Introducción

Células AML12, también conocida como AML-12, AML 12 y Alpha Mouse Liver 12, es una línea celular de hepatocitos murinos bien establecida y ampliamente utilizada en la investigación biomédica. Wu, Merlino y Fausto establecieron la línea en 1994 a partir del hígado de un ratón transgénico que sobreexpresaba el factor de crecimiento transformante alfa humano (TGF-α), un potente mitógeno de los hepatocitos. [1] A diferencia de los hepatocitos primarios, las células AML12 conservan funciones clave de diferenciación —como la expresión de peroxisomas y estructuras similares a los canalículos biliares— a lo largo de numerosos pases sin volverse tumorigénicas. Esta combinación de estabilidad y conservación del fenotipo hepatocitario las ha convertido en una plataforma in vitro preferida para investigar el metabolismo lipídico, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la lesión hepática inducida por sustancias químicas y fármacos, la resistencia a la insulina y la apoptosis hepatocitaria. Su origen murino facilita la comparación directa con modelos animales transgénicos y knockout, lo que amplía su utilidad traslacional en diversos contextos de investigación sobre enfermedades hepáticas.

Puntos clave

• Las células AML12 son hepatocitos murinos diferenciados y no tumorigénicos derivados de ratones transgénicos que expresan TGF-α. [1]
• Conservan características específicas de los hepatocitos, como los peroxisomas, las estructuras similares a los canalículos biliares y los altos niveles de ARNm de las proteínas séricas específicas del hígado, aunque la expresión de algunas de ellas disminuye con el aumento del número de pases. [1]
• Esta línea celular se utiliza ampliamente para modelar la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la lesión hepática inducida por fármacos y los trastornos del metabolismo lipídico.
• Las células AML12 responden a señales hepáticas clave, como el TGF-β, el TNF, la insulina y el ácido retinoico.
• Su carácter no transformado los hace especialmente adecuados para el estudio de la fisiología y la toxicología de los hepatocitos normales.
• Son compatibles con la transfección adenoviral, los oligonucleótidos antisentido y las técnicas de edición genética basadas en CRISPR.
• La caracterización molecular ha revelado un cariotipo aneuploide casi tetraploide y una desdiferenciación parcial, por lo que las células AML12 deberían complementarse con hepatocitos primarios o modelos in vivo para los criterios de valoración que requieran una función hepatocitaria plenamente madura. [18]

¿Qué es AML12?

La línea AML12 se obtuvo a partir de hepatocitos de un ratón macho de 5 meses de edad (cepa CD-1, línea MT42) transgénico para el factor de crecimiento transformante alfa humano, bajo el control del promotor de la metalotioneína 1 inducible por zinc. Wu, Merlino y Fausto establecieron la línea en 1994 y la caracterizaron como una línea de hepatocitos espontáneamente inmortalizada y no transformada. [1] Las células tienen el número de acceso CVCL_0140 de Cellosaurus y están autenticadas frente a un perfil de referencia STR murino de 18 marcadores. La publicación original indica un tiempo de duplicación de 37 horas (entre 36 y 48 horas según los datos del proveedor), y los datos transcriptómicos de los análisis de microarrays están disponibles públicamente. El estudio original dio lugar a dos líneas, AML12 y AML14, ambas mantenidas durante más de un año y medio y más de 80 pases. La línea AML12 conservó su identidad hepatocítica y se mantuvo no tumorigénica en todo momento, aunque los niveles de ARNm de algunas proteínas séricas disminuyeron progresivamente con los pases y pudieron restablecerse mediante cultivo en medio sin suero. La AML14, por el contrario, perdió la expresión tanto de los marcadores de diferenciación como del ARNm del transgén durante los pases prolongados, y sus rasgos hepatocíticos solo se recuperaron parcialmente. [1]

