Introducción

Células HMC3, también conocida como «Clon 3 de microglía humana», CHME-3 o CHME3, constituye una de las líneas celulares de microglía humana más utilizadas en la investigación neurocientífica. La línea fue establecida en 1995 por Janabi, Peudenier, Héron y sus colaboradores mediante la inmortalización, dependiente del antígeno T grande del SV40, de macrófagos derivados del cerebro embrionario humano. [1] Las células HMC3 conservan las características fundamentales de la microglía, entre las que se incluyen la expresión constitutiva de la molécula adaptadora Iba-1, que se une al calcio ionizado, y la expresión inducible por el interferón gamma de los antígenos del MHC de clase II. [2] [3] Como células inmunitarias innatas residentes del sistema nervioso central, la microglía desempeña un papel fundamental en las enfermedades neuroinflamatorias, la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, las células HMC3 sirven como una plataforma in vitro humana manejable para estudiar la activación microglial, los agentes neuroprotectores, la neuroinfección viral y el microambiente tumoral del glioblastoma.

Puntos clave

• Las células HMC3 son microglías del cerebro fetal humano inmortalizadas mediante transfección con el antígeno T grande del SV40.
• La línea celular expresa Iba-1 de forma constitutiva y regula al alza el MHC de clase II tras la estimulación con interferón gamma; los datos sobre la expresión de CD14, CD11b y CD68 varían según el laboratorio, por lo que deben verificarse para cada lote concreto.
• Las células HMC3 son un modelo in vitro muy utilizado para el estudio de las enfermedades neuroinflamatorias, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades neurodegenerativas.
• Esta línea celular es susceptible a la infección por múltiples virus neurotrópicos, entre ellos el virus del Zika, el virus de la enfermedad de Borna 1, el virus del chikungunya y el rinovirus.
• Las células HMC3 expresan NOX4 de forma constitutiva y generan especies reactivas de oxígeno, lo que las convierte en un elemento relevante para la investigación sobre el estrés oxidativo.
• Esta línea se ha aplicado en estudios sobre el microentorno tumoral del glioblastoma, en farmacología de fármacos y en la investigación de andamios de biomateriales.
• La interleucina-1 beta —ya sea sola o combinada con interferón-gamma— es el estímulo inflamatorio más eficaz en esta línea; las respuestas al LPS son relativamente modestas, y el TNF-alfa y el óxido nítrico están prácticamente ausentes.

¿Qué es HMC3?

HMC3 (número de acceso en Cellosaurus: CVCL_II76) es una línea celular microglial humana transformada derivada del cerebro fetal de un embrión con una edad gestacional de entre 8 y 10 semanas. No se especifica el sexo del donante. No se asoció ninguna enfermedad al donante. La línea fue establecida por Janabi y sus colaboradores en 1995 mediante la transfección de cultivos primarios de macrófagos cerebrales embrionarios con un plásmido que codifica el antígeno T grande del SV40, lo que dio lugar a cuatro líneas celulares microgliales continuas, de las cuales el clon 3 fue el más ampliamente adoptado. [1] Las células transformadas conservaron características macrofágicas, como la adherencia y la actividad esterásica no específica, y fueron capaces de fagocitar partículas de zimósano, aunque la actividad fagocítica se mantuvo baja. Las células produjeron interleucina-6 de forma espontánea, y dicha producción aumentó aún más tras la estimulación con interleucina-1 alfa. [1] Una exhaustiva revisión bibliográfica sistemática realizada en 2018 por Dello Russo y sus colaboradores recopiló los datos de caracterización disponibles sobre este clon y aclaró un importante punto de confusión: la misma línea celular se ha denominado CHME3, C13-NJ y CHME-5. [3] La revisión concluyó que, independientemente de la denominación utilizada, las células comparten un perfil antigénico y funcional comparable y deben considerarse como un único modelo experimental, aunque se advirtió de que se había detectado contaminación cruzada con células de glioma de rata en varias alícuotas de CHME-5 en circulación. La cepa HMC3 (ATCC CRL-3304), autenticada por la ATCC, está libre de esta ambigüedad.

