引言

MC38细胞系——也称为MCA-38、MCA 38、MCA38、MC-38、MC-38 B/6、小鼠结肠38、结肠38、结肠-38、结肠38、 小鼠癌-38以及C38（Cellosaurus登录号CVCL_B288）——是结直肠癌和免疫肿瘤学研究中最广泛应用的小鼠模型之一。 该原代肿瘤是通过向C57BL/6小鼠注射致癌物1,2-二甲基肼（DMH）诱导形成的，并于1975年由Corbett及其同事首次报道。[1]；该细胞系随后于1976年由Tan、Holyoke和Goldrosen在体外培养中成功建立[2]. 由于其与C57BL/6小鼠的同基因相容性、较高的突变负荷以及对免疫检查点抑制剂的响应性，MC38细胞已成为研究结肠肿瘤、癌症疫苗、 CD8阳性T淋巴细胞应答、肿瘤相关巨噬细胞以及程序性细胞死亡1受体（PD-1）通路生物学研究中不可或缺的工具。该模型持续为癌症免疫疗法、基因疗法及新抗原发现领域的进展提供支撑。

要点总结

• MC38是一种与C57BL/6小鼠品系同基因的小鼠结肠腺癌细胞系，源自DMH诱导的肿瘤。
• 该细胞系携带较高的突变负荷，并表达可被CD8阳性T淋巴细胞识别的新抗原——但具体存在哪些新抗原则取决于亚系（见下文）。
• MC38对免疫检查点抑制剂敏感，因此成为PD-1/PD-L1通路研究中广泛使用的模型。
• 该模型已广泛应用于癌症疫苗研发、细胞因子基因治疗以及肿瘤免疫学研究。
• 来自不同资源库的MC38亚系之间存在显著的基因组和转录组差异。 众所周知的Rpl18和Adpgk新表位存在于莱顿亚系（MC38-L）中，但在Kerafast/NCI亚系（MC38-K）中则不存在，因此后者无法被相应的T细胞识别。因此，谨慎选择来源并详细记录来源信息至关重要。[3]
• 目前已有大量经过基因工程改造的衍生品系（敲除、报告基因、过表达），从而扩展了该模型的实验灵活性。

什么是MC38？

MC38 是一种源自小鼠的可移植性结肠腺癌细胞系，在 Cellosaurus 数据库中被归类为癌细胞系（CVCL_B288）。 该细胞系源自一只年龄不详、患有结肠腺癌（小鼠结肠腺癌，NCIt C120044）的雌性C57BL/6小鼠。 Corbett 及其同事在四个近交系小鼠中诱导了 82 例结肠肿瘤，作为建立可用于化疗试验的可移植结肠肿瘤模型的系统性工作的一部分；其中 4 例肿瘤在首次移植后存活，并进入连续传代阶段[1]. 随后，Tan、Holyoke 和 Goldrosen 描述了在体外选择性培养 MCA-38 细胞系的方法，并指出通过胰蛋白酶处理可去除成纤维细胞样成分，从而获得稳定的上皮细胞群[2]. 《Cellosaurus》杂志将MC38的倍增时间列为24.3小时[4]，该细胞系以贴壁培养方式维持。组学特征分析包括全外显子组测序、基于微阵列和RNA测序的转录组学分析、MHC I类肽组学、SNP芯片分析以及线粒体基因组测序。 （Cellosaurus将该肽组条目归类于其通用标签“HLA I类肽组”之下；小鼠细胞通过H-2分子（而非HLA分子）呈递肽段。）

MC38 细胞培养信息

关于亚系特异性培养条件的说明：上述培养基对应于Kerafast/NCI来源的亚系（MC38-K）所报道的培养条件。 莱顿亚系（MC38-L）在含8% FBS、2 mM L-谷氨酰胺和50 µM 2-巯基乙醇的IMDM培养基中维持培养。[3]. 用户应遵守供应商规定的条件。

MC38细胞的优势

……的主要优势之一是MC38细胞 在于它们与广泛使用的C57BL/6小鼠品系具有同基因相容性。这种相容性使研究人员能够在免疫功能完好的宿主中研究肿瘤与免疫系统的相互作用，从而避免了免疫缺陷带来的干扰——这种干扰往往会限制异种移植模型的转化价值。 完整的免疫系统使得研究人员能够对CD8阳性T淋巴细胞应答、肿瘤相关巨噬细胞生物学、自然杀伤细胞活性，以及适应性和先天性抗肿瘤免疫的全部谱系进行严格评估。