Información sobre el cultivo celular de AML12

Ventajas de las células AML12

Una ventaja fundamental de las células AML12 es que conservan un fenotipo de hepatocito diferenciado durante el cultivo a largo plazo. A diferencia de muchas líneas de hepatoma, las células AML12 contienen peroxisomas y estructuras similares a los canalículos biliares, expresan altos niveles de ARNm de proteínas séricas específicas del hígado, como la albúmina, la alfa-1-antitripsina y la transferrina, y secretan albúmina. [1] No crecen en agar blando y no resultan tumorigénicas en ratones «nude», lo que confirma que la inmortalización se produjo sin una transformación maligna funcional. Este estado no transformado es fundamental para los estudios que requieren un comportamiento basal fisiológicamente relevante, como las investigaciones sobre la señalización de la insulina, el metabolismo lipídico o la hepatotoxicidad. Sin embargo, a nivel genómico, se ha demostrado desde entonces que esta línea presenta aberraciones cromosómicas sustanciales, que se analizan en el apartado «Limitaciones». [18]

Las células AML12 son muy versátiles en lo que respecta a la manipulación genética. Permiten la sobreexpresión génica mediante vectores adenovirales, tal y como se ha demostrado en estudios sobre las subunidades de la activina. [2] [3] Además, permiten una expresión estable del transgén regulada por tetraciclina, lo que facilita la creación de modelos inducibles de la actividad de la proteína X del virus de la hepatitis B. [4] Además, se ha logrado administrar de forma eficaz oligonucleótidos antisentido, lo que hace que las células AML12 sean adecuadas para estudios sobre el ARN, [5] y se han generado con éxito derivados con deleciones basadas en CRISPR/Cas9. [21] Su origen murino permite validar los resultados experimentales directamente comparándolos con datos de ratones transgénicos y con deleción génica, lo que refuerza el puente traslacional entre los modelos in vitro e in vivo.

Desde un punto de vista práctico, las células AML12 responden de forma notable a una amplia gama de estímulos fisiológicos. Entre las respuestas documentadas se incluyen la activación transcripcional por el ácido retinoico, los ligandos del PPARα, el TGF-β, el TNF y los moduladores de la vía de la insulina. [6] [7] Esta amplia capacidad de respuesta a las señales hace que la línea resulte útil en múltiples ámbitos de investigación al mismo tiempo, lo que reduce la necesidad de cambiar de plataforma entre distintos contextos experimentales.

Limitaciones de las células AML12

A pesar de su fenotipo diferenciado, las células AML12 no son equivalentes a los hepatocitos primarios en todos los aspectos funcionales. Un estudio comparativo entre las células AML12, HepG2 y THLE-2 en cuanto a la señalización de la insulina y la expresión génica de las hepatocinas reveló que la capacidad de respuesta a la insulina de las células AML12 se veía mermada cuando se cultivaban en el medio de crecimiento recomendado, pero se volvía comparable a la de las células HepG2 cuando se utilizaba un medio sin insulina. [8] Los niveles de la proteína del receptor de insulina en AML12 fueron similares a los de HepG2, mientras que AML12 mostró niveles de transcripción bajos o indetectables de varias enzimas gluconeogénicas y hepatocinas. Los autores concluyeron que, en lo que respecta a la gluconeogénesis y la expresión de hepatocinas, las células HepG2 parecían más cercanas a la situación in vivo a pesar de su origen tumoral. Por lo tanto, se debe prestar especial atención a la composición del medio y a la abundancia de proteínas de señalización clave cuando se utilicen células AML12 para modelar la resistencia a la insulina.

El origen murino de las células AML12 también introduce diferencias inherentes relacionadas con la especie respecto a los hepatocitos humanos. Las vías de metabolismo de los fármacos, el manejo de los lípidos y ciertas respuestas inflamatorias difieren entre las células hepáticas de ratón y las humanas. Por lo tanto, los resultados obtenidos en las células AML12 requieren una evaluación minuciosa antes de extrapolarlos a la fisiología humana, especialmente en el contexto del desarrollo de fármacos, donde la actividad específica del citocromo P450 de cada especie puede sesgar los resultados.