Información sobre el cultivo celular con HMC3

Las células HMC3 son resistentes en lo que respecta a la elección del medio basal: se han cultivado con éxito en EMEM, MEM y DMEM:Ham's F12, todos ellos suplementados con un 10 % de suero. [3] Sin embargo, esta elección no es fenotípicamente neutra. Dello Russo y sus colaboradores señalaron que la producción basal de especies reactivas de oxígeno era notablemente menor en las células cultivadas en MEM o DMEM:F12 que en EMEM, lo que indica un fenotipo de reposo menos activado. [3] Por lo tanto, los investigadores que comparen datos entre distintos laboratorios deberían anotar el medio utilizado junto con el número de pases.

Ventajas de las células HMC3

Las células HMC3 constituyen un modelo de microglía humana excepcionalmente accesible en un momento en el que resulta difícil obtener microglía humana primaria en cantidades suficientes para la investigación a gran escala. La línea crece de forma adherente y su mantenimiento es sencillo. Es fundamental destacar que las células expresan Iba-1 de forma constitutiva, regulan al alza el MHC de clase II en respuesta al interferón gamma y —en la cepa autenticada por la ATCC— transcriben los genes característicos de la microglía definidos más recientemente: CX3CR1, CSF1R, P2RY12 y TMEM119, lo que proporciona un sustituto biológicamente validado de la microglía humana primaria. [2] [3] Estas propiedades convierten a las células HMC3 en una plataforma muy utilizada para estudios mecanísticos de enfermedades neuroinflamatorias que requieren material celular reproducible, escalable y totalmente humano.

Otro punto fuerte de las células HMC3 es su capacidad de respuesta ante un conjunto definido de estímulos inflamatorios. El inductor más eficaz de la interleucina-6 es la interleucina-1 beta, que multiplica por cincuenta la liberación basal y actúa de forma sinérgica con el interferón-gamma; el LPS y los péptidos beta-amiloides provocan aumentos más moderados y dependientes de la concentración. [3] Este perfil de respuesta gradual y reproducible permite realizar experimentos dependientes de la concentración y de la evolución temporal que resultan difíciles de llevar a cabo en preparaciones de células primarias. Su capacidad de respuesta tanto a estímulos proinflamatorios como antiinflamatorios —incluidos agentes farmacológicos como la rapamicina y la dexmedetomidina— amplía aún más su utilidad en farmacología y en la selección de agentes neuroprotectores. [4] [5] Las células también son susceptibles a múltiples virus neurotrópicos, lo que amplía su aplicación a la investigación en neuroinfecciología.

Limitaciones de las células HMC3

Al tratarse de una línea celular transformada, las células HMC3 portan el antígeno T grande del SV40, que les confiere inmortalidad, pero también altera algunos aspectos de su biología celular en comparación con la microglía primaria. Li y sus colaboradores describieron patrones inesperados de expresión de las isoformas de NOX —abundante NOX4, pero casi ningún ARNm de NOX2—, lo que contrasta con la microglía primaria y limita la utilidad de esta línea como modelo para el estallido respiratorio mediado por NOX2. [2] [3] Por lo tanto, los investigadores deberían comprobar que la vía específica objeto de estudio se reproduce fielmente en esta línea antes de extraer conclusiones mecánicas generales.

Hay otras tres limitaciones que merecen atención. En primer lugar, el repertorio de mediadores inflamatorios es incompleto: las células HMC3 secretan solo cantidades mínimas de la citocina antiinflamatoria IL-10 (del orden de unos pocos pg/ml), producen poco o nada de TNF-alfa, tanto de forma espontánea como tras una activación proinflamatoria, y presentan niveles constitutivamente elevados de IL-6 impulsados por especies reactivas de oxígeno dependientes de NOX4. [2] [3] En segundo lugar, y en marcado contraste con la microglía de los roedores, las células HMC3 en reposo no expresan iNOS, y no se ha observado ni la inducción de iNOS ni una acumulación apreciable de nitrito tras la estimulación con LPS, LPS más interferón gamma, IL-1 beta o TNF-alfa. [3] Por lo tanto, este modelo no resulta adecuado para los estudios centrados en el eje del óxido nítrico.

