Innledning

MC38-cellelinjen — også kjent som MCA-38, MCA 38, MCA38, MC-38, MC-38 B/6, Mouse Colon 38, Colon 38, Colon-38, Colon38, Murine Carcinoma-38 og C38 (Cellosaurus-registreringsnummer CVCL_B288) — er en av de mest brukte musemodellene innen forskning på tykktarmskreft og immuno-onkologi. Den opprinnelige svulsten ble indusert med kreftfremkallende stoffet 1,2-dimetylhydrazin (DMH) hos C57BL/6-mus og beskrevet av Corbett og kolleger i 1975 [1]; cellelinjen ble deretter etablert i kultur av Tan, Holyoke og Goldrosen i 1976 [2]. Den syngene kompatibiliteten med C57BL/6-mus, den høye mutasjonsbyrden og responsen på immuncheckpoint-hemmere har gjort MC38-celler til et uunnværlig verktøy for å studere svulster i tykktarmen, kreftvaksiner, CD8-positive T-lymfocytt-responser, tumorassosierte makrofager og biologien i PD-1-signalveien (programmed cell death 1-reseptoren). Modellen fortsetter å danne grunnlaget for fremskritt innen kreftimmunoterapi, genterapi og oppdagelse av neoantigener.

Hovedpunkter

• MC38 er en musecellelinje fra tykktarmsadenokarsinom som er syngen med musestammen C57BL/6, og som stammer fra en DMH-indusert svulst.
• Cellelinjen har en høy mutasjonsbyrde og uttrykker neoantigener som gjenkjennes av CD8-positive T-lymfocytter — men hvilke neoantigener som er til stede, avhenger av underlinjen (se nedenfor).
• MC38 er følsom overfor immuncheckpoint-hemmere, noe som gjør den til en mye brukt modell for forskning på PD-1/PD-L1-signalveien.
• Modellen har blitt mye brukt i utviklingen av kreftvaksiner, cytokin-genterapi og studier innen tumorimmunologi.
• Det foreligger betydelige forskjeller i genom- og transkriptomdata mellom MC38-underlinjene fra ulike arkiver. De velkjente neoepitopene Rpl18 og Adpgk finnes i Leiden-sublinjen (MC38-L), men er fraværende i Kerafast/NCI-sublinjen (MC38-K), som derfor ikke gjenkjennes av de tilsvarende T-cellene. Nøye utvelgelse av kilder og dokumentasjon av opprinnelse er avgjørende. [3]
• Det finnes en rekke genmodifiserte avledede linjer (knockout, reporter, overekspresjon), noe som utvider modellens eksperimentelle allsidighet.

Hva er MC38?

MC38 er en transplanterbar cellelinje av adenokarsinom fra tykktarmen med opprinnelse fra mus, klassifisert som en kreftcellelinje i Cellosaurus-databasen (CVCL_B288). Linjen stammer fra en kvinnelig C57BL/6-mus av uspesifisert alder med et adenokarsinom i tykktarmen (adenokarsinom i tykktarmen hos mus, NCIt C120044). Corbett og kolleger induserte 82 tykktarmssvulster hos fire innavlede musestammer som en del av et systematisk arbeid for å etablere transplanterbare tykktarmssvulstmodeller for kjemoterapitester; fire svulster overlevde den første transplantasjonen og gikk inn i serielle passasjer [1]. Tan, Holyoke og Goldrosen beskrev senere metoder for selektiv dyrking av MCA-38-linjen in vitro, og påpekte at fibroblastoide elementer kunne fjernes ved hjelp av trypsinbehandling for å oppnå en stabil epitelpopulasjon [2]. Cellosaurus oppgir en doblingstid på 24,3 timer for MC38 [4], og cellelinjen opprettholdes som en vedheftende kultur. Omikk-karakteriseringen har omfattet sekvensering av hele eksomet, transkriptomikk ved hjelp av mikroarray og RNA-seq, proteomikk av MHC klasse I-peptidomet, SNP-array-analyse og sekvensering av mitokondrielt genom. (Cellosaurus registrerer peptidomoppføringen under den generiske betegnelsen «HLA klasse I-peptidom»; museceller presenterer peptider på H-2-molekyler, ikke HLA-molekyler.)

Informasjon om MC38-cellekultur

Merknad om sublinjespesifikke betingelser: Mediet ovenfor tilsvarer de dyrkingsbetingelsene som er rapportert for den Kerafast/NCI-avledede sublinjen (MC38-K). Leiden-sublinjen (MC38-L) oppbevares i IMDM med 8 % FBS, 2 mM L-glutamin og 50 µM 2-merkaptoetanol [3]. Brukerne bør følge vilkårene som er fastsatt av leverandøren.

