Introducción

La línea celular MC38 —también conocida como MCA-38, MCA 38, MCA38, MC-38, MC-38 B/6, Mouse Colon 38, Colon 38, Colon-38, Colon38, Murine Carcinoma-38 y C38 (número de acceso en Cellosaurus: CVCL_B288)— es uno de los modelos murinos más utilizados en la investigación del cáncer colorrectal y la inmuno-oncología. El tumor parental se indujo con el carcinógeno 1,2-dimetilhidrazina (DMH) en ratones C57BL/6 y fue descrito por Corbett y sus colegas en 1975 [1]; posteriormente, Tan, Holyoke y Goldrosen establecieron la línea celular en cultivo en 1976 [2]. Su compatibilidad singénica con los ratones C57BL/6, su elevada carga mutacional y su respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunológicos han convertido a las células MC38 en una herramienta indispensable para el estudio de las neoplasias colónicas, las vacunas contra el cáncer, las respuestas de los linfocitos T CD8 positivos, los macrófagos asociados a tumores y la biología de la vía del receptor de muerte celular programada 1 (PD-1). Este modelo sigue siendo la base de los avances en la inmunoterapia contra el cáncer, la terapia génica y el descubrimiento de neoantígenos.

Puntos clave

• MC38 es una línea celular de adenocarcinoma de colon murino singénica con la cepa de ratón C57BL/6, derivada de un tumor inducido por DMH.
• La línea celular presenta una elevada carga mutacional y expresa neoantígenos reconocidos por los linfocitos T CD8-positivos; sin embargo, los neoantígenos presentes dependen de la sublínea (véase más adelante).
• La línea celular MC38 es sensible a los inhibidores de los puntos de control inmunológicos, lo que la convierte en un modelo ampliamente utilizado para la investigación de la vía PD-1/PD-L1.
• Este modelo se ha utilizado ampliamente en el desarrollo de vacunas contra el cáncer, la terapia génica con citocinas y los estudios de inmunología tumoral.
• Existen diferencias genómicas y transcriptómicas sustanciales entre las sublíneas MC38 de distintos repositorios. Los conocidos neoepítopos Rpl18 y Adpgk están presentes en la sublínea de Leiden (MC38-L), pero ausentes en la sublínea de Kerafast/NCI (MC38-K), por lo que esta última no es reconocida por las células T correspondientes. Es fundamental seleccionar cuidadosamente las fuentes y documentar la procedencia. [3]
• Se cuenta con numerosas líneas derivadas modificadas genéticamente (knockout, reportera, de sobreexpresión), lo que amplía la versatilidad experimental del modelo.

¿Qué es MC38?

MC38 es una línea celular de adenocarcinoma de colon trasplantable de origen murino, clasificada como línea celular cancerosa en la base de datos Cellosaurus (CVCL_B288). La línea se derivó de una ratona C57BL/6 de edad no especificada que presentaba un adenocarcinoma de colon (adenocarcinoma de colon de ratón, NCIt C120044). Corbett y sus colegas indujeron 82 tumores de colon en cuatro cepas de ratones consanguíneos como parte de un esfuerzo sistemático por establecer modelos de tumores de colon trasplantables para ensayos de quimioterapia; cuatro tumores sobrevivieron al primer trasplante y entraron en pases seriados [1]. Posteriormente, Tan, Holyoke y Goldrosen describieron métodos para el cultivo selectivo de la línea MCA-38 in vitro, señalando que los elementos fibroblastoides podían eliminarse mediante un tratamiento con tripsina para obtener una población epitelial estable [2]. Cellosaurus indica un tiempo de duplicación de 24,3 horas para la cepa MC38 [4], y la línea se mantiene como un cultivo adherente. La caracterización ómica ha incluido la secuenciación del exoma completo, la transcriptómica mediante microarrays y secuenciación de ARN (RNA-seq), la proteómica del peptidoma del MHC de clase I, el análisis de matrices de SNP y la secuenciación del genoma mitocondrial. (Cellosaurus registra la entrada del peptidoma bajo su etiqueta genérica «peptidoma de HLA de clase I»; las células murinas presentan péptidos en moléculas H-2, no en moléculas HLA.)

Información sobre el cultivo celular MC38

Nota sobre las condiciones específicas de la sublínea: el medio anterior corresponde a las condiciones de cultivo descritas para la sublínea derivada de Kerafast/NCI (MC38-K). La sublínea de Leiden (MC38-L) se mantiene en IMDM con 8 % de FBS, 2 mM de L-glutamina y 50 µM de 2-mercaptoetanol [3]. Los usuarios deben cumplir con las condiciones establecidas por su proveedor.