En tercer lugar, esta línea se obtuvo a partir de tejido cerebral fetal, lo que significa que su perfil transcripcional y funcional puede diferir de los estados microgliales que se desarrollan en la edad adulta y que están relacionados con las enfermedades neurodegenerativas de la vejez. Los investigadores que modelen la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson en adultos deberían interpretar los datos derivados de HMC3 junto con sistemas microgliales complementarios de origen primario en adultos o derivados de células iPS, siempre que sea posible. Por último, los informes sobre el perfil de marcadores de superficie no son totalmente concordantes: mientras que Li y sus colegas describieron la presencia constitutiva de Iba-1 y CD14 junto con CD11b, CD68 y MHC de clase II inducibles por interferón gamma, [2] tanto la caracterización original realizada por Janabi y sus colaboradores [1] Además, los datos de citometría de flujo publicados por Dello Russo y sus colaboradores sobre la cepa ATCC CRL-3304 revelaron que las células en reposo eran negativas para CD14 y CD11b, y que ninguno de estos marcadores se inducía con interferón gamma. [3] El clon de anticuerpos, el medio de cultivo y el número de pases influyen en estos resultados, y, en general, se ha documentado la deriva genética en los pases sucesivos de las líneas continuas; por lo tanto, la expresión del marcador debe confirmarse internamente, en lugar de darse por sentada.

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Aplicaciones de las células HMC3

Neuroinflamación y activación microglial

El estudio de las enfermedades neuroinflamatorias constituye la aplicación más desarrollada de las células HMC3. Li y sus colaboradores demostraron que las células HMC3 expresan de forma constitutiva NOX4, lo que impulsa la producción continua de especies reactivas de oxígeno y la expresión sostenida de IL-6, un hallazgo que situó a estas células como modelo de neuroinflamación crónica de bajo grado. [2] Este tono inflamatorio constitutivo refleja aspectos de la preparación de la microglía observados en afecciones neurodegenerativas, lo que proporciona una referencia relevante para los estudios de intervención.

Un influyente estudio de Baek y sus colaboradores examinó la inhibición del bromodominio BET en células HMC3 mediante secuenciación de ARN. [6] Los autores demostraron que el inhibidor de BET JQ1 atenuaba la respuesta inflamatoria y migratoria de las células HMC3 activadas por LPS, e identificaron el mecanismo: El LPS induce el factor de transcripción IRF1, que regula directamente los genes de quimiocinas, citocinas, genes estimulados por interferón y genes relacionados con la migración, y el JQ1 reduce notablemente el IRF1 junto con sus genes diana. La silenciación del IRF1 reprodujo el efecto e inhibió la migración microglial. [6] Este trabajo estableció el eje BET-IRF1 como diana farmacológica en la neuroinflamación microglial humana y demostró la idoneidad de las células HMC3 para estudios de intervención farmacológica a nivel mecanístico.

En esta línea también se examinaron los patrones moleculares asociados al daño mitocondrial. Nasi y sus colegas descubrieron que la estimulación con ADN mitocondrial y cardiolipina aumentaba el estrés oxidativo celular en las células HMC3, aunque no conseguía desencadenar una respuesta proinflamatoria clásica: la expresión de HLA-DR no se regulaba al alza y no aumentaba la secreción ni de TNF-alfa ni de IL-6. [7] Los autores interpretaron esto como un posible mecanismo regulador endógeno que limita la activación microglial. Por otra parte, Cappoli y sus colaboradores demostraron que la rapamicina, un inhibidor de mTOR, aumentaba paradójicamente la expresión y la liberación de IL-6 en las células HMC3 activadas con una combinación de interferón gamma e IL-1 beta, al tiempo que reducía la producción de especies reactivas de oxígeno —lo que pone en tela de juicio las hipótesis sobre las acciones antiinflamatorias de la rapamicina en las células inmunitarias residentes en el cerebro humano—. [4] Estos estudios demuestran, en conjunto, que las células HMC3 constituyen un sistema sensible y relevante para el ser humano a la hora de analizar las vías moleculares subyacentes a las enfermedades neuroinflamatorias.

