Introdução

Células HMC3, também conhecida como Clone 3 de microglia humana, CHME-3 ou CHME3, representa uma das linhagens celulares de microglia humana mais utilizadas na pesquisa em neurociência. A linhagem foi estabelecida em 1995 por Janabi, Peudenier, Héron e colegas por meio da imortalização, dependente do antígeno T grande do SV40, de macrófagos derivados do cérebro embrionário humano. [1] As células HMC3 mantêm características microgliais essenciais, incluindo a expressão constitutiva da molécula adaptadora Iba-1, que se liga ao cálcio ionizado, e a expressão induzível pelo interferon-gama de antígenos do MHC de classe II. [2] [3] Como células imunes inatas residentes do sistema nervoso central, as microglia são mediadoras fundamentais das doenças neuroinflamatórias, da doença de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas. As células HMC3, portanto, servem como uma plataforma in vitro humana versátil para o estudo da ativação microglial, de agentes neuroprotetores, da neuroinfecção viral e do microambiente tumoral do glioblastoma.

Principais conclusões

• As células HMC3 são microglia do cérebro fetal humano imortalizadas por meio da transfecção com o antígeno T grande do SV40.
• A linha celular expressa Iba-1 de forma constitutiva e apresenta aumento da expressão do MHC de classe II após estimulação com interferon-gama; os relatos sobre a expressão de CD14, CD11b e CD68 variam entre laboratórios e devem ser verificados para cada lote específico.
• As células HMC3 são um modelo in vitro amplamente utilizado para o estudo de doenças neuroinflamatórias, da doença de Alzheimer e de doenças neurodegenerativas.
• Essa linhagem é suscetível à infecção por diversos vírus neurotrópicos, incluindo o vírus Zika, o vírus da doença de Borna 1, o vírus da chikungunya e o rinovírus.
• As células HMC3 expressam NOX4 de forma constitutiva e geram espécies reativas de oxigênio, o que as torna relevantes para pesquisas sobre estresse oxidativo.
• Essa linhagem tem sido utilizada em estudos sobre o microambiente tumoral do glioblastoma, farmacologia de medicamentos e pesquisa sobre arcabouços de biomateriais.
• A interleucina-1 beta — isoladamente ou combinada com o interferon-gama — é o estímulo inflamatório mais eficaz nessa linha; as respostas ao LPS são comparativamente modestas, e o TNF-alfa e o óxido nítrico estão praticamente ausentes.

O que é o HMC3?

A HMC3 (acesso Cellosaurus CVCL_II76) é uma linhagem celular microglial humana transformada, derivada do cérebro fetal de um embrião com idade gestacional de 8 a 10 semanas. O sexo do doador não foi especificado. Nenhuma doença foi associada ao doador. A linhagem foi estabelecida por Janabi e colegas em 1995 por meio da transfecção de culturas primárias de macrófagos cerebrais embrionários com um plasmídeo que codifica o antígeno T grande do SV40, resultando em quatro linhagens celulares microgliais contínuas, das quais o clone 3 tornou-se o mais amplamente utilizado. [1] As células transformadas mantiveram características macrofágicas, como aderência e atividade esterásica inespecífica, e foram capazes de fagocitar partículas de zimosano, embora a atividade fagocítica tenha permanecido baixa. A interleucina-6 foi produzida espontaneamente pelas células, com aumento adicional da produção após estimulação com interleucina-1 alfa. [1] Uma revisão sistemática abrangente da literatura, realizada em 2018 por Dello Russo e colegas, reuniu os dados de caracterização disponíveis para esse clone e esclareceu um importante ponto de confusão: a mesma linhagem celular tem sido conhecida pelos nomes CHME3, C13-NJ e CHME-5. [3] A revisão concluiu que, independentemente da designação utilizada, as células compartilham um perfil antigênico e funcional comparável e devem ser consideradas como um único modelo experimental — embora tenha alertado que várias alíquotas de CHME-5 em circulação apresentaram contaminação cruzada com células de glioma de rato. O estoque de HMC3 (ATCC CRL-3304) autenticado pela ATCC está livre dessa ambiguidade.

Informações sobre cultura celular HMC3

As células HMC3 são resistentes no que diz respeito à escolha do meio basal: elas foram cultivadas com sucesso em EMEM, MEM e DMEM:Ham's F12, cada um deles suplementado com 10% de soro. [3] No entanto, essa escolha não é fenotipicamente neutra. Dello Russo e colegas relataram que a produção basal de espécies reativas de oxigênio era significativamente menor em células cultivadas em MEM ou DMEM:F12 do que em EMEM, indicando um fenótipo de repouso menos ativado. [3] Os pesquisadores que compararem dados entre laboratórios devem, portanto, registrar o meio utilizado juntamente com o número de passagem.