Ventajas de las celdas MC38

Una de las principales fortalezas de Células MC38 es su compatibilidad singénica con la cepa de ratón C57BL/6, ampliamente disponible. Esta compatibilidad permite a los investigadores estudiar las interacciones entre el tumor y el sistema inmunitario en un huésped totalmente inmunocompetente, evitando los factores de confusión derivados de la inmunodeficiencia que limitan el valor traslacional de los modelos de xenoinjertos. El sistema inmunológico intacto permite una evaluación rigurosa de las respuestas de los linfocitos T CD8 positivos, la biología de los macrófagos asociados al tumor, la actividad de las células asesinas naturales y todo el espectro de la inmunidad antitumoral adaptativa e innata.

Dado que el tumor parental fue inducido químicamente con DMH, la línea celular MC38 presenta una elevada carga mutacional tumoral y expresa neoantígenos inmunogénicos, caracterizados mediante la secuenciación del exoma completo y el análisis del peptidoma del MHC de clase I [5]. Este contexto rico en neoantígenos hace que el modelo responda a los inhibidores de puntos de control inmunológicos dirigidos a la vía del receptor de muerte celular programada 1 [3], lo cual es una de las razones por las que a menudo se utiliza como modelo del subgrupo hipermutado de cánceres colorrectales humanos que responden a este tipo de terapias. La capacidad de respuesta de esta línea celular a la inmunoterapia la ha convertido en una de las herramientas preclínicas estándar para evaluar nuevas combinaciones de inhibidores de puntos de control inmunológicos y vacunas contra el cáncer. Cabe señalar que los neoantígenos específicos presentes dependen de la sublínea utilizada [3].

Un amplio ecosistema de líneas derivadas de MC38 modificadas genéticamente amplía aún más la utilidad del modelo. Las líneas knockout dirigidas a reguladores inmunitarios como PD-L1 (Cd274), B2m y CD47, así como las líneas reportras que expresan luciferasa o proteínas fluorescentes, están catalogadas en Cellosaurus como derivadas de CVCL_B288 y proporcionan herramientas listas para usar en estudios de mecanismos y de imágenes in vivo. Un tiempo de duplicación de aproximadamente 24 horas [4] permite un rendimiento experimental eficiente y facilita la manipulación genética de la línea celular —mediante lentivirus— [12], retrovirus [10], y la electroporación [3] — se ha demostrado en numerosos estudios publicados.

Limitaciones de las células MC38

Una limitación fundamental del modelo MC38 es la heterogeneidad documentada entre las sublíneas procedentes de diferentes orígenes. Un estudio de 2023 realizado por Schrörs y sus colegas llevó a cabo una secuenciación comparativa del exoma y el transcriptoma de células MC38 procedentes de Kerafast (origen NCI/NIH, MC38-K) y de la colección del Centro Médico de la Universidad de Leiden (MC38-L), y encontró diferencias sustanciales en los perfiles mutacionales, la ploidía y la expresión de neoantígenos [3]. La cepa MC38-L presentaba aproximadamente 1,3 veces más variantes de un solo nucleótido e inserciones y deleciones pequeñas que la cepa MC38-K, solo el 35,3 % de las variantes no sinónimas y el 5,4 % de los eventos de genes de fusión eran comunes, y la ploidía inferida fue de dos para MC38-K frente a cinco para MC38-L. Es importante destacar que los neoepítopos bien caracterizados Rpl18 y Adpgk estaban ausentes en la MC38-K, por lo que las células T generadas contra ellos reconocieron y eliminaron a la MC38-L, pero no a la MC38-K. Por lo tanto, los resultados obtenidos con una sublínea de MC38 podrían no ser reproducibles con células de un origen diferente.

En términos más generales, el análisis de perfiles mediante microarrays de SNP ha puesto de relieve el problema de la aneuploidía y la contaminación cruzada entre las líneas celulares de ratón de uso común; la línea MC38 fue una de las 99 incluidas en ese panel, de las cuales 15 se desviaban sustancialmente de su fondo genético reportado [6]. El estudio no reporta ningún fallo específico de autenticación para la cepa MC38, pero sí muestra que el perfil de STR por sí solo puede no ser suficiente para distinguir sublíneas derivadas de la misma cepa endogámica y no revela cambios cariotípicos. Los investigadores que trabajen con la cepa MC38 deben aplicar métodos rigurosos de autenticación y documentar la procedencia exacta de las células utilizadas en cada estudio.