Modelización de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas

Las células HMC3 se han convertido en una herramienta importante para modelar la contribución de la microglía a la enfermedad de Alzheimer. Un estudio de caracterización inicial realizado por Lindberg y sus colaboradores, llevado a cabo con este clon bajo el nombre de CHME3, estableció que la beta-amiloide (1–40) recién disuelta producía un aumento dependiente de la dosis en la liberación de IL-6, junto con una pérdida de viabilidad también dependiente de la dosis. [8] La hormona estimulante de los melanocitos alfa no modificó la respuesta de IL-6 inducida por la beta-amiloide, pero aumentó la liberación basal de IL-6 de forma dependiente de la dosis, un efecto atribuido a los subtipos de receptores de melanocortina MCR3 o MCR5. [8] Este trabajo validó las células HMC3 como una plataforma manejable para estudiar la relación entre los péptidos beta-amiloides y las respuestas inflamatorias microgliales, que son fundamentales en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

González-Prieto y sus colaboradores investigaron el CX3CR1 —el único receptor de la quimiocina neuronal CX3CL1— en la enfermedad de Alzheimer. [9] La producción de CX3CR1 se vio incrementada en la corteza de ratones 5xFAD y en muestras de cerebro humano con enfermedad de Alzheimer, y la administración del inhibidor de la recaptación de noradrenalina reboxetina la aumentó aún más in vivo. Por el contrario, la aplicación directa de noradrenalina a células HMC3 y a microglías primarias de rata inhibió la producción de CX3CR1. [9] Los autores concluyeron que las respuestas microgliales a la noradrenalina pueden verse alteradas en ausencia de neuronas productoras de CX3CL1 o de otros factores no microgliales —un ejemplo ilustrativo de cómo las células HMC3 pueden aislar una respuesta celular autónoma y, de este modo, poner de manifiesto la contribución del contexto tisular más amplio.

El estudio sobre la dexmedetomidina realizado por Li y sus colaboradores utilizó células HMC3 estimuladas con LPS y ATP como modelo de neuroinflamación mediada por el inflamasoma NLRP3 relevante para la enfermedad de Alzheimer. [5] La dexmedetomidina suprimió la liberación de IL-1β e IL-18 a través de una cascada c-Fos/NLRP3/caspasa-1, lo que permitió identificar un eje antiinflamatorio con un mecanismo novedoso en la microglía humana. Las células HMC3 también han servido como modelo para investigar la polarización microglial en respuesta a extractos vegetales que contienen fitoestrógenos, lo que amplía aún más su utilidad en el descubrimiento de fármacos para enfermedades neurodegenerativas. [10] [11]

Virología e infecciones del SNC

Las células HMC3 han demostrado ser muy versátiles para el estudio de la neuroinfección viral, dado su origen humano y su papel como modelo de la primera línea de defensa microglial en el sistema nervioso central. Martínez Viedma y Pickett compararon la respuesta del huésped de las células microgliales HMC3 y las células placentarias JEG-3 ante la infección por el virus del Zika utilizando un panel de 84 genes inmunitarios innatos y adaptativos, cuyo perfil se determinó a las 24 y 72 horas tras la infección. [12] Los dos tipos celulares mostraron conjuntos distintos de genes expresados de forma diferencial, y el análisis de las vías de señalización indicó que la señalización de TLR7/8 se suprimía en las células microgliales, mientras que se activaba en las células placentarias —una divergencia que posteriormente se investigó mediante experimentos con ARNip. El estudio estableció que las células HMC3 constituyen una plataforma adecuada para la transcriptómica huésped-patógeno en la virología del SNC.