Fordelene ved MC38-celler

En av de viktigste styrkene ved MC38-celler er deres syngene kompatibilitet med den allment tilgjengelige musestammen C57BL/6. Denne kompatibiliteten gjør det mulig for forskere å studere interaksjoner mellom svulst og immunsystem i en fullt immunkompetent vert, og dermed unngå forstyrrende faktorer knyttet til immunsvikt som begrenser den translatoriske verdien av xenotransplantasjonsmodeller. Det intakte immunsystemet muliggjør en grundig evaluering av CD8-positive T-lymfocyttresponser, biologi hos tumorassosierte makrofager, naturlige drepecellers aktivitet og hele spekteret av adaptiv og medfødt antitumorimmunitet.

Siden foreldretumoren ble kjemisk indusert med DMH, har MC38 en høy mutasjonsbyrde i svulsten og uttrykker immunogene neoantigener, noe som er påvist gjennom hel-eksonsekvensering og analyse av MHC klasse I-peptidomet [5]. Denne bakgrunnen med høyt innhold av neoantigener gjør at modellen reagerer på immunkontrollpunktinhibitorer som retter seg mot signalveien til PD-1-reseptoren [3], noe som er en av grunnene til at den ofte brukes som en analog for den hypermuterte undergruppen av kolorektale kreftformer hos mennesker som responderer på slike behandlinger. Cellelinjens respons på immunterapi har gjort den til et av de vanligste prekliniske verktøyene for å evaluere nye kombinasjoner av immuncheckpoint-hemmere og kreftvaksiner. Merk at de spesifikke neoantigenene som er til stede, avhenger av hvilken underlinje som brukes [3].

Et omfattende økosystem av genmodifiserte MC38-avledede cellelinjer utvider modellens anvendelsesområde ytterligere. Knockout-linjer rettet mot immunregulatorer som PD-L1 (Cd274), B2m og CD47, samt reporterlinjer som uttrykker luciferase eller fluorescerende proteiner, er katalogisert i Cellosaurus som derivater av CVCL_B288 og gir ferdige verktøy for mekanistiske studier og in vivo-avbildningsstudier. En doblingstid på omtrent 24 timer [4] bidrar til effektiv eksperimentell gjennomstrømning og gjør at cellelinjen egner seg for genetisk manipulering — ved hjelp av lentivirus [12], retrovirus [10], og elektroporering [3] — er påvist i en rekke publiserte studier.

Begrensninger ved MC38-celler

En avgjørende begrensning ved MC38-modellen er den dokumenterte heterogeniteten mellom sublinjer med ulikt opphav. I en studie fra 2023 utførte Schrörs og kolleger sammenlignende eksom- og transkriptomsekvensering av MC38-celler fra Kerafast (med opphav i NCI/NIH, MC38-K) og fra samlingen ved Leiden University Medical Center (MC38-L), og fant betydelige forskjeller i mutasjonsprofiler, ploidi og uttrykk av neoantigener [3]. MC38-L hadde omtrent 1,3 ganger flere enkeltnukleotidvarianter og små innsettinger og deletasjoner enn MC38-K, bare 35,3 % av de ikke-synonyme variantene og 5,4 % av fusjonsgenhendelsene var felles, og den utledede ploidien var to for MC38-K mot fem for MC38-L. Avgjørende var det at de velkjente neoepitopene Rpl18 og Adpgk var fraværende i MC38-K, slik at T-celler som var dannet mot disse, gjenkjente og drepte MC38-L, men ikke MC38-K. Resultater oppnådd med én MC38-underlinje kan derfor ikke nødvendigvis reproduseres med celler fra en annen kilde.

Mer generelt har SNP-array-profilering satt søkelyset på problemet med aneuploidi og krysskontaminering blant vanlige musecellelinjer; MC38 var en av 99 linjer som inngikk i dette panelet, hvorav 15 avveket betydelig fra den rapporterte genetiske bakgrunnen [6]. Studien rapporterer ikke om noen spesifikke feil ved autentisering av MC38, men den viser at STR-profilering alene ikke nødvendigvis klarer å skille mellom underlinjer som stammer fra samme innavlede stamme, og at den ikke avdekker karyotypiske endringer. Forskere som arbeider med MC38 bør benytte strenge autentiseringsmetoder og dokumentere den nøyaktige opprinnelsen til cellene som brukes i hver enkelt studie.