Hay que tener cuidado con la terminología relacionada con la inmunogenicidad del MC38. Los artículos de la década de 1990 y principios de la de 2000 suelen describir al MC38 como un tumor con inmunogenicidad «baja» o «débil», ya que las células no modificadas crecen progresivamente en ratones C57BL/6 inmunocompetentes [10] [11] [19]. La literatura contemporánea sobre inmuno-oncología, por el contrario, hace hincapié en su elevada carga mutacional y en su sensibilidad a los inhibidores de puntos de control [3]. Ambas descripciones son correctas en su propio contexto, y los lectores no deben considerarlas contradictorias.

Al ser un tumor murino inducido químicamente, el MC38 no reproduce la secuencia de mutaciones impulsoras típica del cáncer colorrectal humano. Cellosaurus no cuenta con ninguna entrada curada de variación de secuencia para esta línea, pero la ausencia de una anotación no es prueba de que no existan alteraciones impulsoras: Schrörs y sus colegas, por ejemplo, detectaron una mutación en Smad4 en MC38-L que no estaba presente en MC38-K [3]. Dado que las dos sublíneas difieren tanto, se deben evitar las afirmaciones generales sobre «el» panorama mutacional de MC38, y los investigadores deben verificar el genotipo de su propia cepa. Por último, la entrada sobre Cellosaurus incluye una nota de precaución respecto a un genoma mitocondrial de MCA38 publicado: la secuencia depositada (KM820832.1) es una secuencia de rata etiquetada como procedente del «aislado 406 de rata», a pesar de que el MC38 es de origen murino [7], lo cual ilustra la importancia de verificar los datos de secuencias publicados relacionados con esta línea.

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Aplicaciones de las células MC38

Inmunoterapia contra el cáncer e investigación sobre puntos de control inmunológicos

El modelo MC38 se ha convertido en una piedra angular de la investigación sobre inhibidores de los puntos de control inmunológicos debido a su elevada carga mutacional y a su sensibilidad al bloqueo de PD-1/PD-L1. Yadav y sus colegas utilizaron el modelo MC38 junto con un segundo modelo murino para desarrollar y validar un proceso que combina la espectrometría de masas y la secuenciación del exoma con el fin de predecir mutaciones tumorales inmunogénicas. De los más de 1,300 cambios de aminoácidos identificados, se predijo que aproximadamente el 13 % se uniría al MHC de clase I, una pequeña fracción de los cuales se confirmó mediante espectrometría de masas; el modelado estructural indicó que las mutaciones expuestas al solvente eran las inmunogénicas, y la vacunación de ratones confirmó que cada péptido predicho provocaba respuestas de células T terapéuticamente activas [5]. Este estudio pionero estableció al MC38 como un sistema de referencia para el descubrimiento de neoantígenos y ayudó a definir los principios que ahora se aplican en el desarrollo de vacunas personalizadas contra el cáncer.

La investigación sobre la regulación inmunológica mediada por glicanos también se ha basado en el MC38. Cornelissen y sus colegas utilizaron CRISPR/Cas9 para inactivar el gen CMAS, que codifica una enzima clave de la vía de sialilación, y eliminaron por completo la expresión de ácido siálico en la superficie celular [8]. Contrariamente a lo esperado, estas células MC38 totalmente desialiladas crecieron significativamente más rápido in vivo que los controles, mostraron una frecuencia reducida de células T CD8-positivas intratumorales e indujeron la apoptosis de las células T CD8-positivas de manera independiente del antígeno. La baja expresión de CMAS también se correlacionó con una supervivencia libre de recidiva más corta en una cohorte de pacientes con cáncer colorrectal humano. Por lo tanto, este trabajo sirve como advertencia para las estrategias terapéuticas encaminadas a eliminar la sialilación tumoral y posiciona a la línea celular MC38 como un sistema valioso para analizar las interacciones entre los glicanos y el sistema inmunológico.

La obtención de imágenes de PD-L1 con nuevos trazadores de PET representa otra aplicación activa. Dos radiotrazadores lineales basados en péptidos, [^64Cu]/[^68Ga]HKP2201 y su dímero HKP2202, fueron validados en modelos de ratón con aloinjertos de cáncer de colon MC38 y melanoma B16F10, habiéndose confirmado la expresión de PD-L1 mediante inmunofluorescencia e inmunohistoquímica tanto en las líneas celulares como en sus tumores [9]. Los estudios de unión competitiva y bloqueo confirmaron la especificidad de la diana, y las imágenes de PET junto con la biodistribución ex vivo mostraron una notable captación tumoral con una rápida eliminación de la sangre y los órganos principales. De este modo, el aloinjerto MC38 proporcionó una de las plataformas de referencia para evaluar la especificidad del trazador en el desarrollo traslacional de imágenes no invasivas de puntos de control inmunológicos.