由于亲代肿瘤是由DMH化学诱导形成的，MC38具有较高的肿瘤突变负荷，并表达免疫原性新抗原，这些特征是通过全外显子组测序和MHC I类肽组分析确定的。[5]. 这种富含新抗原的背景使得该模型对靶向程序性细胞死亡1受体通路的免疫检查点抑制剂产生反应[3]，这也是它常被用作对这类疗法有反应的人类结直肠癌中“高突变亚群”模型的原因之一。该细胞系对免疫治疗的响应性，使其成为评估新型免疫检查点抑制剂联合用药方案和癌症疫苗的标准临床前研究工具之一。 需注意，其中存在的具体新抗原取决于所使用的亚系[3].

由工程化MC38衍生物系构成的庞大生态系统进一步拓展了该模型的应用范围。 以PD-L1（Cd274）、B2m和CD47等免疫调节因子为靶点的敲除系，以及表达萤火虫 luciferase 或荧光蛋白的报告系，均在Cellosaurus数据库中作为CVCL_B288的衍生系进行收录，为机制研究和体内成像研究提供了现成的工具。 细胞倍增时间约为24小时[4] 支持高效的实验通量，且该细胞系易于进行基因操作——通过慢病毒[12], 逆转录病毒[10]，以及电穿孔法[3] ——这一点已在许多已发表的研究中得到了证实。

MC38细胞的局限性

MC38模型的一个关键局限性在于，已证实源自不同来源的亚系之间存在异质性。Schrörs及其同事在2023年进行的一项研究中，对来自Kerafast（NCI/NIH来源， MC38-K) 以及来自莱顿大学医学中心样本库（MC38-L）的MC38细胞进行了外显子组和转录组测序比较，结果发现其突变谱、倍性及新抗原表达方面存在显著差异[3]. MC38-L 携带的单核苷酸变异以及小片段插入和缺失比 MC38-K 多约 1.3 倍， 两者仅有 35.3% 的非同义变异和 5.4% 的融合基因事件是共有的，且推断的倍性为 MC38-K 为 2 倍，而 MC38-L 为 5 倍。 关键的是，MC38-K中缺乏已充分表征的新抗原表位Rpl18和Adpgk，因此针对这些表位产生的T细胞能够识别并杀伤MC38-L，但无法识别和杀伤MC38-K。因此，使用某一MC38亚系获得的结果可能无法在源自不同来源的细胞上得到重复。

更广泛地说，SNP芯片分析凸显了常用小鼠细胞系中存在非整倍体和交叉污染的问题；MC38是该分析面板中纳入的99个细胞系之一，其中有15个细胞系与其报道的遗传背景存在显著差异[6]. 该研究未报告MC38存在具体的鉴定失败情况，但确实表明仅靠STR分型可能无法区分源自同一近交系的亚系，也无法揭示核型变化。使用MC38的研究人员应采用严格的鉴定方法，并记录每项研究中所用细胞的确切来源。

关于MC38免疫原性的术语使用需谨慎。 20世纪90年代及21世纪初的论文通常将MC38描述为“免疫原性差”或“免疫原性弱”的肿瘤，因为未经修饰的细胞能在免疫功能正常的C57BL/6小鼠体内逐渐增殖[10] [11] [19]. 当代免疫肿瘤学文献则更强调其较高的突变负荷以及对检查点抑制剂的敏感性[3]. 这两种描述在各自的语境中都是准确的，读者不应将其视为相互矛盾。

作为一种化学诱导的小鼠肿瘤，MC38并不具有人类结直肠癌典型的驱动突变序列。 Cellosaurus 数据库中未收录该细胞系的经整理的序列变异条目，但注释的缺失并不意味着不存在驱动突变：例如，Schrörs 及其同事在 MC38-L 中检测到一种 Smad4 突变，而 MC38-K 中则未发现该突变[3]. 由于这两个亚系存在巨大差异，应避免对MC38的“整体”突变图谱做出笼统的结论，研究人员应核实其所用菌株的基因型。 最后，Cellosaurus条目中针对一篇已发表的MCA38线粒体基因组论文提出了警示：尽管MC38源自小鼠，但该数据库中登记的序列（KM820832.1）却是一段标注为源自“大鼠分离株406”的大鼠序列。[7]，这说明了核实与该系相关的已发表序列数据的重要性。