Vantagens das células HMC3

As células HMC3 oferecem um modelo microglial humano excepcionalmente acessível, em um momento em que é difícil obter microglia humana primária em quantidades suficientes para pesquisas em larga escala. A linhagem cresce de forma aderente e é fácil de manter. Fundamentalmente, as células expressam Iba-1 de forma constitutiva, regulam positivamente o MHC classe II em resposta ao interferon-gama e — no estoque autenticado pela ATCC — transcrevem os genes de assinatura microglial definidos mais recentemente, como CX3CR1, CSF1R, P2RY12 e TMEM119, fornecendo um substituto biologicamente validado para a microglia humana primária. [2] [3] Essas propriedades tornam as células HMC3 uma plataforma amplamente utilizada para estudos mecanísticos de doenças neuroinflamatórias que exigem material celular reproduzível, escalável e totalmente humano.

Outro ponto forte das células HMC3 é sua capacidade de resposta a um conjunto definido de estímulos inflamatórios. O indutor mais eficaz da interleucina-6 é a interleucina-1 beta, que aumenta a liberação basal em até cinquenta vezes e atua sinergicamente com o interferon-gama; o LPS e os peptídeos beta-amilóides provocam aumentos mais modestos e dependentes da concentração. [3] Esse perfil de resposta graduado e reproduzível permite a realização de experimentos dependentes da concentração e de evolução temporal, difíceis de ser realizados em preparações de células primárias. Sua capacidade de resposta tanto a estímulos pró-inflamatórios quanto anti-inflamatórios — incluindo agentes farmacológicos como a rapamicina e a dexmedetomidina — amplia ainda mais sua utilidade na farmacologia de medicamentos e na triagem de agentes neuroprotetores. [4] [5] As células também são suscetíveis a vários vírus neurotrópicos, o que amplia sua aplicação na pesquisa em neuroinfecciologia.

Limitações das células HMC3

Por se tratar de uma linhagem celular transformada, as células HMC3 portam o antígeno T grande do SV40, o que lhes confere imortalidade, mas também altera aspectos da biologia celular em relação à microglia primária. Li e colegas relataram padrões inesperados de expressão das isoformas de NOX — NOX4 abundante, mas quase nenhum mRNA de NOX2 —, o que contrasta com a microglia primária e limita a utilidade dessa linhagem como modelo para a explosão respiratória mediada por NOX2. [2] [3] Os pesquisadores devem, portanto, verificar se a via específica em estudo é fielmente reproduzida nessa linhagem antes de tirar conclusões mecanísticas gerais.

Três outras limitações merecem atenção. Em primeiro lugar, o repertório de mediadores inflamatórios é incompleto: as células HMC3 secretam apenas quantidades mínimas da citocina anti-inflamatória IL-10 (na faixa de alguns pg/ml), produzem pouco ou nenhum TNF-alfa, seja espontaneamente, seja após ativação pró-inflamatória, e apresentam níveis constitutivamente elevados de IL-6, impulsionados por espécies reativas de oxigênio dependentes de NOX4. [2] [3] Em segundo lugar, e em nítido contraste com a microglia de roedores, as células HMC3 em repouso não expressam iNOS, e não foi observada indução de iNOS nem acúmulo mensurável de nitrito após estimulação com LPS, LPS mais interferon-gama, IL-1 beta ou TNF-alfa. [3] Os estudos centrados no eixo do óxido nítrico, portanto, não são bem representados por esse modelo.

Em terceiro lugar, a linhagem foi estabelecida a partir de tecido cerebral fetal, o que significa que seu perfil transcricional e funcional pode diferir dos estados microgliais que se manifestam na idade adulta e que são relevantes para doenças neurodegenerativas da terceira idade. Pesquisadores que modelam a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson em adultos devem interpretar os dados derivados da HMC3 em conjunto com sistemas microgliais complementares, sejam eles primários de adultos ou derivados de iPSCs, sempre que possível. Por fim, os relatos sobre o perfil de marcadores de superfície não são totalmente concordantes: enquanto Li e colegas descreveram Iba-1 e CD14 constitutivos, juntamente com CD11b, CD68 e MHC classe II induzíveis por interferon-gama, [2] tanto a caracterização original realizada por Janabi e colegas [1] e os dados de citometria de fluxo relatados por Dello Russo e colegas para a linhagem ATCC CRL-3304 revelaram que as células em repouso eram negativas para CD14 e CD11b, sem que nenhum desses marcadores fosse induzido pelo interferon-gama. [3] O clone do anticorpo, o meio de cultura e o número de passagens influenciam esses resultados, e a deriva genética em passagens seriadas é geralmente documentada para linhagens contínuas; a expressão do marcador deve ser confirmada internamente, em vez de ser simplesmente presumida.