Terapia génica con citocinas y vesículas extracelulares modificadas

Las células MC38 se han utilizado ampliamente como modelo poco inmunogénico para evaluar estrategias de terapia génica basadas en citocinas. Hiroishi y sus colegas demostraron que la transducción de células MC38 con un gen de interferón alfa (IFN-α) provocó el rechazo de las células modificadas en 13 de 15 ratones inmunocompetentes, y que la mezcla de células transducidas con IFN-α y CD80 produjo efectos antitumorales sinérgicos, con rechazo en 14 de 15 animales [10]. Eguchi y sus colegas ampliaron este trabajo al comparar directamente la terapia génica con IFN-α e interleucina-12 (IL-12) en las células MC38, y descubrieron que el IFN-α inducía respuestas de linfocitos T citotóxicos específicas contra el tumor e inmunidad duradera, mientras que la IL-12 estimulaba principalmente la destrucción no específica en la que participaban tanto las células T CD8-positivas como las células asesinas naturales [11].

Rossowska y sus colegas hicieron una contribución fundamental a este campo al modificar genéticamente las células MC38 para que liberaran vesículas extracelulares (VE) cargadas con sustancias inmunoestimulantes [12]. Mediante vectores lentivirales, los autores generaron sublíneas de MC38 que sobreexpresaban IL-12 murina, expresaban shRNA dirigido contra el TGF-β1, o ambas cosas, y demostraron que la modificación genética de las células parentales es una forma eficaz de cargar las moléculas de interés tanto en exosomas derivados de tumores como en microvesículas. Los exosomas modificados inhibieron el crecimiento tumoral en ratones portadores de tumores subcutáneos de MC38, mientras que los exosomas de células no modificadas no lo hicieron. El efecto más duradero requirió la combinación con vacunas basadas en células dendríticas, las cuales restauraron la inmunidad antitumoral e indujeron una respuesta Th1 sistémica [12]. El estudio estableció que los exosomas modificados derivados de MC38 actúan como un adyuvante capaz de potenciar una respuesta antitumoral específica, más que como una vacuna independiente.

También se han estudiado los exosomas derivados de células estromales mesenquimales en el contexto del MC38. Xing y sus colegas silenciaron el gen GARP en células estromales mesenquimales y demostraron que los exosomas de estas células (siGARP-MSC) inhibían la proliferación, migración e invasión de las células MC38 in vitro, reducían la secreción de IL-6 e inactivaban parcialmente la vía JAK1/STAT3 [13]. Esto identifica un eje paracrino entre las células estromales y las tumorales que podría ser blanco de intervenciones terapéuticas, aunque los hallazgos se limitan hasta ahora al cultivo celular. En conjunto, estos estudios ilustran la versatilidad del modelo MC38 para evaluar estrategias inmunoterapéuticas libres de células y basadas en vesículas.

Inmunología tumoral, adhesión y evasión inmunitaria

La interacción entre los linfocitos T y las células tumorales MC38 ha sido objeto de una investigación mecánica detallada. MacKenzie, Hoskin y Blay informaron por primera vez que la adhesión de las células T activadas con anti-CD3 a las células MCA-38 estaba mediada principalmente por la integrina VLA-4 (α4β1), y que esta era promovida por la señalización de la proteína tirosina quinasa y la proteína quinasa C, mientras que era suprimida por vías dependientes del AMPc, con el mecanismo regulador ubicado predominantemente en la célula efectora [14]. Un estudio posterior del mismo grupo refinó este panorama: los anticuerpos contra α4 o β7, o contra VCAM-1 en las células tumorales, suprimían la adhesión, mientras que los anticuerpos anti-β1 no lo hacían, lo que identificó a α4β7–VCAM-1 como el eje dominante. Ese trabajo también demostró que la adenosina, un nucleósido que se encuentra en mayor cantidad en los microentornos tumorales hipóxicos, inhibe la adhesión de las células T específicamente al bloquear la función de α4β7 [15]. Los lectores deben tener en cuenta que los dos artículos asignan diferentes subunidades β a la misma interacción.

