλ 和 PKCζ 會與停靠蛋白 FRS2 結合，將非典型 PKC 置於成纖維細胞生長因子受體訊號傳導複合體之中 [6]。

細胞骨架動力學與 Rho 家族 GTP 酶訊號傳導

3T3-Swiss 白化細胞對特定刺激的細胞骨架反應性，使其成為 Rho 家族 GTP 酶研究的基石模型。 Ohta 及其同事證實，Ras 相關的小 GTP 酶 RalA 以 GTP 特異性方式與肌動蛋白結合蛋白結合，並透過將肌動蛋白結合蛋白招募至偽足細胞骨架中，在 Swiss 3T3 細胞表面誘導形成富含肌動蛋白的偽足 [11]。 關鍵的是，顯性負性 RalA 或肌動蛋白結合蛋白的 RalA 結合域會阻斷 Cdc42 誘導的絲狀突起形成，這使 RalA 成為 Cdc42 介導的細胞骨架重組中的下游中間體。 同樣地，Granés 及其同事透過在 COS-1 和 Swiss 3T3 細胞中的轉染研究顯示，跨膜肝素硫酸蛋白聚醣 syndecan-2 的過度表達，會透過一種依賴於活性 Cdc42 的機制，誘導出長條狀的類絲突結構 [12]。

研究顯示，邦貝辛和血小板衍生生長因子均會在 Swiss 3T3 細胞中誘導焦黏附激酶（FAK）與 Src 家族成員之間的結合，但其作用途徑各不相同。 邦貝辛的反應可在刺激後一分鐘內檢測到，於十分鐘後達到高峰，且其進程不依賴於 ^Ca2+ 和磷脂酰肌醇 3'-激酶（PI3K）；而對低濃度血小板衍生生長因子的反應則需要 PI3K；這兩種反應均取決於肌動蛋白絲網絡的完整性 [4]。Hotchin 及其同事利用 Swiss 3T3 細胞與 BHK 成纖維細胞，剖析了纖維連接蛋白第 III 型（FIII）的第九與第十結構域對 FAK 磷酸化及 Rho/Rac 活化的不同貢獻，證實 FIII10 雖能支持細胞附著，卻不會誘導 FAK 磷酸化 [13]。Li 及其同事透過生化方法繪製了 Cdc42 中特異性結合 PAK1、WASP 及 IQGAP1 的區域，隨後將構成性活化的 Cdc42/RhoA嵌合體，並揭示「開關I」結構域為效應蛋白結合提供了關鍵決定因子，而每種效應蛋白皆透過不同的機制被識別 [14]。

研究發現，作為Rac下游介導膜褶皺的WASP家族蛋白質——WAVE，其磷酸化狀態在經血小板衍生生長因子刺激的Swiss 3T3細胞中會增加，而這種過度磷酸化可被MEK抑制劑PD98059所抑制 [15]。 Martelli 及其同事證實，胰島素樣生長因子-I（IGF-I）所依賴的核內磷脂酶 C-β1 活性刺激，需要完整的微管細胞骨架；因為使用秋水仙鹼破壞微管細胞骨架後，雖未影響 IGF-I 受體的磷酸化或 PI3K 活性，卻能消除核內二酰基甘油的增加 [5]。 Critchley 及其同事綜述了涉及塔林（talin）、α-肌動蛋白（α-actinin）、肌動蛋白結合蛋白（filamin）及微管連接蛋白（vinculin）的整合素-肌動蛋白連結機制，並報告稱在經鏈激酶-O 透化處理的 Swiss 3T3 細胞中進行的實驗顯示，GTP 結合蛋白 ARF-1 參與將帕西林（paxillin）定位至焦黏附點 [16]。

細胞週期調控

3T3-Swiss 白化細胞的接觸抑制生長行為，使其成為細胞週期研究的經典模型。 王及其同事有了一項令人驚訝的觀察：在亞細胞分餾實驗中，發現週期蛋白依賴性激酶抑制劑 p27Kip¹ 在整個 G1 期乃至 S 期早期，僅存在於 Swiss/3T3 細胞的胞質中，而非如先前假設的那樣存在於細胞核內 [17]。 在靜止細胞受到血清刺激後，細胞質中的 ^p27^Kip1 到 G1 期後期顯著下降，這在時間上與 Cdk2 和細胞周期蛋白 E 在細胞核中的水平上升相吻合。

透過靜止期的 Swiss 3T3 細胞系統，作者證明了在靜止期細胞中，失活的 Cdk2 會與 p27Kip1 共同沉澱；而血清刺激則會活化核內及細胞質中的 Cdk2，同時 p27Kip1 水平下降； 過度表達的 p27Kip1 會積聚於細胞核內，並阻斷 Cdk2 的進入 [17]。 基於此，作者提出細胞質中的 p27^Kip1 在細胞週期進展中具有功能性作用，可能是透過限制 cyclin E-Cdk2 複合體進入細胞核——這是一種與 p27Kip1 豐度的翻譯及蛋白酶體介導調控並行運作的區隔化模型。 透過血清剝奪以可重複方式使 3T3-Swiss 白化細胞同步的能力，仍是這些發現實驗效力的核心所在。