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Aplicações das células HMC3

Neuroinflamação e ativação microglial

O estudo das doenças neuroinflamatórias representa a aplicação mais amplamente desenvolvida das células HMC3. Li e colegas demonstraram que as células HMC3 expressam constitutivamente o NOX4, o que impulsiona a produção contínua de espécies reativas de oxigênio e a expressão sustentada de IL-6 — uma descoberta que posicionou essas células como um modelo para a neuroinflamação crônica de baixo grau. [2] Esse tom inflamatório constitutivo reflete aspectos do preparo microglial observados em condições neurodegenerativas, fornecendo uma linha de base relevante para estudos de intervenção.

Um estudo influente de Baek e colegas examinou a inibição do bromodomínio BET em células HMC3 por meio de sequenciamento de RNA. [6] Os autores demonstraram que o inibidor de BET JQ1 atenuou a resposta inflamatória e migratória das células HMC3 ativadas por LPS e identificaram o mecanismo: O LPS induz o fator de transcrição IRF1, que regula diretamente genes relacionados a quimiocinas, citocinas, genes estimulados por interferon e genes relacionados à migração, e o JQ1 reduz significativamente o IRF1 juntamente com seus genes-alvo. A supressão do IRF1 reproduziu o efeito e inibiu a migração microglial. [6] Este trabalho estabeleceu o eixo BET–IRF1 como um alvo farmacológico na neuroinflamação microglial humana e demonstrou a adequação das células HMC3 para estudos de intervenção farmacológica em nível mecanístico.

Padrões moleculares associados a danos mitocondriais também foram examinados nessa linha. Nasi e colegas descobriram que a estimulação com DNA mitocondrial e cardiolipina aumentou o estresse oxidativo celular nas células HMC3, embora não tenha conseguido desencadear uma resposta pró-inflamatória clássica: a expressão de HLA-DR não foi regulada positivamente e nem a secreção de TNF-alfa nem de IL-6 aumentou. [7] Os autores interpretaram isso como um possível mecanismo regulatório endógeno que limita a ativação microglial. Separadamente, Cappoli e colegas demonstraram que a rapamicina, inibidora de mTOR, paradoxalmente aumentou a expressão e a liberação de IL-6 em células HMC3 ativadas com um coquetel de interferon-gama/IL-1 beta, ao mesmo tempo em que reduziu a produção de espécies reativas de oxigênio — desafiando as suposições sobre as ações anti-inflamatórias da rapamicina em células imunes residentes no cérebro humano. [4] Esses estudos, em conjunto, demonstram que as células HMC3 constituem um sistema sensível e relevante para o ser humano na análise das vias moleculares subjacentes às doenças neuroinflamatórias.

Modelagem da Doença de Alzheimer e de Doenças Neurodegenerativas

As células HMC3 tornaram-se uma importante ferramenta para modelar a contribuição da microglia para a doença de Alzheimer. Um estudo de caracterização inicial realizado por Lindberg e colegas, conduzido com esse clone sob o nome de CHME3, estabeleceu que a beta-amilóide (1–40) recém-dissolvida produzia um aumento dependente da dose na liberação de IL-6, juntamente com uma perda de viabilidade também dependente da dose. [8] O hormônio estimulador dos melanócitos alfa não modificou a resposta de IL-6 induzida pela beta-amilóide, mas aumentou a liberação basal de IL-6 de forma dependente da dose, um efeito atribuído aos subtipos de receptores de melanocortina MCR3 ou MCR5. [8] Esse trabalho validou as células HMC3 como uma plataforma viável para o estudo da relação entre os peptídeos beta-amilóides e as respostas inflamatórias microgliais, que são fundamentais para a patogênese da doença de Alzheimer.