El fondo transgénico del animal de origen —la sobreexpresión de TGF-α— puede influir además en los patrones de expresión génica basales y en la señalización de los factores de crecimiento. Los estudios centrados en la biología de los miembros de la familia del TGF deberían tener en cuenta este contexto a la hora de interpretar los datos.

Una caracterización integrada citogenética y transcriptómica publicada en 2026 define con mayor precisión los límites del modelo. La técnica FISH multicolor y el banding multicolor revelaron un cariotipo complejo, casi tetraploide y altamente aneuploide (81<4n>) con reordenamientos estructurales recurrentes, entre los que se incluyen del(X)(A3)×2, un dicéntrico dic(X;17), del(17)(D1)×2 y un cromosoma derivado der(3)t(2;3), junto con múltiples ganancias y pérdidas de cromosomas completos; se han perdido ambos cromosomas Y a pesar del origen masculino de la línea. [18] Al asignar los desequilibrios en el número de copias resultantes a las bandas citogenéticas ortólogas humanas, entre el 57,5 % y el 68 % coincidían con alteraciones descritas de forma recurrente en el carcinoma hepatocelular humano. La secuenciación de ARN realizada en el mismo estudio confirmó un programa claro de linaje hepatocitario, pero también documentó una desdiferenciación parcial: la expresión de albúmina era modesta, mientras que los niveles de las enzimas del ciclo de la urea y de la gluconeogénesis —como Cps1, Otc, Pck1 y G6pc eran bajas o inexistentes, y los citocromos clave que metabolizan los ácidos biliares y los fármacos —incluidos Cyp7a1 y la familia Cyp3a— eran apenas detectables, junto con la inducción de marcadores ductulares y de progenitores. Por lo tanto, el hecho de no ser tumorigénico en el sentido funcional no significa que sea genómicamente estable. Para los criterios de valoración que requieran un metabolismo maduro de xenobióticos, manejo del nitrógeno o síntesis de ácidos biliares, los autores recomiendan complementar la línea AML12 con hepatocitos primarios, organoides o modelos in vivo. El estudio también identificó dos clones relacionados cuyas proporciones relativas pueden variar con el número de pases y las condiciones de cultivo, lo que refuerza la necesidad de utilizar cepas maestras de bajo número de pases, ventanas de pases limitadas y una autenticación periódica frente al perfil de referencia STR establecido. [18]

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Aplicaciones

Apoptosis y señalización de la muerte celular

Las células AML12 se han utilizado ampliamente para investigar la apoptosis de los hepatocitos desencadenada por citocinas y factores de crecimiento. Pierce y sus colaboradores demostraron que las células AML12, al igual que los hepatocitos in vivo, no son sensibles al TNF por sí solo, pero sufren apoptosis cuando el TNF se combina con una dosis baja de actinomicina D. [9] Su trabajo reveló que la apoptosis inducida por el TNF en las células AML12 implica una alteración de la homeostasis redox, en la que la pérdida de NAD(P)H y glutatión precede al daño mitocondrial, la liberación de citocromo C y la activación de las caspasas. La lesión dependía en gran medida del contenido celular de glutatión, y el ácido alfa-lipoico, un antioxidante, previno por completo el daño mitocondrial y la apoptosis. Estos hallazgos consolidaron a las células AML12 como un modelo manejable para estudiar los mecanismos oxidativos subyacentes a la lesión hepatocítica mediada por el TNF.