Zhang y sus colaboradores utilizaron células HMC3 infectadas con BoDV-1 para demostrar que el miR-146a facilita la replicación viral al suprimir el eje de señalización inmunitaria innata IRAK1/TRAF6/NF-κB. [13] Este hallazgo aportó información sobre el mecanismo por el que un virus de ARN altamente neurotrópico evade las respuestas antivirales de la microglía. En un modelo de infección independiente, Angel-Ambrocio y sus colaboradores demostraron por primera vez que el rinovirus humano completa todo su ciclo viral en células HMC3, lo que establece a la microglía como un posible reservorio celular para las complicaciones del SNC asociadas al rinovirus. [14] Esta línea también permite la replicación del virus del chikungunya sin una pérdida significativa de viabilidad hasta 72 horas después de la infección. [19]

Sharma y sus colaboradores identificaron la prohibitina 1/2 como un receptor de entrada putativo para el virus del dengue del serotipo 3 en las células microgliales CHME-3 —sinónimo de HMC3— mediante ensayos de unión de proteínas con superposición viral, proteómica por LC-MS/MS, silenciación mediante ARNip y co-inmunoprecipitación. [15] Cabe destacar que se observó la misma dependencia en las células neuronales SH-SY5Y, pero no en las células astrogliales U-87 MG, lo que indica que la vía de entrada es específica de cada tipo celular. En conjunto, estos estudios virológicos destacan a las células HMC3 como un modelo microglial humano de amplia aplicación para investigar la patogénesis y las estrategias de evasión inmunitaria de los virus neurotrópicos.

Microentorno tumoral del glioblastoma

Las células HMC3 se han utilizado como modelo de microglía asociada al glioma para estudiar cómo las células tumorales del glioblastoma se apropian del fenotipo inflamatorio de la microglía. Li y sus colegas demostraron que el cocultivo de células de glioblastoma resistentes a la temozolomida con células HMC3 promovía la polarización M2 de las células HMC3 y aumentaba la secreción de las citocinas pro-tumorigénicas TGF-β e IL-6. [16] Esta polarización se relacionó con el circuito formado por el ARN lnc SNHG15, miR-627-5p y CDK6, y el inhibidor de CDK4/6 palbociclib redujo los marcadores M2 al tiempo que superaba la resistencia a la temozolomida en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes.

Estos hallazgos sitúan a las células HMC3 como un modelo humano relevante para estudiar la contribución de la microglía al microambiente tumoral inmunosupresor del glioblastoma. La capacidad de modelar la interacción entre la microglía y el glioblastoma in vitro utilizando células HMC3 proporciona un sistema manejable para identificar dianas terapéuticas que aborden simultáneamente la resistencia de las células tumorales y la evasión inmunitaria. [16]

Agentes neuroprotectores y farmacología de los fármacos

Las células HMC3 se han empleado ampliamente para el cribado de agentes neuroprotectores y la caracterización de sus mecanismos de acción en la microglía humana. Martínez Leo y Segura Campos evaluaron la actividad neuroprotectora de fracciones peptídicas procedentes de semillas de Salvia hispanica en células HMC3, y observaron que la fracción de 1-3 kDa reducía la producción de especies reactivas de oxígeno en un 51,3 % y disminuía la liberación de óxido nítrico, TNF-alfa e IL-6, con un efecto protector global del 79,0 %. [17] Este tipo de estudio ilustra cómo las células HMC3 permiten una selección rápida y relevante para el ser humano de compuestos bioactivos derivados de los alimentos.