González-Prieto e colegas investigaram o CX3CR1 — o único receptor da quimiocina neuronal CX3CL1 — na doença de Alzheimer. [9] A produção de CX3CR1 estava aumentada no córtex de camundongos 5xFAD e em amostras de cérebro humano com doença de Alzheimer, e a administração do inibidor da recaptação de noradrenalina reboxetina aumentou ainda mais essa produção in vivo. A aplicação direta de noradrenalina em células HMC3 e na microglia primária de ratos, por outro lado, inibiu a produção de CX3CR1. [9] Os autores concluíram que as respostas microgliais à noradrenalina podem ser alteradas na ausência de neurônios produtores de CX3CL1 ou de outros fatores não microgliais — um exemplo instrutivo de como as células HMC3 podem isolar uma resposta celular autônoma e, assim, revelar a contribuição do contexto tecidual mais amplo.

O estudo sobre a dexmedetomidina, realizado por Li e colegas, utilizou células HMC3 estimuladas por LPS e ATP como modelo de neuroinflamação mediada pelo inflamassoma NLRP3, relevante para a doença de Alzheimer. [5] A dexmedetomidina suprimiu a liberação de IL-1β e IL-18 por meio de uma cascata c-Fos/NLRP3/caspase-1, identificando um eixo anti-inflamatório mecanicamente novo na microglia humana. As células HMC3 também serviram como modelo para investigar a polarização microglial em resposta a extratos vegetais contendo fitoestrogênios, ampliando ainda mais sua utilidade na descoberta de medicamentos para doenças neurodegenerativas. [10] [11]

Virologia e Infecção do SNC

As células HMC3 se mostraram altamente versáteis para o estudo da neuroinfecção viral, dada sua origem humana e sua função como modelo para a primeira linha de defesa microglial no sistema nervoso central. Martinez Viedma e Pickett compararam a resposta do hospedeiro das células microgliais HMC3 e das células placentárias JEG-3 à infecção pelo vírus Zika, utilizando um painel de 84 genes do sistema imunológico inato e adaptativo, cujos perfis foram analisados 24 e 72 horas após a infecção. [12] Os dois tipos de células apresentaram conjuntos distintos de genes expressos de forma diferenciada, e a análise de vias indicou que a sinalização TLR7/8 estava suprimida nas células microgliais, enquanto era ativada nas células placentárias — uma divergência posteriormente investigada por meio de experimentos com siRNA. O estudo estabeleceu as células HMC3 como uma plataforma adequada para a transcriptômica hospedeiro-patógeno na virologia do SNC.

Zhang e colegas utilizaram células HMC3 infectadas com BoDV-1 para demonstrar que o miR-146a facilita a replicação viral ao suprimir o eixo de sinalização imunológica inata IRAK1/TRAF6/NF-κB. [13] Essa descoberta forneceu uma compreensão mecanística de como um vírus de RNA altamente neurotrópico evita as respostas antivirais da microglia. Em um modelo de infecção distinto, Angel-Ambrocio e colegas demonstraram, pela primeira vez, que o rinovírus humano completa todo o seu ciclo viral nas células HMC3, estabelecendo a microglia como um reservatório celular em potencial para complicações do SNC associadas ao rinovírus. [14] A linhagem também suporta a replicação do vírus chikungunya sem perda significativa de viabilidade até 72 horas após a infecção. [19]

Sharma e colegas identificaram a prohibitina 1/2 como um suposto receptor de entrada para o vírus da dengue do sorotipo 3 em células microgliais CHME-3 — sinônimo de HMC3 — utilizando ensaios de ligação de proteínas por sobreposição viral, proteômica por LC-MS/MS, silenciamento por siRNA e coimunoprecipitação. [15] Notavelmente, a mesma dependência foi observada em células neuronais SH-SY5Y, mas não em células astrogliais U-87 MG, indicando que a via de entrada é específica para cada tipo celular. Em conjunto, esses estudos virológicos destacam as células HMC3 como um modelo microglial humano amplamente aplicável para investigar a patogênese e as estratégias de evasão imunológica de vírus neurotrópicos.

Microambiente tumoral do glioblastoma

As células HMC3 têm sido utilizadas como modelo de microglia associada ao glioma para estudar como as células tumorais do glioblastoma cooptam o fenótipo inflamatório da microglia. Li e colegas demonstraram que a cocultura de células de glioblastoma resistentes à temozolomida com células HMC3 promoveu a polarização M2 das células HMC3 e aumentou a secreção das citocinas protumorigênicas TGF-β e IL-6. [16] Essa polarização estava associada ao circuito lncRNA SNHG15/miR-627-5p/CDK6, e o inibidor de CDK4/6 palbociclib reduziu os marcadores M2 ao mesmo tempo em que superou a resistência à temozolomida em modelos de xenoenxertos derivados de pacientes.