El TGF-β1 es otro inductor clave de la apoptosis hepatocitaria estudiado en este modelo. Liao y sus colaboradores demostraron que las células AML12 presentan características apoptóticas clásicas —condensación de la cromatina, desintegración nuclear y fragmentación del ADN— tras el tratamiento con TGF-β1, y que este proceso se bloqueaba por completo con cicloheximida, lo que implica una síntesis proteica activa en la vía de muerte celular. [10] Dooley y sus colaboradores utilizaron además cultivos de hepatocitos primarios y células AML-12 conjuntamente para caracterizar la transición epitelial a mesenquimal inducida por el TGF-β, demostrando que la sobreexpresión de Smad7 en los hepatocitos atenuaba la fibrogénesis mediada por el TGF-β y protegía contra el daño hepático. [11]

También se ha caracterizado la biología de las subunidades de la activina en las células AML12. Wada y sus colaboradores descubrieron que la sobreexpresión de la subunidad βC de la activina promovía la proliferación y la supervivencia de las células AML12, mientras que la sobreexpresión de la subunidad βE reducía la proliferación y desencadenaba la apoptosis en condiciones de bajo nivel de suero. [2] [3] En conjunto, estos estudios subrayan el valor de las células AML12 para analizar las señales contrapuestas, a favor de la supervivencia y a favor de la apoptosis, que determinan el destino de los hepatocitos en las enfermedades hepáticas inflamatorias y fibróticas.

Metabolismo lipídico y señalización del PPAR

La vía del PPARα es un regulador central del metabolismo lipídico hepático, y las células AML12 han resultado especialmente útiles para estudiar su modulación por agentes farmacológicos. Clemenz y sus colaboradores utilizaron células AML12 para demostrar que el telmisartán, un bloqueador del receptor de la angiotensina tipo 1, actúa como agonista parcial del PPARα: indujo la expresión del gen diana del PPARα «miembro 1 de la familia de la acil-CoA sintetasa de cadena larga» (ACSL1) en células AML12 murinas y la carnitina palmitoiltransferasa 1A (CPT1A) en células HepG2 humanas, lo que proporciona una base molecular para sus efectos hipolipemiantes observados clínicamente. [7] En ratones con obesidad inducida por la dieta, el telmisartán aumentó la expresión hepática de ACSL1 y CPT1A y redujo notablemente los triglicéridos hepáticos y séricos. De manera similar, Huang y sus colaboradores demostraron que el fenofibrato, un ligando del PPARα, aumentaba la expresión hepática del receptor de lipoproteínas de baja densidad en las células AML12 y restauraba la capacidad de unión al LDL, resultados que se confirmaron in vivo. [12]

La aldosa reductasa (AR) se ha revelado como un regulador inesperado de la actividad del PPARα en los hepatocitos. Qiu y sus colaboradores demostraron en células AML12 que la sobreexpresión de AR suprimía en gran medida la actividad del PPARα y regulaba a la baja los genes de la oxidación de ácidos grasos, efectos que se atenuaban con el inhibidor selectivo de la AR zopolrestat. [13] La sobreexpresión de la AR también elevó los niveles de PPARα fosforilado y de ERK1/2, y la supresión de la actividad del PPARα se revirtió mediante la inhibición de ERK1/2, lo que vincula la vía de los polioles con la homeostasis lipídica a través de mecanismos dependientes de las quinasas. Estos hallazgos ilustran cómo las células AML12 pueden revelar interacciones inesperadas entre las vías metabólicas y de señalización relevantes para la enfermedad del hígado graso no alcohólico y las complicaciones hepáticas de la diabetes.

La nicotinamida-N-metiltransferasa (NNMT) es otra enzima estudiada en las células AML12 en el contexto de la regulación lipídica hepática. La supresión de Nnmt mediada por ARNi en las células AML12 provocó una acumulación de S-adenosil-metionina (SAM) y S-adenosil-homocisteína, así como una reducción de la 1-metilnicotinamida (MNAM), acompañada de una regulación a la baja de genes lipogénicos como Srebf1 y una disminución cuantificable de los lípidos neutros totales, lo que vincula el metabolismo del carbono a la lipogénesis hepática. [19] Por otra parte, se identificó la proteína del retículo endoplásmico TXNDC5 como socio de interacción de PRDX6 y HSPA9 en las células AML12; la deficiencia de TXNDC5 redujo los niveles de las proteínas PRDX6 y HSPA9 y disminuyó significativamente la peroxidación lipídica, el glutatión reducido y la actividad de la iPLA2. [20] Partiendo del mismo modelo, el escualeno cargado en nanopartículas de PLGA protegió a las células AML12 contra el estrés oxidativo y el estrés del retículo endoplásmico de forma dependiente de TXNDC5, observándose una captación celular rápida y eficaz a 30 µM —hallazgos relevantes para futuras estrategias terapéuticas de la esteatosis hepática—. [21]