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MC38细胞的应用

癌症免疫疗法与免疫检查点研究

由于MC38模型具有较高的突变负荷且对PD-1/PD-L1阻断敏感，该模型已成为免疫检查点抑制剂研究的基石。Yadav及其同事利用MC38模型与另一种小鼠模型，开发并验证了一套基于质谱-外显子组测序的分析流程，用于预测具有免疫原性的肿瘤突变。 在鉴定出的1,300多个氨基酸变异中，约13%被预测可与MHC I类分子结合，其中一小部分通过质谱分析得到了证实； 结构建模表明，暴露于溶剂中的突变具有免疫原性，而对小鼠进行疫苗接种的实验证实，每个预测的肽段都能诱导出具有治疗活性的T细胞应答[5]。这项里程碑式研究确立了MC38作为新抗原发现的基准系统，并帮助定义了目前应用于个性化癌症疫苗开发的原则。

关于糖链介导的免疫调节的研究同样依赖于MC38。Cornelissen及其同事利用CRISPR/Cas9敲除了编码唾液酸化通路关键酶的CMAS基因，从而完全抑制了细胞表面唾液酸的表达[8]。 出乎意料的是，这些完全去唾液酸化的MC38细胞在体内生长速度显著快于对照组，其肿瘤内的CD8阳性T细胞频率降低，并以抗原非依赖性方式诱导CD8阳性T细胞凋亡。 在人类结直肠癌队列中，CMAS表达水平较低也与无复发生存期缩短相关。因此，这项研究为旨在去除肿瘤唾液酸化层的治疗策略敲响了警钟，并将MC38定位为解析糖链与免疫相互作用的宝贵模型系统。

利用新型PET示踪剂进行PD-L1成像是另一项活跃的应用。两种基于线性肽的放射性示踪剂——[^64Cu]/[^68Ga]HKP2201及其二聚体HKP2202，已在携带MC38结肠癌和B16F10黑色素瘤同种异体移植物的小鼠模型中得到验证，并通过免疫荧光和免疫组织化学在两条细胞系及其肿瘤中证实了PD-L1的表达[9]。 竞争性结合和阻断研究证实了靶标特异性，而PET成像结合体外生物分布研究显示，示踪剂在肿瘤中摄取显著，但从血液和主要器官中清除迅速。因此，MC38同种异体移植模型为在非侵入性免疫检查点成像的转化研发过程中评估示踪剂特异性提供了参考平台之一。

细胞因子基因治疗与工程化细胞外囊泡

MC38细胞已被广泛用作低免疫原性模型，用于测试基于细胞因子的基因治疗策略。Hiroishi及其同事发现，将干扰素-α（IFN-α）基因导入MC38细胞后，15只免疫功能正常的实验鼠中有13只排斥了这些转基因细胞， 且将IFN-α转导细胞与CD80转导细胞混合后，产生了协同抗肿瘤效应，15只动物中有14只出现了排斥反应[10]。江口及其同事在此基础上进一步开展了研究，通过直接比较IFN-α和白细胞介素-12 （IL-12）基因治疗在MC38中的效果，发现IFN-α可诱导肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞应答和持久性免疫，而IL-12主要刺激涉及CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞的非特异性杀伤作用[11]。

Rossowska及其同事通过基因工程改造MC38细胞，使其释放载有免疫刺激因子的细胞外囊泡（EVs），为此领域做出了关键贡献[12]。 作者利用慢病毒载体，构建了过表达小鼠 IL-12、表达针对 TGF-β1 的 shRNA 或同时具有这两种特性的 MC38 亚系，并证明对亲本细胞进行基因改造是将目标分子装载到肿瘤来源的外泌体和微囊泡中的有效方法。 经过修饰的外泌体抑制了携带皮下MC38肿瘤的小鼠的肿瘤生长，而来自未经修饰细胞的外泌体则未产生此效果。要获得最持久的效果，需要与基于树突状细胞的疫苗联合使用，该疫苗恢复了抗肿瘤免疫并诱导了全身性Th1反应[12]。 该研究证实，经修饰的MC38来源外泌体可作为一种佐剂，支持特异性抗肿瘤应答，而非作为独立疫苗。

在MC38研究中，也对间充质基质细胞来源的外泌体进行了研究。 Xing 及其同事在间充质基质细胞中敲低了 GARP，结果表明这些细胞来源的外泌体（siGARP-MSC）在体外抑制了 MC38 的增殖、迁移和侵袭，减少了 IL-6 的分泌，并部分失活了 JAK1/STAT3 通路 [13]。 这揭示了间质细胞与肿瘤细胞之间存在一种旁分泌轴，可作为治疗靶点，尽管目前这些发现仅限于细胞培养。综合来看，这些研究表明MC38模型在评估无细胞和基于囊泡的免疫治疗策略方面具有广泛适用性。