Man må være forsiktig med terminologien rundt MC38s immunogenisitet. Artikler fra 1990-tallet og begynnelsen av 2000-tallet beskriver rutinemessig MC38 som en «dårlig» eller «svakt» immunogen tumor, fordi umodifiserte celler vokser progressivt i immunkompetente C57BL/6-mus [10] [11] [19]. I dagens litteratur innen immunonkologi legges det i stedet vekt på sykdommens høye mutasjonsbyrde og følsomhet overfor kontrollpunktinhibitorer [3]. Begge beskrivelsene er korrekte i sin egen sammenheng, og leserne bør ikke oppfatte dem som motstridende.

Som en kjemisk indusert svulst hos mus gjenspeiler MC38 ikke den sekvensen med drivermutasjoner som er typisk for kolorektal kreft hos mennesker. Cellosaurus har ingen kuratert oppføring om sekvensvariasjoner for denne linjen, men fraværet av en annotasjon er ikke bevis på at drivermutasjoner ikke forekommer: Schrörs og kolleger påviste for eksempel en Smad4-mutasjon i MC38-L som ikke var til stede i MC38-K [3]. Siden de to underlinjene skiller seg så mye fra hverandre, bør man unngå generelle utsagn om «det» mutasjonslandskapet til MC38, og forskere bør verifisere genotypen til sin egen stamme. Til slutt inneholder oppføringen om Cellosaurus en advarsel angående et publisert mitokondrielt genom for MCA38: den deponerte sekvensen (KM820832.1) er en rotte-sekvens merket som stammende fra «rotteisolat 406», til tross for at MC38 er av murint opphav [7], noe som viser hvor viktig det er å verifisere publiserte sekvensdata knyttet til denne linjen.

Se fullstendige spesifikasjoner og bestill

Anvendelser av MC38-celler

Kreftimmunoterapi og forskning på immuncheckpoint

MC38-modellen har blitt en hjørnestein i forskningen på immunkontrollpunktinhibitorer på grunn av sin høye mutasjonsbyrde og følsomhet overfor PD-1/PD-L1-blokkering. Yadav og kolleger brukte MC38 sammen med en annen musemodell for å utvikle og validere en prosess for massespektrometri og eksomsekvensering for å forutsi immunogene tumormutasjoner. Av de over 1 300 identifiserte aminosyreendringene ble omtrent 13 % forutsagt å binde seg til MHC klasse I, hvorav en liten andel ble bekreftet ved massespektrometri; strukturell modellering indikerte at mutasjoner utsatt for løsemiddel var de immunogene, og vaksinering av mus bekreftet at hvert forutsagt peptid fremkalte terapeutisk aktive T-celle-responser [5]. Denne banebrytende studien etablerte MC38 som et referansesystem for oppdagelse av neoantigener og bidro til å definere prinsipper som nå anvendes i utviklingen av personaliserte kreftvaksiner.

Forskning på glykanmediert immunregulering har også støttet seg på MC38. Cornelissen og kolleger brukte CRISPR/Cas9 til å slå ut CMAS, som koder for et nøkkelenzym i sialyleringsveien, og opphevet fullstendig uttrykket av sialinsyre på celleoverflaten [8]. I motsetning til forventningene vokste disse fullstendig desialylerte MC38-cellene betydelig raskere in vivo enn kontrollcellene, viste redusert forekomst av CD8-positive T-celler i selve svulsten og induserte apoptose hos CD8-positive T-celler på en antigenuavhengig måte. Lavt CMAS-uttrykk korrelerte også med kortere tilbakefallsfri overlevelse i en kohort av pasienter med kolorektal kreft. Arbeidet fungerer derfor som en advarsel for terapeutiske strategier som tar sikte på å fjerne sialylering i svulsten, og posisjonerer MC38 som et verdifullt system for å analysere interaksjoner mellom glykaner og immunsystemet.

PD-L1-avbildning med nye PET-sporstoffer representerer en annen aktiv anvendelse. To lineære peptidbaserte radiosporstoffer, [^64Cu]/[^68Ga]HKP2201 og dimeren HKP2202, ble validert i musemodeller med allotransplantater av MC38-tykktarmskreft og B16F10-melanom, hvor PD-L1-ekspresjon ble bekreftet ved immunfluorescens og immunhistokjemi i begge cellelinjene og deres svulster [9]. Studier av kompetitiv binding og blokkering bekreftet målspesifisiteten, og PET-avbildning samt ex vivo-biodistribusjon viste betydelig opptak i svulsten med rask utskillelse fra blodet og de viktigste organene. MC38-allotransplantatet utgjorde dermed en av referanseplattformene for vurdering av sporstoffets spesifisitet i den translasjonelle utviklingen av ikke-invasiv avbildning av immunkontrollpunkter.