Señalización de la insulina y enfermedades metabólicas

Las células AML12 se han utilizado como herramienta in vitro para estudiar la señalización de la insulina y su alteración patológica. Butler y sus colaboradores utilizaron células AML12 para validar una estrategia basada en oligonucleótidos antisentido dirigida contra la PTEN, una fosfatasa lipídica que regula negativamente la vía de la PI3K. La transfección de oligonucleótidos antisentido contra PTEN en células AML12 redujo los niveles de ARNm y proteína de PTEN y aumentó la fosforilación de Akt estimulada por la insulina, lo que proporcionó una prueba de concepto mecánica antes de que la administración sistémica en ratones db/db y ob/ob normalizara las concentraciones de glucosa en sangre. [14] Este estudio puso de manifiesto el valor de las células AML12 como plataforma de cribado de primera línea para intervenciones metabólicas dirigidas a la resistencia a la insulina.

El estudio comparativo de Sefried y sus colaboradores evaluó directamente la idoneidad de las células AML12 para la investigación sobre la señalización de la insulina y la expresión génica de las hepatocinas. [8] Al comparar las células AML12 con las HepG2 y THLE-2, los autores observaron que la respuesta aguda a la insulina en las AML12 dependía en gran medida de la composición del medio de cultivo, y que las células AML12 expresaban solo niveles bajos o indetectables de varios transcritos gluconeogénicos y de hepatocinas. La regulación génica dependiente del PPARδ era comparable entre las células AML12 y HepG2, pero solo las células HepG2 reproducían la regulación mediada por el AMPc de la gluconeogénesis hepática. Los autores concluyeron que, en lo que respecta a estos parámetros concretos, las células HepG2 se asemejaban más a la situación in vivo a pesar de su origen tumoral —una consideración clave a la hora de seleccionar un modelo para la investigación sobre la resistencia a la insulina o la diabetes tipo 2—.

Se ha evaluado la tomatina por su capacidad para mejorar el metabolismo de la glucosa y la respiración mitocondrial en células AML12 y HepG2 resistentes a la insulina inducidas por niveles elevados de glucosa. [22] La tomatina aumentó de forma dependiente de la dosis el consumo de glucosa, restableció la expresión del transportador de glucosa Glut2 y de los genes relacionados con la gluconeogénesis, activó la fosforilación de la AMPK y reguló al alza la PGC1α, y mejoró la tasa de consumo de oxígeno, la producción de ATP y las proteínas del complejo de fosforilación oxidativa mitocondrial. Tanto la inhibición genética como la farmacológica de la AMPK anularon estos beneficios, lo que confirma el papel central de esta vía y posiciona a las células AML12 como una plataforma útil para el cribado de compuestos naturales con potencial antidiabético. Estos hallazgos refuerzan la relevancia de esta línea celular para el estudio de los mecanismos del metabolismo lipídico, la resistencia a la insulina y la enfermedad del hígado graso.

Investigación sobre el carcinoma hepatocelular y la hepatitis viral

El estado no transformado de las células AML12 las convierte en una línea de control o parental ideal para la investigación del carcinoma hepatocelular (CHC). Lee y sus colegas diseñaron derivados de las células AML12 que expresan la proteína X (pX) del virus de la hepatitis B, regulada por tetraciclina, para crear modelos de transformación mediada por pX. [4] Al comparar la sublínea diferenciada y transformante (3pX-1) con la sublínea desdiferenciada y no transformante (4pX-1), los autores definieron alteraciones distintas del ciclo celular relacionadas con la activación sostenida de la vía Ras-Raf-MAPK frente a la vía JNK, demostrando cómo las células parentales AML12 pueden servir como fondo controlado para analizar la señalización oncogénica.