傷口癒合與生物材料測試

3T3-Swiss 白化細胞的成纖維細胞特性及其受接觸抑制的生長特性，使其成為傷口癒合研究與生物材料生物相容性評估中的標準參考模型。 一項極具啟發性的研究以 3T3 Swiss Albino 成纖維細胞作為主要細胞模型，探討了白藜蘆醇 (RES) 在傷口癒合過程中的功效 [19]。 研究中透過過氧化氫誘導氧化壓力，並施用 1 至 100 µM 濃度的白藜蘆醇（RES），持續時間最長達 48 小時，以評估其對細胞增殖、遷移及氧化壓力水平的影響——這些皆是傷口閉合效率的關鍵決定因素。

該研究顯示，過氧化氫會降低增殖指數，而白藜蘆醇則能提高增殖指數、降低氧化壓力水平，並改善細胞遷移率及維持超微結構完整性；值得注意的是，研究未檢測到 I 型膠原蛋白（COL1A2）mRNA 表達的差異，這表明所觀察到的益處並非透過增加膠原蛋白轉錄所介導 [19]。 在此背景下選用 3T3-Swiss 白化細胞，反映出該細胞已被公認為具有代表性的正常成纖維細胞系，可用作評估傷口癒合干預措施的基準。類似的細胞相容性篩選是開發傷口敷料的重要基礎：例如，一種含有金盞花甘醇酸萃取物的藻酸鹽水凝膠， 便是在大鼠切口傷口模型中進行測試前，先透過 MTT 和 SRB 試驗在 3T3 成纖維細胞中評估其細胞存活率，結果顯示該水凝膠能改善傷口閉合與膠原蛋白沉積 [21]。

該細胞系同樣被用作基因毒性測試中的參考基質。 一項專門針對 3T3-Swiss 白化細胞系的比較彗星試驗研究，評估了細胞在暴露於六種常用基因毒性物質（過氧化氫、溴酸鉀、乙基甲磺酸鹽、甲基甲磺酸鹽、 N-乙基-N-亞硝基脲以及依托泊苷——所引發的DNA損傷後，其時間依賴性DNA修復動力學，並發現修復模式因致毒劑而異：過氧化氫與甲磺酸乙酯（EMS）所誘發的損傷可迅速修復，而N-乙基-N-亞硝基脲（ENU）與依托泊苷所誘發的病變則持續超過24小時 [20]。 此類研究提供了標準化及驗證體外彗星試驗（用於法規基因毒性測試）所需的參考數據。

細胞外囊泡與新興技術

3T3-Swiss 白化細胞在細胞外囊泡（EV）生物學研究中，已成為正常細胞參考模型的重要角色。 Fukuta 及其同事將 B16F1 小鼠黑色素瘤細胞與 3T3 瑞士白化細胞分別作為代表性癌細胞與正常細胞系，用以探究低強度電刺激（0.34 mA/cm）是否能增強培養細胞的 EV 分泌 [18]。 這種配對實驗設計對於區分細胞對電刺激的一般反應與癌細胞特異性對 EV 釋放的影響至關重要。 電刺激使兩條細胞系的 EV 顆粒數量均有所增加——3T3 瑞士白化細胞增加 1.7 倍，B16F1 增加 1.26 倍——且未出現明顯的細胞毒性 [18]。

這項配對設計還揭示了這兩種細胞類型之間的機制差異： 藥理學抑制 Rho GTPase 能以劑量依賴性方式抑制黑色素瘤細胞系中電刺激所誘導的外泌體分泌增加，但在 3T3 瑞士白化細胞中則幾乎無效，這表明癌細胞與正常細胞在底層信號傳導需求上並不相同 [18]。代表性外泌體標記物 CD9、 HSP70 及 CD81 均在兩條細胞系的 EV 中被檢測到，且經處理後基本未發生變化（3T3 來源的 EV 中 HSP70 水平始終偏低），這——加上顆粒與蛋白質的比例未發生變化——表明該處理增加了 EV 的數量，但未改變 EV 的質量。 隨著外泌體研究逐步拓展至藥物遞送、生物標記發現及細胞通訊等領域，像 3T3-Swiss 白化細胞系這類經過充分驗證且非腫瘤來源的成纖維細胞系，對於將來自癌症或工程化細胞模型的研究結果置於適當的背景脈絡中進行解讀，其價值正日益顯著。

結論

3T3-Swiss albino 細胞是研究界現有最為多功能且歷史意義深遠的小鼠成纖維細胞系之一。 從關於血小板衍生生長因子介導的胞飲作用和增殖的基礎研究，到目前對低電壓增強細胞外囊泡分泌的研究 [18]，這一自發性不老化的細胞系不斷證明了其在各學科領域的相關性。 其明確的靜止–增殖切換機制、廣泛的細胞分裂原反應性、細胞骨架可塑性，以及作為傷口癒合與生物材料檢測中正常細胞基準的公認地位，確保 3T3-Swiss 白化細胞在未來多年內仍將是細胞生物學的核心 ——前提是細胞庫須經由 STR 分型驗證真偽、傳代歷史須有完整紀錄，且當接觸抑制表型對實驗至關重要時，須審慎選擇培養方案。 若研究人員正在為下一次的訊號傳導、細胞骨架或傷口癒合研究尋找可靠且經認證的 3T3-Swiss 白化細胞來源，歡迎瀏覽產品規格並於 cytion.com 下單訂購。

關鍵文獻

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