Cytokin-genterapi og konstruerte ekstracellulære vesikler

MC38-celler har blitt mye brukt som en lite immunogen modell for å teste cytokinbaserte genterapistrategier. Hiroishi og kolleger viste at transduksjon av MC38-celler med et interferon-alfa (IFN-α)-gen førte til avstøting av de modifiserte cellene hos 13 av 15 immunkompetente mus, og at blanding av IFN-α- og CD80-transducerte celler ga synergistiske antitumoreffekter, med avstøting hos 14 av 15 dyr [10]. Eguchi og kolleger utvidet dette arbeidet ved å direkte sammenligne IFN-α- og interleukin-12 (IL-12) i MC38, og fant at IFN-α induserte tumorspesifikke cytotoksiske T-lymfocyttresponser og langvarig immunitet, mens IL-12 først og fremst stimulerte uspesifikk avdøding som involverte både CD8-positive T-celler og naturlige drepeceller [11].

Rossowska og kolleger ga et avgjørende bidrag til dette feltet ved å manipulere MC38-celler til å frigjøre ekstracellulære vesikler (EV-er) lastet med immunstimulerende innhold [12]. Ved hjelp av lentivirale vektorer genererte forfatterne MC38-sublinjer som overuttrykte murint IL-12, uttrykte shRNA rettet mot TGF-β1, eller begge deler, og viste at genetisk modifisering av foreldrecellene er en effektiv måte å laste molekylene av interesse inn i både tumoravledede eksosomer og mikroveksikler. Modifiserte eksosomer hemmet svulstveksten hos mus med subkutane MC38-svulster, mens eksosomer fra umodifiserte celler ikke gjorde det. Den mest varige effekten krevde kombinasjon med dendritiske cellebaserte vaksiner, som gjenopprettet antitumorimmuniteten og induserte en systemisk Th1-respons [12]. Studien fastslo at modifiserte MC38-avledede eksosomer fungerer som et adjuvans som kan støtte en spesifikk antitumorrespons, snarere enn som en frittstående vaksine.

Eksosomer avledet fra mesenkymale stromaceller har også blitt studert i sammenheng med MC38. Xing og kolleger slo ned GARP i mesenkymale stromaceller og viste at eksosomer fra disse cellene (siGARP-MSC) hemmet MC38-proliferasjon, migrasjon og invasjon in vitro, reduserte IL-6-sekresjon og delvis inaktiverte JAK1/STAT3-signalveien [13]. Dette identifiserer en parakrin akse mellom stromaceller og tumorceller som kan være et terapeutisk mål, selv om funnene så langt er begrenset til cellekultur. Samlet illustrerer disse studiene MC38-modellens allsidighet for evaluering av cellefrie og vesikkelbaserte immunterapeutiske strategier.

Tumorimmunologi, adhesjon og immununnvikelse

Interaksjonen mellom T-lymfocytter og MC38-tumorceller har vært gjenstand for detaljert mekanistisk undersøkelse. MacKenzie, Hoskin og Blay rapporterte først at adhesjonen av anti-CD3-aktiverte T-celler til MCA-38-celler hovedsakelig ble mediert gjennom integrinet VLA-4 (α4β1), og at den ble fremmet av signalveier via proteintyrosinkinase og proteinkinase C, mens den ble hemmet av cAMP-avhengige signalveier, med reguleringsmekanismen hovedsakelig lokalisert i effektorcellen [14]. En senere studie av samme gruppe presiserte bildet: antistoffer mot α4 eller β7, eller mot VCAM-1 på tumorcellene, hemmet adhesjonen, mens anti-β1-antistoffer ikke gjorde det, noe som identifiserte α4β7–VCAM-1 som den dominerende aksen. Denne studien viste også at adenosin, et nukleosid som finnes i store mengder i hypoksiske tumormikromiljøer, hemmer T-celleadhesjon spesifikt ved å blokkere α4β7-funksjonen [15]. Leserne bør merke seg at de to artiklene tilordner forskjellige β-subenheter til den samme interaksjonen.