También se han evaluado agentes anticancerosos de origen vegetal en contextos hepatocitarios utilizando células AML12. Choedon y sus colaboradores probaron fracciones de látex seco de Calotropis procera contra la línea de hepatoma Huh-7, la línea no hepatomática COS-1 y los hepatocitos AML12 no transformados. El extracto metanólico y su fracción 8 indujeron una muerte celular generalizada y la fragmentación del ADN en las células Huh-7 y COS-1, mientras que las células AML12 no se vieron afectadas; paralelamente, la administración oral del látex seco protegió por completo a los ratones transgénicos X15-myc frente a la hepatocarcinogénesis. [15] Estos ensayos de selectividad, que utilizan células AML12 como referencia de hepatocitos no malignos, constituyen una estrategia habitual para identificar compuestos candidatos con toxicidad preferencial hacia las células tumorales frente al parénquima hepático normal.

La señalización del ácido retinoico (AR), implicada en la supresión del CHC, se ha cartografiado exhaustivamente en células AML12 mediante el análisis de microarrays de ADNc de 39 000 genes murinos. Mamoon y sus colaboradores identificaron 15 genes regulados al alza y 3 regulados a la baja al menos dos veces tras 3 horas de tratamiento con RA todo-trans, con 26 regulados al alza y 48 regulados a la baja tras 24 horas. [6] Un estudio de seguimiento realizado por Ventura-Holman y sus colaboradores utilizó el análisis de microarrays de células AML12 transfectadas de forma estable con v-erbA —una oncoproteína de la que se sabe que ejerce un efecto dominante negativo sobre los receptores del ácido retinoico— para identificar qué genes sensibles al AR se ven afectados por v-erbA, así como los genes regulados por v-erbA a nivel de transcripción basal, varios de los cuales están implicados en la carcinogénesis. [16]

Estrés oxidativo y lesión por isquemia-reperfusión

La lesión por isquemia-reperfusión (I/R) representa un importante reto clínico en la cirugía y el trasplante hepáticos, y se han utilizado células AML12 para modelar los mecanismos oxidativos subyacentes. Haga y sus colaboradores demostraron que las células AML12 sometidas a condiciones de hipoxia/reoxigenación desarrollaban rápidamente estrés oxidativo, y que muchas de ellas sufrían apoptosis. [17] La inhibición de la isoforma p66 de ShcA (p66shc) mediante ARNi redujo notablemente el estrés oxidativo celular y la apoptosis inducida por la isquemia-reperfusión (I/R), y confirió resistencia al peróxido de hidrógeno. Esta protección se atribuyó a una mayor eliminación de las especies reactivas del oxígeno (ROS), más que a la inhibición de su generación: las proteínas antioxidantes MnSOD y Ref-1 y la proteína antiapoptótica Bcl-xL se regulaban al alza, mientras que la proteína proapoptótica FLICE se regulaba a la baja; por su parte, la expresión de la catalasa se mantuvo sin cambios. Estos hallazgos identificaron a p66shc como una diana terapéutica potencial en la lesión hepática por isquemia-reperfusión.

La tecnología de oligonucleótidos antisentido se ha caracterizado en células AML12 en el contexto de la muerte celular mediada por Fas. Thonberg y sus colaboradores compararon seis oligonucleótidos fosforotioatos dirigidos contra el ARNm de Fas en células AML12, revelando que cuatro reducían significativamente los niveles de ARNm y que uno producía un fragmento estable de escisión del ARNm 3′ que se correspondía con la secuencia complementaria antisentido. [5] Este estudio destacó a las células AML12 como un modelo adecuado para evaluar la eficacia de los antisentido y para investigar los mecanismos de la degradación del ARN mediada por la ARNasa H en las células hepáticas.