Se ha examinado el papel de las células asesinas naturales en el control de la metástasis hepática de MC38 tanto en huéspedes inmunocompetentes como inmunodeficientes. Cohen y sus colegas inyectaron células MCA-38 (LD-MCA-38) derivadas del hígado en la vena ileocólica y descubrieron que los ratones C57BL/6 convencionales retuvieron las células tumorales en el hígado y desarrollaron focos hepáticos, mientras que los ratones desnudos atímicos eliminaron alrededor del 60 % de las células marcadas en un plazo de 24 horas y no desarrollaron lesiones hepáticas [16]. Las células hepáticas no parenquimatosas de ratones desnudos o tratados con poli(I:C) —pero no las de ratones convencionales no tratados— eran citotóxicas para las LD-MCA-38, y la población responsable era no adherente y positiva para asialo-GM1 (AsGM1); el tratamiento con anticuerpos anti-AsGM1 eliminó esta protección. Volpe y sus colegas ampliaron estos hallazgos, demostrando que la depleción con anticuerpos anti-AsGM1 o anti-NK1.1 aumentaba notablemente los focos hepáticos y acortaba la supervivencia, mientras que la depleción de células T con anticuerpos anti-Thy1.2 reducía significativamente los focos, lo que indica que las células NK, y no las células T, son los efectores principales que previenen la metástasis hepática de LD-MCA-38 [17]. Johnkoski y sus colegas demostraron además que un solo foco hepático de LD-MCA-38, establecido mediante inyección debajo de la cápsula hepática, aumentaba la función citotóxica y proliferativa de las células no parenquimatosas del hígado, incrementaba la proporción de células T CD8-positivas y γδ, y elevaba los niveles de interleucina-6 y del factor de necrosis tumoral [18].

Vacunas contra el cáncer e identificación de antígenos

Las células MC38 han servido como una plataforma confiable para desarrollar y evaluar estrategias de vacunas con células tumorales completas. Hodge y Schlom compararon vectores retrovirales y de poxvirus (vacuna) para la administración de la molécula coestimuladora B7-1 a las células MC38 [19]. Ambos vectores indujeron una expresión superficial equivalente de B7-1 y una protección similar contra la exposición a células MC38 nativas 14 días después. Sin embargo, en una nueva exposición a los 40 días, la vacuna retroviral fue menos eficaz, y frente a metástasis pulmonares establecidas, la vacuna basada en el vectorial de vaccinia fue significativamente superior (P = 0,0351; P = 0,024 en ratones inmunes a la vacuna; P = 0,0014 en el análisis combinado). El estudio concluyó que una vacuna de células tumorales completas con vector de poxvirus es al menos tan eficaz como su contraparte retroviral, y en ocasiones más eficaz; un hallazgo que sirvió de base para la posterior aplicación clínica de las vacunas contra el cáncer con vector de poxvirus. Lorenz y sus colegas utilizaron células MC38 infectadas con un virus de la vacuna recombinante que codifica LFA-3 murino (CD48) para demostrar que la expresión forzada de LFA-3 potenciaba la proliferación, la adhesión y la citotoxicidad de las células T in vitro y prevenía por completo el crecimiento tumoral en ratones singénicos C57BL/6, con protección parcial contra una exposición posterior a células parentales no infectadas [20].

Hampton y sus colegas aplicaron la identificación de antígenos tumorales mediante el enfoque SEREX a las células MC38; para ello, inmunizaron a ratones C57BL/6 con células MC38 y analizaron una biblioteca de expresión derivada de MC38 con sueros inmunes [21]. Este enfoque identificó la proteína endógena de la envoltura (env) del virus de la leucemia ecotrópica y la proteína ATRX murina como antígenos tumorales candidatos, ampliando así el repertorio de antígenos murinos asociados a tumores conocidos y proporcionando herramientas para estudios sobre los mecanismos de las vacunas. Takeda y sus colegas generaron células de fusión a partir de células tumorales de MC38 y células dendríticas, incluidas células dendríticas aisladas de huéspedes portadores de tumores, y demostraron que la vacunación con cualquiera de las preparaciones indujo una actividad citolítica de los esplenocitos igualmente elevada contra MC38 y suprimió significativamente las metástasis pulmonares establecidas de MC38 [22].

Un enfoque distinto de terapia génica aprovechó la inmunidad contra el epítopo α(1,3)galactosil (αGal). Unfer y sus colegas expusieron a ratones knockout para la α(1,3)galactosiltransferasa (αGT) —que, al igual que los humanos, carecen del epítopo y pueden producir anticuerpos anti-Gal— a células de cáncer de colon MC38 que expresan αGal [23]. Los ratones inmunizados con eritrocitos de conejo desarrollaron títulos de anticuerpos anti-αGal similares a los observados en el suero humano, predominantemente IgG1 e IgG3, y mostraron una mayor supervivencia y un desarrollo tumoral más lento en comparación con los controles no inmunizados (knockout y de tipo silvestre). El estudio proporciona una prueba de concepto in vivo de la αGT como gen suicida en la terapia génica del cáncer colorrectal; la lisis mediada por el complemento de las células transducidas con αGal ya se había demostrado anteriormente in vitro utilizando suero humano.