肿瘤免疫学、细胞黏附与免疫逃逸

T淋巴细胞与MC38肿瘤细胞之间的相互作用已成为详细机制研究的对象。MacKenzie、Hoskin和Blay首先报道，抗CD3激活的T细胞与MCA-38细胞的黏附主要通过整合素VLA-4（α4β1）介导， 且该过程受蛋白酪氨酸激酶和蛋白激酶C信号通路的促进，同时受环腺苷酸（cAMP）依赖性通路的抑制，其调控机制主要位于效应细胞中[14]。 该研究组后续的研究进一步细化了这一图景：针对α4或β7的抗体，或针对肿瘤细胞表面VCAM-1的抗体，均可抑制粘附，而抗β1抗体则无此作用，从而确定了α4β7–VCAM-1是主导轴。 该研究还表明，在缺氧肿瘤微环境中富集的核苷酸——腺苷，通过特异性阻断α4β7的功能来抑制T细胞粘附[15]。读者应注意，这两篇论文将不同的β亚单位归属于同一相互作用。

自然杀伤细胞在控制MC38肝转移中的作用已在免疫功能正常和免疫缺陷宿主中进行了研究。Cohen及其同事将源自肝脏的MCA-38 (LD-MCA-38)细胞注入回结肠静脉，发现常规C57BL/6小鼠将肿瘤细胞滞留于肝脏并形成肝脏病灶，而无胸腺裸鼠在24小时内清除约60%的标记细胞，且未出现肝脏病变[16]。 来自裸鼠或经聚(I:C)处理的小鼠的非实质性肝细胞——但未经处理的常规小鼠则不然——对LD-MCA-38具有细胞毒性，且起作用的细胞群为非粘附性且为去唾液酸GM1（AsGM1）阳性；抗AsGM1治疗消除了这种保护作用。 Volpe 及其同事进一步拓展了这些发现，表明无论是使用抗 AsGM1 还是抗-NK1.1 耗竭会显著增加肝脏病灶数量并缩短存活期，而通过抗Thy1.2 耗竭 T 细胞则能显著减少病灶数量，这表明自然杀伤细胞（NK 细胞）而非 T 细胞是防止 LD-MCA-38 发生肝转移的主要效应细胞 [17]。 Johnkoski及其同事进一步证明，通过肝包膜下注射建立的单个LD-MCA-38肝转移灶，会增强肝脏非实质细胞的细胞毒性和增殖功能，增加CD8阳性T细胞和γδ T细胞的比例，并升高白细胞介素-6和肿瘤坏死因子的水平 [18]。

癌症疫苗与抗原鉴定

MC38细胞一直是开发和评估整细胞肿瘤疫苗策略的可靠平台。Hodge和Schlom比较了将共刺激分子B7-1递送至MC38细胞的逆转录病毒和痘病毒（牛痘）载体[19]。 这两种载体均诱导了相当程度的B7-1表面表达，并在14天后面对原代MC38细胞的挑战时提供了同等程度的保护。 然而，在第40天再次挑战时，逆转录病毒疫苗的效力较低，而针对已形成的肺转移灶，天花病毒载体疫苗的表现显著更优（P = 0.0351； 在天花病毒免疫小鼠中P = 0.024；联合分析中P = 0.0014）。 该研究得出结论：痘病毒载体全肿瘤细胞疫苗的效力至少与逆转录病毒载体疫苗相当，有时甚至更胜一筹——这一发现为随后痘病毒载体癌症疫苗的临床转化提供了依据。 Lorenz及其同事利用感染了编码小鼠LFA-3 （CD48）的MC38细胞，证明强制表达LFA-3可增强T细胞在体外的增殖、粘附和细胞毒性，并能完全阻止同基因C57BL/6小鼠的肿瘤生长，同时对后期未感染亲本细胞的挑战具有部分保护作用 [20]。