Un perfil citogenético y transcriptómico exhaustivo ha confirmado que las células AML12 mantienen un programa de linaje hepatocitario claro, con una expresión robusta de Hnf4a, Foxa2 y Prox1, de la proteína HNF4α nuclear, y la ausencia de los marcadores definitorios del linaje de las células estrelladas hepáticas, los colangiocitos y las células de Kupffer. [18] Sin embargo, el mismo conjunto de datos reveló una firma transcripcional pronunciada asociada al estrés y a las células progenitoras, que incluye una expresión muy elevada de Spp1/osteopontina, Ccl2 y Plscr1, junto con marcadores ductulares como Krt19, Sox9, Hnf1b y Jag1. Esta línea de base adaptada a la lesión y de tipo progenitor convierte a AML12 en un modelo práctico para el estrés intrínseco de los hepatocitos, la señalización inflamatoria y la plasticidad epitelial, siempre que se tenga en cuenta el estado basal a la hora de interpretar los resultados en estudios sobre estrés oxidativo y toxicológicos.

Conclusión

Las células AML12 siguen siendo uno de los modelos de hepatocitos murinos más utilizados en la investigación hepática, ya que ofrecen un equilibrio único entre la función de los hepatocitos diferenciados y la estabilidad in vitro a largo plazo. Establecida por Wu, Merlino y Fausto en 1994 [1], esta línea ha servido desde entonces de base para investigaciones sobre la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la lesión hepática inducida por fármacos, el metabolismo lipídico, la resistencia a la insulina, la apoptosis, el carcinoma hepatocelular y la lesión por isquemia-reperfusión. El estudio de referencia de Sefried y sus colaboradores delimitó los límites de su capacidad de señalización de la insulina y demostró que, para los parámetros relacionados con la gluconeogénesis y las hepatocinas, las células HepG2 podrían ser, de hecho, el modelo más adecuado. [8] Los perfiles citogenéticos y transcriptómicos más recientes han documentado un cariotipo aneuploide casi tetraploide y una desdiferenciación parcial, lo que aboga por una validación complementaria en hepatocitos primarios, organoides o modelos in vivo siempre que se requiera una función hepatocitaria plenamente madura. [18] Teniendo en cuenta estas salvedades —ya sea para la farmacología del PPARα, la modelización de la hepatitis viral o la investigación del estrés oxidativo—, las células AML12 proporcionan una plataforma fiable y bien caracterizada para la biología hepática basada en hipótesis. Para solicitar células AML12 o consultar sus especificaciones, visite cytion.com.