Essas descobertas posicionam as células HMC3 como um modelo humano relevante para o estudo das contribuições da microglia para o microambiente tumoral imunossupressor do glioblastoma. A capacidade de modelar a interação entre microglia e glioblastoma in vitro utilizando células HMC3 proporciona um sistema viável para identificar alvos terapêuticos que abordem simultaneamente a resistência das células tumorais e a evasão imunológica. [16]

Agentes neuroprotetores e farmacologia de medicamentos

As células HMC3 têm sido amplamente utilizadas para a triagem de agentes neuroprotetores e para a caracterização de seus mecanismos de ação na microglia humana. Martínez Leo e Segura Campos avaliaram frações peptídicas de sementes de Salvia hispanica quanto à atividade neuroprotetora em células HMC3, constatando que a fração de 1–3 kDa reduziu a produção de espécies reativas de oxigênio em 51,3% e diminuiu a liberação de óxido nítrico, TNF-alfa e IL-6, com um efeito protetor geral de 79,0%. [17] Esse tipo de estudo ilustra como as células HMC3 permitem uma triagem rápida e relevante para o ser humano de compostos bioativos derivados de alimentos.

Ma'arif e colegas realizaram dois estudos relacionados utilizando células HMC3 para avaliar fitoestrogênios derivados de plantas a partir de folhas de Marsilea crenata. A fração de n-butanol reduziu a expressão de MHC classe II em células ativadas por interferon-gama, o que é consistente com a inibição da ativação clássica de M1, embora a relação dose-resposta relatada não tenha sido monotônica. [10] Um extrato de etanol a 96% aumentou a expressão do marcador M2 arginase-1; o mesmo estudo relatou uma diminuição na expressão do receptor beta de estrogênio ativado em 125 e 250 ppm, um resultado que entra em contradição com o próprio título do artigo e deve ser considerado como não resolvido. [11] Ambos os estudos utilizaram o protocolo bem caracterizado de polarização por interferon-gama em células HMC3 para investigar a potencial neuroproteção fitoestrogênica na neuroinflamação pós-menopáusica.

No campo dos biomateriais e da engenharia de tecidos, Venkateswarlu e colegas utilizaram células HMC3 vivas cultivadas em matrizes de arcabouços eletrofiados para desenvolver um fluxo de trabalho de imagem volumétrica em tempo real para oscilações de cálcio citosólico, utilizando microscopia confocal de varredura a laser. [18] Esse trabalho ampliou a aplicação das células HMC3 além da farmacologia clássica para testes de biomateriais de última geração, ilustrando a versatilidade dessa linhagem em diversos contextos tecnológicos na pesquisa em neurociência.

Conclusão

As células HMC3 — o clone 3 de microglia humana — se estabeleceram como um modelo in vitro fundamental para doenças neuroinflamatórias, doença de Alzheimer, doenças neurodegenerativas, virologia do SNC, pesquisa do microambiente tumoral do glioblastoma e descoberta de agentes neuroprotetores. Derivada de tecido cerebral fetal humano e imortalizada por transfecção com SV40, a linhagem expressa marcadores microgliais essenciais e responde a uma gama definida de estímulos inflamatórios, farmacológicos e infecciosos. Estudos como o trabalho sobre inibidores de BET, realizado por Baek e colegas, demonstraram o potencial dessa linhagem para identificar alvos terapêuticos na neuroinflamação microglial humana. Desde estudos mecanísticos fundamentais sobre espécies reativas de oxigênio e sinalização do inflamassoma NLRP3 até triagens aplicadas de agentes neuroprotetores de origem vegetal e testes de biomateriais baseados em arcabouços, as células HMC3 oferecem versatilidade excepcional — desde que suas limitações documentadas em relação à biologia do TNF-alfa, do óxido nítrico e da NOX2 sejam levadas em consideração ao planejar experimentos. Pesquisadores que buscam um modelo microglial validado, escalável e totalmente humano encontrarão nas células HMC3 um recurso valioso para aprofundar a compreensão da imunidade cerebral e das doenças cerebrais. Para encomendar células HMC3 ou solicitar mais informações sobre as especificações do produto, acesse cytion.com.