Naturlige drepecellers rolle i å kontrollere MC38-levermetastaser er blitt undersøkt både hos immunkompetente og immunsvake verter. Cohen og kolleger injiserte MCA-38 (LD-MCA-38)-celler utvunnet fra leveren inn i ileokolisk vene og fant at konvensjonelle C57BL/6-mus beholdt tumorcellene i leveren og utviklet leverfokuser, mens athymiske nakne mus fjernet om lag 60 % av de merkede cellene innen 24 timer og ikke utviklet noen leverlesjoner [16]. Ikke-parenkymale leverceller fra nakne eller poly(I:C)-behandlede mus — men ikke fra ubehandlede konvensjonelle mus — var cytotoksiske overfor LD-MCA-38, og den ansvarlige populasjonen var ikke-adhererende og asialo-GM1 (AsGM1)-positiv; behandling med anti-AsGM1 opphevet denne beskyttelsen. Volpe og kolleger utvidet disse funnene og viste at uttømming med enten anti-AsGM1 eller anti-NK1.1 markant økte antall leversfokuser og forkortet overlevelsen, mens anti-Thy1.2-deplesjon av T-celler reduserte antall fokuser betydelig, noe som indikerer at NK-celler snarere enn T-celler er de primære effektorceller som forhindrer levermetastaser av LD-MCA-38 [17]. Johnkoski og kolleger demonstrerte videre at et enkelt leverfokus av LD-MCA-38, etablert ved injeksjon under leverkapselen, forsterket den cytotoksiske og proliferative funksjonen til ikke-parenkymale leverceller, økte andelen av CD8-positive og γδ-T-celler og økte nivåene av interleukin-6 og tumornekrosefaktor [18].

Kreftvaksiner og antigenidentifisering

MC38-celler har fungert som en pålitelig plattform for utvikling og benchmarking av vaksinestrategier basert på hele tumorceller. Hodge og Schlom sammenlignet retrovirale og poxvirus- (vaccinia-) vektorer for å levere det kostimulerende molekylet B7-1 til MC38-celler [19]. Begge vektorene induserte tilsvarende B7-1-overflateekspresjon og like stor beskyttelse mot eksponering for naturlige MC38-celler 14 dager senere. Ved ny eksponering etter 40 dager var imidlertid den retrovirale vaksinen mindre effektiv, og mot etablerte lungemetastaser var vaksinen basert på vacciniavektoren betydelig overlegen (P = 0,0351; P = 0,024 hos mus med vaccinia-immunitet; P = 0,0014 ved samlet analyse). Studien konkluderte med at en vaksine basert på poxvirus-vektor med hele tumorceller er minst like effektiv som, og noen ganger mer effektiv enn, sin retrovirale motpart — et funn som dannet grunnlaget for den påfølgende kliniske anvendelsen av kreftvaksiner basert på poxvirus-vektorer. Lorenz og kolleger brukte MC38-celler infisert med et rekombinant vaksinevirus som kodet for murint LFA-3 (CD48) for å vise at forsterket LFA-3-ekspresjon økte T-celleproliferasjon, adhesjon og cytotoksisitet in vitro og fullstendig forhindret tumorvekst hos syngene C57BL/6-mus, med delvis beskyttelse mot senere eksponering for uinfiserte foreldreceller [20].

Identifisering av svulstantigener ved hjelp av SEREX-metoden ble anvendt på MC38 av Hampton og kolleger, som immuniserte C57BL/6-mus med MC38-celler og screenet et MC38-avledet ekspresjonsbibliotek med immunsera [21]. Denne tilnærmingen identifiserte det endogene ekotrope leukemivirus-envelope (env)-proteinet og det murine ATRX-proteinet som kandidat-tumorantigener, noe som utvidet repertoaret av kjente murine tumorassosierte antigener og ga verktøy for mekanistiske vaksinstudier. Takeda og kolleger genererte fusjonsceller fra MC38-tumorceller og dendritiske celler, inkludert dendritiske celler isolert fra verter med svulst, og viste at vaksinering med begge preparatene induserte like høy cytolytisk aktivitet hos miltceller mot MC38 og betydelig undertrykte etablerte MC38-lungemetastaser [22].

En annen genterapimetode utnyttet immuniteten mot α(1,3)-galaktosyl (αGal)-epitopet. Unfer og kolleger eksponerte α(1,3)galaktosyltransferase (αGT)-knockout-mus, som i likhet med mennesker mangler epitopet og kan danne anti-Gal-antistoffer, for αGal-uttrykkende MC38-tykktarmskreftceller [23]. Mus immunisert med kanin-erytrocytter utviklet anti-αGal-titere som nærmet seg de som ble observert i humant serum, hovedsakelig IgG1 og IgG3, og viste forbedret overlevelse og langsommere tumorutvikling sammenlignet med ikke-immuniserte knockout- og villtype-kontroller. Studien gir in vivo-konseptbevis for αGT som et selvmordsgen i genterapi mot tykktarmskreft; komplementmediert lysering av αGal-transducerte celler var tidligere påvist in vitro ved bruk av humant serum.