Ma'arif y sus colaboradores llevaron a cabo dos estudios relacionados utilizando células HMC3 para evaluar los fitoestrógenos de origen vegetal procedentes de las hojas de Marsilea crenata. La fracción de n-butanol redujo la expresión de MHC de clase II en células activadas por interferón gamma, lo que concuerda con la inhibición de la activación M1 clásica, aunque la relación dosis-respuesta descrita no fue monotónica. [10] Un extracto de etanol al 96 % aumentó la expresión del marcador M2 arginasa-1; el mismo estudio informó de una disminución en la expresión del receptor de estrógeno beta activado a 125 y 250 ppm, un resultado que entra en contradicción con el propio título del artículo y que debería considerarse sin resolver. [11] Ambos estudios utilizaron el protocolo bien caracterizado de polarización por interferón gamma en células HMC3 para investigar la posible neuroprotección fitoestrogénica en la neuroinflamación posmenopáusica.

En el campo de los biomateriales y la ingeniería de tejidos, Venkateswarlu y sus colegas utilizaron células HMC3 vivas cultivadas en matrices de andamios electrohilados para desarrollar un flujo de trabajo de imagen volumétrica en tiempo real para las oscilaciones del calcio citosólico mediante microscopía confocal de barrido láser. [18] Este trabajo amplió la aplicación de las células HMC3 más allá de la farmacología clásica hasta las pruebas de biomateriales de última generación, lo que ilustra la versatilidad de esta línea celular en diversos contextos tecnológicos de la investigación en neurociencia.

Conclusión

Las células HMC3 —el clon microglial humano 3— se han consolidado como un modelo in vitro fundamental para las enfermedades neuroinflamatorias, la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades neurodegenerativas, la virología del SNC, la investigación del microambiente tumoral del glioblastoma y el descubrimiento de agentes neuroprotectores. Derivada de tejido cerebral fetal humano e inmortalizada mediante transfección con SV40, esta línea expresa marcadores microgliales clave y responde a una gama definida de estímulos inflamatorios, farmacológicos e infecciosos. Estudios como el trabajo sobre los inhibidores de BET realizado por Baek y sus colaboradores han demostrado la capacidad de esta línea para identificar dianas farmacológicas en la neuroinflamación microglial humana. Desde estudios mecanísticos fundamentales sobre las especies reactivas del oxígeno y la señalización del inflamasoma NLRP3 hasta cribados aplicados de agentes neuroprotectores de origen vegetal y ensayos de biomateriales basados en andamios, las células HMC3 ofrecen una versatilidad excepcional, siempre que se tengan en cuenta sus limitaciones documentadas en relación con el TNF-alfa, el óxido nítrico y la biología de NOX2 a la hora de diseñar los experimentos. Los investigadores que busquen un modelo microglial validado, escalable y totalmente humano encontrarán en las células HMC3 un recurso valioso para avanzar en la comprensión de la inmunidad cerebral y las enfermedades. Para solicitar células HMC3 o pedir más información sobre las especificaciones del producto, visite cytion.com.