Estrategias terapéuticas novedosas y pruebas de fármacos

Se han empleado células MC38 para evaluar una variedad de modalidades de tratamiento farmacológico y físico contra el cáncer colorrectal. Kuriyama y sus colegas demostraron que la electropermeabilización aumentaba considerablemente la sensibilidad de las células de cáncer colorrectal murinas, incluidas las MC38, a la bleomicina in vitro, aunque no al 5-fluorouracilo ni al cisplatino [24]. En los experimentos in vivo complementarios, la electroquimioterapia con bleomicina o cisplatino produjo la regresión completa de los tumores colorrectales subcutáneos en cinco y cuatro de ocho animales, respectivamente, un efecto atribuible a una mayor acumulación intratumoral del fármaco; el informe publicado no especifica cuál de las dos líneas celulares se utilizó para estos trasplantes. Manome y sus colegas utilizaron células MC38 para demostrar que la administración de genes mediada por ultrasonidos podía transfectar ADN plasmídico «desnudo» en células de carcinoma de colon tanto in vitro como en tumores MC38 que crecían en ratones singénicos, lo que demostró la viabilidad de la insonación mecánica como técnica de transferencia génica no viral [25].

Se han reevaluado los profármacos de diclofenaco sustituidos con carborano utilizando el modelo MC38. Entre una serie rediseñada, una amidina zwitteriónica que portaba un clúster de nido eliminó la viabilidad de las células MC38 en el rango de micromolares bajos, actuando principalmente a través de una fuerte inhibición de la división celular y una apoptosis moderada acompañada de la disminución de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, mientras que el diclofenaco en sí mismo y los oxindoles sustituidos con carborano no fueron citotóxicos [26]. Los enfoques optogenéticos también han utilizado células MC38: las células MC38 y B16F10 que expresaban la arcaerodopsina-3 (AR3), una bomba de protones hacia afuera activada por la luz, sufrieron muerte celular apoptótica tras la irradiación con luz verde, y los tumores que expresaban AR3 y que se trasplantaron a ratones C57BL/6 mostraron una reducción notable o un crecimiento suprimido después de la irradiación [27]. Park y sus colegas utilizaron células MC38 como controles de carcinoma de colon en un estudio de terapia génica dirigido al melanoma, aprovechando construcciones de promotores y potenciadores específicos de melanocitos vinculadas al gen de la fosforilasa de nucleósidos de purina de Escherichia coli; el 96 % de las células MC38 permanecieron viables tras el tratamiento con el profármaco, lo que confirmó la expresión restringida al tejido [28].

Conclusión

Las células MC38 ocupan un lugar central en la investigación del cáncer colorrectal y la inmuno-oncología. Su compatibilidad singénica con ratones C57BL/6, su elevada carga mutacional, su rico panorama de neoantígenos y su sensibilidad a los inhibidores de puntos de control inmunológicos las convierten, en conjunto, en uno de los modelos preclínicos más informativos para el estudio de las neoplasias colónicas, las respuestas de los linfocitos T CD8-positivos, los macrófagos asociados a tumores, las vacunas contra el cáncer y la biología de la vía del receptor de muerte celular programada 1. Décadas de trabajos publicados han validado el modelo en el ámbito de la terapia génica, la biología de la adhesión, las metástasis hepáticas y la evaluación de fármacos novedosos, mientras que estudios más recientes que aprovechan las vesículas extracelulares, las imágenes por PET y la optogenética continúan ampliando su relevancia traslacional. Dada la divergencia documentada entre las sublíneas, se debe registrar la procedencia y verificar el genotipo en cada estudio. Los investigadores que necesiten un modelo murino de carcinoma colorrectal confiable y bien caracterizado pueden solicitar o consultar sobre las células MC38 directamente en cytion.com.