Publicaciones clave

1. Wu JC, Merlino G, Fausto N (1994) Establecimiento y caracterización de líneas celulares de hepatocitos diferenciados y no transformados derivadas de ratones transgénicos para el factor de crecimiento transformante alfa. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. PMID: 7904757
2. Wada W, Maeshima A, Zhang YQ (2004) Evaluación de la función de la subunidad betaC de la activina en hepatocitos en cultivo. Revista Americana de Fisiología. Endocrinología y metabolismo. PMID: 15039147
3. Wada W, Medina JJ, Kuwano H (2005) Comparación de la función de las subunidades beta(C) y beta(E) de la activina en hepatocitos AML12. Revista de Endocrinología. PMID: 15863943
4. Lee S, Tarn C, Wang WH (2002) La proteína X del virus de la hepatitis B regula de forma diferencial la progresión del ciclo celular en líneas celulares de hepatocitos X-transformantes frente a no transformantes (AML12). The Journal of Biological Chemistry. PMID: 11756437
5. Thonberg H, Dahlgren C, Wahlestedt C (2004) La degradación del ARNm de Fas inducida por antisentido produce un fragmento estable de ARNm 3' específico de un sitio mediante la escisión por exonucleasa en la secuencia complementaria. Oligonucleotides. PMID: 15625917
6. Mamoon A, Ventura-Holman T, Maher JF (2008) Genes sensibles al ácido retinoico en la línea celular de hepatocitos murinos AML 12. *Gene*. PMID: 18006250
7. Clemenz M, Frost N, Schupp M (2008) Regulación de los genes diana del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-α) específico del hígado por el telmisartán, un bloqueador del receptor de la angiotensina tipo 1. Diabetes. PMID: 18184928
8. Sefried S, Häring HU, Weigert C (2018) Idoneidad de las líneas celulares de hepatocitos HepG2, AML12 y THLE-2 para el estudio de la señalización de la insulina y la expresión génica de las hepatocinas. Open Biology. PMID: 30355754
9. Pierce RH, Campbell JS, Stephenson AB (2000) Alteración de la homeostasis redox en la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral en una línea celular de hepatocitos murinos. The American Journal of Pathology. PMID: 10880392
10. Liao JH, Zhou BH, Chai MQ (2001) La cicloheximida bloquea la apoptosis inducida por el TGF-beta1 en hepatocitos murinos. *Acta pharmacologica Sinica*. PMID: 11741524
11. Dooley S, Hamzavi J, Ciuclan L (2008) La expresión de Smad7 específica de los hepatocitos atenúa la fibrogénesis mediada por el TGF-beta y protege contra el daño hepático. «Gastroenterology». PMID: 18602923
12. Huang Z, Zhou X, Nicholson AC (2008) La activación del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas en ratones induce la expresión del receptor hepático de lipoproteínas de baja densidad. British Journal of Pharmacology. PMID: 18852694
13. Qiu L, Wu X, Chau JF (2008) La aldosorreductasa regula la fosforilación y la actividad del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas en el hígado, lo que influye en la homeostasis lipídica. The Journal of Biological Chemistry. PMID: 18445591
14. Butler M, McKay RA, Popoff IJ (2002) La inhibición específica de la expresión de PTEN revierte la hiperglucemia en ratones diabéticos. *Diabetes*. PMID: 11916922
15. Choedon T, Mathan G, Arya S (2006) Propiedades anticancerígenas y citotóxicas del látex de Calotropis procera en un modelo de ratón transgénico de carcinoma hepatocelular. World Journal of Gastroenterology. PMID: 16688796
16. Ventura-Holman T, Mamoon A, Subauste JS (2008) Modulación de la expresión de genes regulados por el receptor de vitamina A (RA) por la oncoproteína v-erbA. Gene. PMID: 18775481
17. Haga S, Terui K, Fukai M (2008) Prevención del daño por hipoxia/reoxigenación en los hepatocitos mediante la ablación de p66(shc): regulación al alza de proteínas antioxidantes y antiapoptóticas. Journal of Hepatology. PMID: 18191273
18. Asar DY, Kankel S, Keller DT (2026) Perfil citogenético y genómico exhaustivo de la línea celular de hepatocitos murinos AML12 (Alpha Mouse Liver 12). Cells. PMID: 41827824
19. Yoda M, Mizuno R, Izumi Y (2023) La nicotinamida-N-metiltransferasa regula el metabolismo lipídico a través de la SAM y la 1-metilnicotinamida en la línea celular de hepatocitos AML12. Journal of Biochemistry. PMID: 37014628
20. Bidooki SH, Sánchez-Marco J, Martínez-Beamonte R (2023) La proteína del retículo endoplásmico TXNDC5 interactúa con PRDX6 y HSPA9 para regular el metabolismo del glutatión y la peroxidación lipídica en la línea celular hepática AML12. Revista Internacional de Ciencias Moleculares. PMID: 38138960
21. Bidooki SH, Alejo T, Sánchez-Marco J (2022) Las nanopartículas cargadas con escualeno protegen eficazmente a las líneas celulares hepáticas AML12 contra el estrés oxidativo y el estrés del retículo endoplásmico de forma dependiente de TXNDC5. Antioxidants. PMID: 35326231
22. Lee YG, Kim D (2025) La tomatina mejora el metabolismo de la glucosa y la respiración mitocondrial en las líneas celulares de hepatocitos resistentes a la insulina AML12 y HepG2 a través de una vía dependiente de la proteína quinasa activada por AMP. Cells. PMID: 40072058