汉普顿及其同事将基于SEREX方法的肿瘤抗原鉴定技术应用于MC38细胞，他们用MC38细胞对C57BL/6小鼠进行免疫，并使用免疫血清对源自MC38的表达文库进行了筛选 [21]。 该方法鉴定出了内源性向心性白血病病毒包膜（env）蛋白和小鼠ATRX蛋白作为候选肿瘤抗原，从而扩展了已知小鼠肿瘤相关抗原的谱系，并为机制性疫苗研究提供了工具。 Takeda 及其同事利用 MC38 肿瘤细胞和树突状细胞（包括从携带肿瘤的宿主中分离出的树突状细胞）构建了融合细胞，并证明使用这两种制剂进行疫苗接种均可诱导脾细胞对 MC38 产生同等程度的细胞毒性，并显著抑制已形成的 MC38 肺转移 [22]。

另一种独特的基因治疗方法利用了针对α(1,3)半乳糖基（αGal）表位的免疫反应。 Unfer 及其同事将 αGal 表达的 MC38 结肠癌细胞接种到 α(1,3) 半乳糖基转移酶 (αGT) 敲除小鼠身上，这些小鼠与人类一样缺乏该表位，但能够产生抗 Gal 抗体 [23]。 用兔红细胞免疫的小鼠产生的抗 αGal 滴度接近人类血清中的水平，主要为 IgG1 和 IgG3，与未免疫的敲除小鼠和野生型对照组相比，其生存期延长，肿瘤发展速度减缓。 该研究为αGT作为结直肠癌基因治疗中的自杀基因提供了体内概念验证；此前已通过人体血清在体外证明了补体介导的αGal转导细胞裂解。

新型治疗策略与药物测试

MC38 细胞已被用于评估针对结直肠癌的一系列药理和物理治疗方法。 Kuriyama 及其同事表明，电穿孔显著提高了小鼠结直肠癌细胞（包括 MC38）对博来霉素的体外敏感性，但对 5-氟尿嘧啶或顺铂则无此作用 [24]。 在随后的体内实验中，使用博来霉素或顺铂进行电化疗，分别使 8 只动物中的 5 只和 4 只的皮下结直肠肿瘤完全消退，这一效果可归因于肿瘤内药物积累量的增加；已发表的报告并未明确说明这些移植中使用了哪一种细胞系。 Manome 及其同事利用 MC38 细胞证明，超声介导的基因递送既可在体外，也可在同基因小鼠体内生长的 MC38 肿瘤中将裸质粒 DNA 转染到结肠癌细胞中，从而证明了机械超声作为非病毒基因转移技术的可行性 [25]。

已利用MC38模型对硼烷取代的双氯芬酸前药进行了重新评估。在一系列重新设计的化合物中， 一种带有尼多簇的两性离子酰胺在低微摩尔浓度范围内即可消灭MC38细胞，其作用机制主要在于强力抑制细胞分裂并诱导中度凋亡，同时伴随活性氧和活性氮物种的耗竭，而双氯芬酸本身及硼烷取代的吲哚衍生物则不具有细胞毒性 [26]。光遗传学研究也采用了MC38细胞： 表达光驱动外向质子泵古菌视蛋白-3（AR3）的MC38和B16F10细胞在绿光照射下发生凋亡性细胞死亡，而移植到C57BL/6小鼠体内的AR3阳性肿瘤在照射后也呈现显著缩小或生长受抑 [27]。Park及其同事在一项针对黑色素瘤的基因治疗研究中，将MC38细胞用作结肠癌对照组，利用了与大肠杆菌嘌呤核苷磷酸酶基因相连的黑色素细胞特异性启动子/增强子构建体； 经前体药物处理后，96%的MC38细胞仍保持存活，证实了其组织特异性表达[28]。

结论

MC38细胞在结直肠癌和免疫肿瘤学研究中占据核心地位。其与C57BL/6小鼠的同基因相容性、高突变负荷、丰富的新抗原谱以及对免疫检查点抑制剂的敏感性，共同使其成为研究结肠肿瘤、 CD8阳性T淋巴细胞应答、肿瘤相关巨噬细胞、癌症疫苗以及程序性细胞死亡1受体通路生物学研究中最具信息价值的临床前模型之一。 数十年来发表的研究成果已证实该模型在基因治疗、粘附生物学、肝转移以及新药评估等领域的有效性，而近期利用细胞外囊泡、PET成像和光遗传学开展的研究则继续拓展了其转化医学的相关性。鉴于不同亚系之间存在已证实的差异，每项研究均应记录细胞来源并验证其基因型。 需要可靠且表征完善的小鼠结直肠癌模型的研究人员，可直接访问cytion.com订购或咨询MC38细胞。

主要文献

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参考文献数据和摘要取自PubMed。细胞系元数据来自Cellosaurus数据库中MC-38条目（RRID:CVCL_B288）。