Publicaciones clave

1. Corbett TH, Griswold DP Jr, Roberts BJ, et al. (1975) Relaciones de inducción tumoral en el desarrollo de cánceres trasplantables de colon en ratones para ensayos de quimioterapia, con una nota sobre la estructura de los carcinógenos. Cancer Research 35:2434–2439. PMID: 1149045
2. Tan MH, Holyoke ED, Goldrosen MH (1976) Adenocarcinomas de colon murinos: métodos para el cultivo selectivo in vitro. Journal of the National Cancer Institute 56:871–873. PMID: 1255804 · DOI: 10.1093/jnci/56.4.871
3. Schrörs B, Hos BJ, Yildiz IG, et al. (2023) Las líneas celulares tumorales colorrectales MC38 procedentes de dos fuentes diferentes presentan diferencias sustanciales en el transcriptoma, el mutoma y la expresión de neoantígenos. Frontiers in Immunology 14:1102282. PMID: 36969213 · DOI: 10.3389/fimmu.2023.1102282
4. Morimoto-Tomita M, Ohashi Y, Matsubara A, et al. (2005) Las células de carcinoma de colon de ratón establecidas para una alta incidencia de metástasis hepáticas experimentales presentan un crecimiento acelerado e independiente del anclaje. Clinical & Experimental Metastasis 22:513–521. PMID: 16320114 · DOI: 10.1007/s10585-005-3585-0
5. Yadav M, Jhunjhunwala S, Phung QT, et al. (2014) Predicción de mutaciones tumorales inmunogénicas mediante la combinación de espectrometría de masas y secuenciación del exoma. Nature 515:572–576. PMID: 25428506 · DOI: 10.1038/nature14001
6. Didion JP, Buus RJ, Naghashfar Z, et al. (2014) El perfil de matrices de SNP de líneas celulares de ratón identifica sus cepas de origen y revela contaminación cruzada y aneuploidía generalizada. BMC Genomics 15:847. PMID: 25277546 · DOI: 10.1186/1471-2164-15-847
7. Zhang CF, Yu XJ, Wang BY, et al. (2016) Secuencia completa del genoma mitocondrial de una línea celular MCA38 de cáncer colorrectal de rata. Mitochondrial DNA Part A 27:2034–2035. PMID: 25434994 · DOI: 10.3109/19401736.2014.974176 — véase la nota de advertencia en la entrada CVCL_B288 de Cellosaurus.
8. Cornelissen LAM, Blanas A, van der Horst JC, et al. (2019) La alteración del metabolismo del ácido siálico impulsa el crecimiento tumoral al aumentar la apoptosis de las células T CD8+. International Journal of Cancer 144:2290–2302. PMID: 30578646 · DOI: 10.1002/ijc.32084
9. Zhang L, Zhang S, Wu J, et al. (2023) Trazadores de PET basados en péptidos lineales para la obtención de imágenes de PD-L1 en tumores. Molecular Pharmaceutics 20:4256–4267. PMID: 37368947 · DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00382
10. Hiroishi K, Tüting T, Tahara H, Lotze MT (1999) La terapia génica con interferón alfa, en combinación con la transducción de CD80, reduce la tumorigenicidad y el crecimiento de tumores establecidos en modelos tumorales poco inmunogénicos. Gene Therapy 6:1988–1994. PMID: 10637450 · DOI: 10.1038/sj.gt.3301034
11. Eguchi J, Hiroishi K, Ishii S, Mitamura K (2003) Terapia génica con interferón alfa e interleucina-12 para el cáncer: el interferón alfa induce respuestas inmunitarias específicas contra el tumor, mientras que la interleucina-12 estimula la destrucción no específica. Cancer Immunology, Immunotherapy 52:378–386. PMID: 12739068 · DOI: 10.1007/s00262-002-0367-2
12. Rossowska J, Anger N, Wegierek K, et al. (2019) Potencial antitumoral de las vesículas extracelulares liberadas por células de carcinoma de colon murino modificadas genéticamente con sobreexpresión de interleucina-12 y shRNA para TGF-β1. Frontiers in Immunology 10:211. PMID: 30814999 · DOI: 10.3389/fimmu.2019.00211
13. Xing H, Liang C, Xu X, et al. (2020) Las células del estroma mesenquimales o similares a células madre con silenciación de GARP inhiben la proliferación celular y la invasión de las células de cáncer de colon de ratón (MC38) a través de los exosomas. Journal of Cellular and Molecular Medicine 24:13984–13990. PMID: 33155413 · DOI: 10.1111/jcmm.16008
14. MacKenzie WM, Hoskin DW, Blay J (1999) La adhesión de las células T de ratón activadas por anti-CD3 a células de adenocarcinoma de colon singénico está regulada de manera diferencial por las vías dependientes de la proteína tirosina quinasa, la proteína quinasa C y el AMPc en la célula efectora. Biochemical and Biophysical Research Communications 255:460–465. PMID: 10049731 · DOI: 10.1006/bbrc.1999.0232