Publicações importantes

1. Janabi N, Peudenier S, Héron B (1995) Estabelecimento de linhagens celulares de microglia humana após a transfecção de culturas primárias de células de microglia embrionárias com o antígeno T grande do SV40. Neuroscience Letters. PMID: 7478261
2. Li B, Bedard K, Sorce S (2009) A expressão de NOX4 na microglia humana leva à geração constitutiva de espécies reativas de oxigênio e à expressão constitutiva de IL-6. Journal of Innate Immunity. PMID: 20375612
3. Dello Russo C, Cappoli N, Coletta I (2018) A linhagem celular microglial humana HMC3: qual é o estado atual do conhecimento? Uma revisão sistemática da literatura. Journal of Neuroinflammation. PMID: 30200996
4. Cappoli N, Mezzogori D, Tabolacci E (2019) A rapamicina, inibidor da quinase mTOR, aumenta a expressão e a liberação da citocina pró-inflamatória interleucina 6, modulando a ativação das células microgliais humanas. EXCLI Journal. PMID: 31645839
5. Li H, Zhang X, Chen M (2018) A dexmedetomidina inibe a inflamação nas células da microglia sob estimulação de LPS e ATP por meio das cascatas c-Fos/NLRP3/caspase-1. EXCLI Journal. PMID: 29743866
6. Baek M, Yoo E, Choi HI (2021) O inibidor BET atenua a resposta inflamatória e a migração celular na linhagem celular microglial humana HMC3. Scientific Reports. PMID: 33893325
7. Nasi M, De Gaetano A, Bianchini E (2020) Padrões moleculares associados a danos mitocondriais estimulam a produção de espécies reativas de oxigênio na microglia humana. Molecular and Cellular Neurosciences. PMID: 32828963
8. Lindberg C, Hjorth E, Post C (2005) Produção de citocinas por uma linhagem celular de microglia humana: efeitos da beta-amilóide e do hormônio estimulador dos melanócitos alfa. Neurotoxicity Research. PMID: 16371321
9. González-Prieto M, Gutiérrez IL, García-Bueno B (2021) A produção de CX3CR1 pela microglia aumenta na doença de Alzheimer e é regulada pela noradrenalina. Glia. PMID: 32662924
10. Ma'arif B, Mirza DM, Hasanah M (2020) Atividade antineuroinflamatória da fração de n-butanol de Marsilea crenata Presl. na linhagem celular de microglia HMC3. Revista de fisiologia e farmacologia básica e clínica. PMID: 31967965
11. Ma'arif B, Agil M, Laswati H (2020) O aumento da expressão de Arg1 e do ERβ ativado na microglia HMC3 por indução do extrato de etanol a 96% das folhas de Marsilea crenata Presl. Revista de fisiologia e farmacologia básica e clínica. PMID: 31981453
12. Martinez Viedma MDP, Pickett BE (2018) Caracterização dos diferentes efeitos da infecção pelo vírus Zika na placenta e nas células da microglia. Viruses. PMID: 30453684
13. Zhang X, Guo Y, Xu X (2019) O miR-146a promove a replicação do vírus da doença de Borna 1 por meio da via de sinalização IRAK1/TRAF6/NF-κB. Virus Research. PMID: 31330207
14. Angel-Ambrocio AH, Bautista-Carbajal P, García-León ML (2020) As células HMC3 da microglia são altamente suscetíveis à infecção por rinovírus. Virus Research. PMID: 32768491
15. Sharma A, Vasanthapuram R, M Venkataswamy M (2020) A prohibitina 1/2 medeia a entrada do dengue-3 em células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y) e de microglia (CHME-3). Revista de ciências biomédicas. PMID: 32306962
16. Li Z, Zhang J, Zheng H (2019) A modulação do circuito lncRNA SNHG15/CDK6/miR-627 pelo palbociclib supera a resistência à temozolomida e reduz a polarização M2 da microglia associada ao glioma no glioblastoma multiforme. Revista de Pesquisa Experimental e Clínica do Câncer: CR. PMID: 31462285
17. Martínez Leo EE, Segura Campos MR (2020) Efeito neuroprotetor das frações peptídicas de Salvia hispanica na modulação pró-inflamatória das células microgliais HMC3. Journal of Food Biochemistry. PMID: 32207175
18. Venkateswarlu K, Suman G, Dhyani V (2020) Imagem tridimensional e quantificação de oscilações de cálcio citosólico em tempo real em células microgliais cultivadas em matrizes eletrofiadas utilizando microscopia confocal de varredura a laser. Biotecnologia e Bioengenharia. PMID: 32557561
19. Qadri SW, Kumar N, Santhoshkumar R (2022) Infecção da linhagem celular microglial humana CHME-3 para estudar a neuropatogênese do vírus Chikungunya. Journal of neurovirology. PMID: 35352315