Nye terapeutiske strategier og legemiddeltesting

MC38-celler har blitt brukt til å evaluere en rekke farmakologiske og fysiske behandlingsmetoder mot tykktarmskreft. Kuriyama og kolleger viste at elektropermeabilisering økte følsomheten til murine kolorektale kreftceller, inkludert MC38, for bleomycin in vitro betydelig, men ikke for 5-fluorouracil eller cisplatin [24]. I de tilhørende in vivo-eksperimentene førte elektrokemoterapi med bleomycin eller cisplatin til fullstendig tilbakegang av subkutane kolorektale svulster hos henholdsvis fem og fire av åtte dyr, en effekt som kan tilskrives økt akkumulering av legemidlet i svulsten; den publiserte rapporten spesifiserer ikke hvilken av de to cellelinjene som ble brukt til disse transplantasjonene. Manome og kolleger brukte MC38-celler for å vise at ultralydmediert genoverføring kunne transfisere «nakent» plasmid-DNA inn i tykktarmskreftceller både in vitro og i MC38-svulster som vokste i syngene mus, noe som demonstrerte gjennomførbarheten av mekanisk ultralydbehandling som en ikke-viral genoverføringsteknikk [25].

Karboran-substituerte diklofenak-prodrugs har blitt revurdert ved bruk av MC38-modellen. Blant en omdesignet serie en zwitterionisk amidin med en nido-klynge ødela MC38-levedyktigheten i det lave mikromolare området, hovedsakelig ved sterk hemming av celledeling og moderat apoptose ledsaget av uttømming av reaktive oksygen- og nitrogenarter, mens diklofenak i seg selv og de karboransubstituerte oksindolene ikke var cytotoksiske [26]. MC38-celler har også blitt benyttet i optogenetiske studier: MC38- og B16F10-celler som uttrykte den lysdrevne utadrettede protonpumpen archaerhodopsin-3 (AR3), gjennomgikk apoptotisk celledød ved bestråling med grønt lys, og AR3-uttrykkende svulster transplantert inn i C57BL/6-mus viste markant krymping eller hemmet vekst etter bestråling [27]. Park og kolleger brukte MC38-celler som kontrollgruppe for tykktarmskreft i en genterapistudie rettet mot melanom, der de utnyttet melanocyttspesifikke promotor-/forsterkerkonstruksjoner knyttet til Escherichia coli-genet for purinnukleosidfosforylase; 96 % av MC38-cellene forble levedyktige etter behandling med prodrog, noe som bekrefter vevsbegrenset ekspresjon [28].

Konklusjon

MC38-celler inntar en sentral posisjon i forskning på kolorektal kreft og immuno-onkologi. Deres syngene kompatibilitet med C57BL/6-mus, høye mutasjonsbyrde, rike neoantigenlandskap og følsomhet overfor immun-sjekkpunktinhibitorer gjør dem samlet sett til en av de mest informative prekliniske modellene for å studere neoplasmer i tykktarmen, CD8-positive T-lymfocyttresponser, tumorassosierte makrofager, kreftvaksiner og biologien til p53-reseptorveien. Flere tiår med publisert forskning har validert modellen innen genterapi, adhesjonsbiologi, levermetastaser og evaluering av nye legemidler, mens nyere studier som utnytter ekstracellulære vesikler, PET-avbildning og optogenetikk fortsetter å utvide modellens translasjonelle relevans. Gitt den dokumenterte divergensen mellom underlinjer, bør opprinnelsen registreres og genotypen verifiseres for hver studie. Forskere som trenger en pålitelig, godt karakterisert musemodell for kolorektal karsinom, kan bestille eller forhøre seg om MC38-celler direkte på cytion.com.