Publicaciones destacadas

1. Janabi N, Peudenier S, Héron B (1995) Establecimiento de líneas celulares de microglía humana tras la transfección de cultivos primarios de células microgliales embrionarias con el antígeno T grande del SV40. Neuroscience letters. PMID: 7478261
2. Li B, Bedard K, Sorce S (2009) La expresión de NOX4 en la microglía humana conduce a la generación constitutiva de especies reactivas de oxígeno y a la expresión constitutiva de IL-6. Journal of Innate Immunity. PMID: 20375612
3. Dello Russo C, Cappoli N, Coletta I (2018) La línea celular microglial humana HMC3: ¿en qué punto nos encontramos? Una revisión sistemática de la literatura. Journal of Neuroinflammation. PMID: 30200996
4. Cappoli N, Mezzogori D, Tabolacci E (2019) La rapamicina, un inhibidor de la quinasa mTOR, potencia la expresión y la liberación de la citocina proinflamatoria interleucina 6, modulando la activación de las células microgliales humanas. Revista EXCLI. PMID: 31645839
5. Li H, Zhang X, Chen M (2018) La dexmedetomidina inhibe la inflamación en las células de la microglía bajo estimulación con LPS y ATP mediante las cascadas c-Fos/NLRP3/caspasa-1. Revista EXCLI. PMID: 29743866
6. Baek M, Yoo E, Choi HI (2021) El inhibidor BET atenúa la respuesta inflamatoria y la migración celular en la línea celular microglial humana HMC3. Scientific Reports. PMID: 33893325
7. Nasi M, De Gaetano A, Bianchini E (2020) Los patrones moleculares asociados al daño mitocondrial estimulan la producción de especies reactivas de oxígeno en la microglía humana. Molecular and Cellular Neurosciences. PMID: 32828963
8. Lindberg C, Hjorth E, Post C (2005) Producción de citocinas por una línea celular de microglía humana: efectos del beta-amiloide y de la hormona estimulante de los melanocitos alfa. Neurotoxicity Research. PMID: 16371321
9. González-Prieto M, Gutiérrez IL, García-Bueno B (2021) La producción de CX3CR1 por la microglía aumenta en la enfermedad de Alzheimer y está regulada por la noradrenalina. Glia. PMID: 32662924
10. Ma'arif B, Mirza DM, Hasanah M (2020) Actividad antineuroinflamatoria de la fracción de n-butanol de Marsilea crenata Presl. en la línea celular de microglía HMC3. Revista de fisiología y farmacología básica y clínica. PMID: 31967965
11. Ma'arif B, Agil M, Laswati H (2020) Aumento de la expresión de Arg1 y del ERβ activado en la microglía HMC3 mediante la inducción del extracto de etanol al 96 % de las hojas de Marsilea crenata Presl. Revista de fisiología y farmacología básica y clínica. PMID: 31981453
12. Martínez Viedma MDP, Pickett BE (2018) Caracterización de los diferentes efectos de la infección por el virus del Zika en la placenta y en las células de la microglía. Viruses. PMID: 30453684
13. Zhang X, Guo Y, Xu X (2019) El miR-146a promueve la replicación del virus de la enfermedad de Borna 1 a través de la vía de señalización IRAK1/TRAF6/NF-κB. Virus Research. PMID: 31330207
14. Angel-Ambrocio AH, Bautista-Carbajal P, García-León ML (2020) Las células HMC3 de la microglía son muy susceptibles a la infección por rinovirus. Virus Research. PMID: 32768491
15. Sharma A, Vasanthapuram R, M Venkataswamy M (2020) La prohibitina 1/2 media la entrada del dengue-3 en células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y) y de microglía (CHME-3). Revista de Ciencias Biomédicas. PMID: 32306962
16. Li Z, Zhang J, Zheng H (2019) La modulación del circuito lncRNA SNHG15/CDK6/miR-627 mediante palbociclib supera la resistencia a la temozolomida y reduce la polarización M2 de la microglía asociada al glioma en el glioblastoma multiforme. Revista de Investigación Oncológica Experimental y Clínica: CR. PMID: 31462285
17. Martínez Leo EE, Segura Campos MR (2020) Efecto neuroprotector de las fracciones peptídicas de Salvia hispanica sobre la modulación proinflamatoria de las células microgliales HMC3. Revista de Bioquímica Alimentaria. PMID: 32207175
18. Venkateswarlu K, Suman G, Dhyani V (2020) Imágenes tridimensionales y cuantificación en tiempo real de las oscilaciones del calcio citosólico en células microgliales cultivadas en matrices electrohiladas mediante microscopía confocal de barrido láser. Biotecnología y bioingeniería. PMID: 32557561
19. Qadri SW, Kumar N, Santhoshkumar R (2022) Infección de la línea celular microglial humana CHME-3 para estudiar la neuropatogénesis del virus del chikungunya. Revista de Neurovirología. PMID: 35352315