15. MacKenzie WM, Hoskin DW, Blay J (2002) La adenosina suprime la adhesión de los linfocitos T a las células de adenocarcinoma de colon mediada por la integrina alfa(4)beta(7). Experimental Cell Research 276:90–100. PMID: 11978011 · DOI: 10.1006/excr.2002.5514
16. Cohen SA, Tzung SP, Doerr RJ, Goldrosen MH (1990) Papel de las células hepáticas positivas para asialo-GM1 de ratones atímicos desnudos o tratados con ácido poliinosínico-policitidílico en la supresión de la metástasis hepática experimental derivada del colon. Cancer Research 50:1834–1840. PMID: 2306736
17. Volpe CM, Mehta N, Kim U, et al. (1999) Las células NK AsGM1+ previenen la metástasis de las células tumorales LD-MCA-38 invasoras en el ratón desnudo. The Journal of Surgical Research 84:157–161. PMID: 10357913 · DOI: 10.1006/jsre.1999.5631
18. Johnkoski JA, Tzung SP, Doerr RJ, Cohen SA (1992) La metástasis hepática altera la función inmunitaria de las células no parenquimatosas del hígado murino. *Archives of Surgery* 127:1325–1329. PMID: 1444795 · DOI: 10.1001/archsurg.1992.01420110073015
19. Hodge JW, Schlom J (1999) Estudios comparativos entre un vector retroviral y uno de poxvirus en vacunas de células tumorales completas. Cancer Research 59:5106–5111. PMID: 10537283
20. Lorenz MG, Kantor JA, Schlom J, Hodge JW (1999) Inducción de inmunidad antitumoral provocada por células tumorales que expresan un análogo murino de LFA-3 a través de un virus vaccinia recombinante. Human Gene Therapy 10:623–631. PMID: 10094205 · DOI: 10.1089/10430349950018698
21. Hampton TA, Conry RM, Khazaeli MB, et al. (2000) Análisis SEREX para la identificación de antígenos tumorales en un modelo murino de adenocarcinoma. Cancer Gene Therapy 7:446–455. PMID: 10766351 · DOI: 10.1038/sj.cgt.7700124
22. Takeda A, Homma S, Okamoto T, et al. (2003) Las fusiones entre células dendríticas inmaduras y células tumorales inducen una potente inmunidad antitumoral. European Journal of Clinical Investigation 33:897–904. PMID: 14511362 · DOI: 10.1046/j.1365-2362.2003.01194.x
23. Unfer RC, Hellrung D, Link CJ Jr (2003) La inmunidad contra el epítopo alfa(1,3)galactosilo brinda protección en ratones expuestos a células de cáncer de colon que expresan alfa(1,3)galactosil-transferasa: un nuevo gen suicida para la terapia génica contra el cáncer. Cancer Research 63:987–993. PMID: 12615713
24. Kuriyama S, Matsumoto M, Mitoro A, et al. (2000) Electroquimioterapia para el cáncer colorrectal con agentes quimioterapéuticos de uso común en un modelo de ratón. Digestive Diseases and Sciences 45:1568–1577. PMID: 11007108 · DOI: 10.1023/a:1005565027969
25. Manome Y, Nakamura M, Ohno T, Furuhata H (2000) El ultrasonido facilita la transducción de ADN plasmídico «desnudo» en células de carcinoma de colon in vitro e in vivo. Terapia Génica Humana 11:1521–1528. PMID: 10945766 · DOI: 10.1089/10430340050083252
26. Selg C, Gordić V, Krajnović T, et al. (2024) Rediseño y evaluación de profármacos a base de diclofenaco sustituidos con carborano y su potencial anticancerígeno. Scientific Reports 14:30488. PMID: 39681576 · DOI: 10.1038/s41598-024-81414-x
27. Nakao S, Kojima K, Sato K, et al. (2025) Terapia oncológica optogenética mediante la rodopsina arquea-rodopsina-3 (AR3), una bomba de protones de salida activada por luz. Revista de la Sociedad Química Estadounidense 147:44131–44140. PMID: 41186408 · DOI: 10.1021/jacs.5c13053
28. Park BJ, Brown CK, Hu Y, et al. (1999) El aumento de la expresión génica específica del melanoma mediante un potenciador en tándem específico de melanocitos da como resultado una mayor citotoxicidad del gen de la fosforilasa de nucleósidos de purina en el melanoma. Human Gene Therapy 10:889–898. PMID: 10223723 · DOI: 10.1089/10430349950018292

Datos bibliográficos y resúmenes obtenidos de PubMed. Metadatos de la línea celular tomados de la entrada de Cellosaurus para MC-38 (RRID:CVCL_B288).