Viktige publikasjoner

1. Corbett TH, Griswold DP Jr, Roberts BJ, et al. (1975) Sammenhenger mellom tumorinduksjon og utvikling av transplanterbare tykktarmskreftformer hos mus for kjemoterapitester, med en merknad om kreftfremkallende strukturer. Cancer Research 35:2434–2439. PMID: 1149045
2. Tan MH, Holyoke ED, Goldrosen MH (1976) Adenokarsinomer i tykktarmen hos mus: metoder for selektiv in vitro-dyrking. Journal of the National Cancer Institute 56:871–873. PMID: 1255804 · DOI: 10.1093/jnci/56.4.871
3. Schrörs B, Hos BJ, Yildiz IG, et al. (2023) MC38-tumorcellelinjer fra tykktarmen fra to forskjellige kilder viser betydelige forskjeller i transkriptom, mutanom og neoantigenuttrykk. Frontiers in Immunology 14:1102282. PMID: 36969213 · DOI: 10.3389/fimmu.2023.1102282
4. Morimoto-Tomita M, Ohashi Y, Matsubara A, m.fl. (2005) Kolonkarsinomceller fra mus, etablert for høy forekomst av eksperimentell levermetastase, viser akselerert og forankringsuavhengig vekst. Clinical & Experimental Metastasis 22:513–521. PMID: 16320114 · DOI: 10.1007/s10585-005-3585-0
5. Yadav M, Jhunjhunwala S, Phung QT, et al. (2014) Forutsigelse av immunogene tumormutasjoner ved å kombinere massespektrometri og eksomsekvensering. Nature 515:572–576. PMID: 25428506 · DOI: 10.1038/nature14001
6. Didion JP, Buus RJ, Naghashfar Z, et al. (2014) SNP-array-profilering av musecellelinjer identifiserer opprinnelsesstammene og avslører krysskontaminering og utbredt aneuploidi. BMC Genomics 15:847. PMID: 25277546 · DOI: 10.1186/1471-2164-15-847
7. Zhang CF, Yu XJ, Wang BY, m.fl. (2016) Sekvens av hele mitokondrielt genom fra en MCA38-cellelinje fra kolorektal kreft hos rotte. Mitochondrial DNA Part A 27:2034–2035. PMID: 25434994 · DOI: 10.3109/19401736.2014.974176 — se advarselen i Cellosaurus-oppføringen CVCL_B288.
8. Cornelissen LAM, Blanas A, van der Horst JC, et al. (2019) Forstyrrelse av sialinsyremetabolismen driver tumorvekst ved å øke apoptosen av CD8+ T-celler. International Journal of Cancer 144:2290–2302. PMID: 30578646 · DOI: 10.1002/ijc.32084
9. Zhang L, Zhang S, Wu J, et al. (2023) Lineære peptidbaserte PET-sporstoffer for avbildning av PD-L1 i svulster. Molecular Pharmaceutics 20:4256–4267. PMID: 37368947 · DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00382
10. Hiroishi K, Tüting T, Tahara H, Lotze MT (1999) Interferon-alfa-genterapi i kombinasjon med CD80-transduksjon reduserer tumorigenisitet og vekst av etablerte svulster i svakt immunogene svulstmodeller. Gene Therapy 6:1988–1994. PMID: 10637450 · DOI: 10.1038/sj.gt.3301034
11. Eguchi J, Hiroishi K, Ishii S, Mitamura K (2003) Interferon-alfa- og interleukin-12-genterapi mot kreft: Interferon-alfa induserer tumorspesifikke immunresponser, mens interleukin-12 stimulerer ikke-spesifikk avdøing. Cancer Immunology, Immunotherapy 52:378–386. PMID: 12739068 · DOI: 10.1007/s00262-002-0367-2
12. Rossowska J, Anger N, Wegierek K, et al. (2019) Antitumorpotensialet til ekstracellulære vesikler frigjort av genetisk modifiserte murine tykktarmskarsinomceller med overekspresjon av interleukin-12 og shRNA for TGF-β1. Frontiers in Immunology 10:211. PMID: 30814999 · DOI: 10.3389/fimmu.2019.00211
13. Xing H, Liang C, Xu X, et al. (2020) Mesenchymale stroma-/stamcellelignende celler med GARP-knockdown hemmer celleproliferasjon og invasjon av tykktarmskreftceller fra mus (MC38) gjennom eksosomer. Journal of Cellular and Molecular Medicine 24:13984–13990. PMID: 33155413 · DOI: 10.1111/jcmm.16008
14. MacKenzie WM, Hoskin DW, Blay J (1999) Adhesjonen av anti-CD3-aktiverte T-celler fra mus til syngene adenokarsinomceller i tykktarmen reguleres forskjellig av proteintyrosinkinase-, proteinkinase C- og cAMP-avhengige signalveier i effektorcellen. Biochemical and Biophysical Research Communications 255:460–465. PMID: 10049731 · DOI: 10.1006/bbrc.1999.0232
15. MacKenzie WM, Hoskin DW, Blay J (2002) Adenosin hemmer alfa(4)beta(7)-integrin-mediert adhesjon av T-lymfocytter til adenokarsinomceller i tykktarmen. Experimental Cell Research 276:90–100. PMID: 11978011 · DOI: 10.1006/excr.2002.5514
16. Cohen SA, Tzung SP, Doerr RJ, Goldrosen MH (1990) Rollen til asialo-GM1-positive leverceller fra athymiske nakne mus eller mus behandlet med polyinosin-polycytidylsyre i undertrykkelsen av eksperimentell levermetastase avledet fra tykktarmen. Cancer Research 50:1834–1840. PMID: 2306736
17. Volpe CM, Mehta N, Kim U, et al. (1999) AsGM1+ NK-celler forhindrer metastasering av invaderende LD-MCA-38-tumorceller hos den nakne musen. The Journal of Surgical Research 84:157–161. PMID: 10357913 · DOI: 10.1006/jsre.1999.5631
18. Johnkoski JA, Tzung SP, Doerr RJ, Cohen SA (1992) Metastaser i leveren endrer immunfunksjonen til ikke-parenkymale celler i museleveren. Archives of Surgery 127:1325–1329. PMID: 1444795 · DOI: 10.1001/archsurg.1992.01420110073015
19. Hodge JW, Schlom J (1999) Sammenlignende studier av en retrovirus- og en poxvirusvektor i vaksiner basert på hele tumorceller. Cancer Research 59:5106–5111. PMID: 10537283
20. Lorenz MG, Kantor JA, Schlom J, Hodge JW (1999) Induksjon av antitumorimmunitet fremkalt av tumorceller som uttrykker en murin LFA-3-analog via et rekombinant koppevirus. Human Gene Therapy 10:623–631. PMID: 10094205 · DOI: 10.1089/10430349950018698
21. Hampton TA, Conry RM, Khazaeli MB, m.fl. (2000) SEREX-analyse for identifisering av tumorantigener i en musemodell for adenokarsinom. Cancer Gene Therapy 7:446–455. PMID: 10766351 · DOI: 10.1038/sj.cgt.7700124
22. Takeda A, Homma S, Okamoto T, et al. (2003) Fusjoner mellom umodne dendritiske celler og tumorceller induserer kraftig antitumorimmunitet. European Journal of Clinical Investigation 33:897–904. PMID: 14511362 · DOI: 10.1046/j.1365-2362.2003.01194.x
23. Unfer RC, Hellrung D, Link CJ Jr (2003) Immunitet mot alfa(1,3)-galaktosyletopet gir beskyttelse hos mus som utsettes for tykktarmskreftceller som uttrykker alfa(1,3)-galaktosyltransferase: et nytt selvmordsgen for kreftgenterapi. Cancer Research 63:987–993. PMID: 12615713
24. Kuriyama S, Matsumoto M, Mitoro A, et al. (2000) Elektrokemoterapi mot tykktarmskreft med vanlige kjemoterapeutiske midler i en musemodell. Digestive Diseases and Sciences 45:1568–1577. PMID: 11007108 · DOI: 10.1023/a:1005565027969
25. Manome Y, Nakamura M, Ohno T, Furuhata H (2000) Ultralyd letter transduksjonen av nakent plasmid-DNA inn i tykktarmskreftceller in vitro og in vivo. Human Gene Therapy 11:1521–1528. PMID: 10945766 · DOI: 10.1089/10430340050083252
26. Selg C, Gordić V, Krajnović T, m.fl. (2024) Omdesign og evaluering av diklofenak-baserte karboran-substituerte prodruger og deres potensial mot kreft. Scientific Reports 14:30488. PMID: 39681576 · DOI: 10.1038/s41598-024-81414-x
27. Nakao S, Kojima K, Sato K, et al. (2025) Optogenetisk kreftbehandling ved bruk av den lysdrevne utadrettede protonpumpen rhodopsin archaerhodopsin-3 (AR3). Journal of the American Chemical Society 147:44131–44140. PMID: 41186408 · DOI: 10.1021/jacs.5c13053
28. Park BJ, Brown CK, Hu Y, m.fl. (1999) Forsterkning av melanomspesifikk genuttrykk ved hjelp av en tandem-melanocyttspesifikk forsterker resulterer i økt cytotoksisitet av purinnukleosidfosforylasegenet i melanom. Human Gene Therapy 10:889–898. PMID: 10223723 · DOI: 10.1089/10430349950018292

Bibliografiske data og sammendrag hentet fra PubMed. Metadata for cellelinjen fra Cellosaurus-oppføringen for MC-38 (RRID:CVCL_B288).