Introduction

La lignée cellulaire MC38 — également connue sous les noms de MCA-38, MCA 38, MCA38, MC-38, MC-38 B/6, Mouse Colon 38, Colon 38, Colon-38, Colon38, Murine Carcinoma-38 et C38 (numéro d’accès Cellosaurus CVCL_B288) — est l’un des modèles murins les plus couramment utilisés dans la recherche sur le cancer colorectal et en immuno-oncologie. La tumeur parentale a été induite par l’agent cancérigène 1,2-diméthylhydrazine (DMH) chez des souris C57BL/6 et décrite par Corbett et ses collègues en 1975 [1]; cette lignée cellulaire a ensuite été mise au point en culture par Tan, Holyoke et Goldrosen en 1976 [2]. Sa compatibilité syngénique avec les souris C57BL/6, sa forte charge mutationnelle et sa réactivité aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont fait des cellules MC38 un outil indispensable pour l’étude des néoplasmes coliques, des vaccins anticancéreux, des réponses des lymphocytes T CD8-positifs, des macrophages associés aux tumeurs et de la biologie de la voie du récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1). Ce modèle continue de sous-tendre les avancées en immunothérapie du cancer, en thérapie génique et dans la découverte de néoantigènes.

Points clés à retenir

• La lignée cellulaire MC38 est une lignée d'adénocarcinome du côlon murin syngénique avec la souche de souris C57BL/6, issue d'une tumeur induite par le DMH.
• Cette lignée cellulaire présente une charge mutationnelle élevée et exprime des néoantigènes reconnus par les lymphocytes T CD8-positifs — mais la présence de ces néoantigènes varie selon la sous-lignée (voir ci-dessous).
• La lignée cellulaire MC38 est sensible aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, ce qui en fait un modèle largement utilisé pour la recherche sur la voie PD-1/PD-L1.
• Ce modèle a été largement utilisé dans le développement de vaccins contre le cancer, la thérapie génique à base de cytokines et les études en immunologie tumorale.
• Il existe des différences génomiques et transcriptomiques importantes entre les sous-lignées MC38 provenant de différentes banques. Les néoépitopes bien connus Rpl18 et Adpgk sont présents dans la sous-lignée de Leiden (MC38-L), mais absents de la sous-lignée Kerafast/NCI (MC38-K), qui n’est donc pas reconnue par les cellules T correspondantes. Il est essentiel de s’assurer soigneusement de la provenance des échantillons et de bien documenter celle-ci. [3]
• De nombreuses lignées dérivées génétiquement modifiées (knock-out, rapporteuses, à surexpression) sont disponibles, ce qui élargit la polyvalence expérimentale du modèle.

Qu'est-ce que le MC38?

MC38 est une lignée cellulaire transplantable d’adénocarcinome du côlon d’origine murine, classée comme lignée cellulaire cancéreuse dans la base de données Cellosaurus (CVCL_B288). Cette lignée provient d’une souris femelle de souche C57BL/6, d’âge non précisé, atteinte d’un adénocarcinome du côlon (adénocarcinome du côlon de souris, NCIt C120044). Corbett et ses collègues ont induit 82 tumeurs du côlon chez quatre souches de souris consanguines dans le cadre d’un effort systématique visant à établir des modèles de tumeurs du côlon transplantables pour des essais de chimiothérapie; quatre tumeurs ont survécu à la première transplantation et ont fait l’objet de passages en série. [1]. Tan, Holyoke et Goldrosen ont par la suite décrit des méthodes permettant la culture sélective de la lignée MCA-38 in vitro, en soulignant que les éléments fibroblastoïdes pouvaient être éliminés par un traitement à la trypsine afin d’obtenir une population épithéliale stable [2]. Cellosaurus indique un temps de doublement de 24,3 heures pour le MC38 [4], et la lignée est maintenue sous forme de culture adhérente. La caractérisation omique a notamment porté sur le séquençage de l’exome entier, la transcriptomique par micropuces et séquençage d’ARN (RNA-seq), la protéomique du peptidome du CMH de classe I, l’analyse par micropuces de SNP et le séquençage du génome mitochondrial. (Cellosaurus consigne l’entrée relative au peptidome sous son étiquette générique « peptidome HLA de classe I »; les cellules murines présentent des peptides sur des molécules H-2, et non HLA.)

Informations sur la culture cellulaire MC38

Remarque concernant les conditions spécifiques à la sous-lignée : le milieu décrit ci-dessus correspond aux conditions de culture rapportées pour la sous-lignée dérivée de Kerafast/NCI (MC38-K). La sous-lignée de Leyde (MC38-L) est cultivée dans du milieu IMDM contenant 8 % de sérum fœtal bovin (FBS), 2 mM de L-glutamine et 50 µM de 2-mercaptoéthanol. [3]. Les utilisateurs doivent respecter les conditions fixées par leur fournisseur.

Avantages des cellules MC38

L'un des principaux atouts de Cellules MC38 est leur compatibilité syngénique avec la souche de souris C57BL/6, largement disponible. Cette compatibilité permet aux chercheurs d’étudier les interactions entre la tumeur et le système immunitaire chez un hôte pleinement immunocompétent, évitant ainsi les facteurs de confusion liés à l’immunodéficience qui limitent la valeur translationnelle des modèles de xénogreffes. Le système immunitaire intact permet une évaluation rigoureuse des réponses des lymphocytes T CD8-positifs, de la biologie des macrophages associés aux tumeurs, de l’activité des cellules tueuses naturelles, ainsi que de l’ensemble de l’immunité antitumorale adaptative et innée.

Comme la tumeur parentale a été induite chimiquement par le DMH, la lignée MC38 présente une charge mutationnelle tumorale élevée et exprime des néoantigènes immunogènes, caractérisés par séquençage de l’exome complet et analyse du peptidome du CMH de classe I. [5]. Ce contexte riche en néoantigènes rend le modèle sensible aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ciblant la voie du récepteur de la mort cellulaire programmée 1 [3], ce qui explique en partie pourquoi elle est souvent utilisée comme modèle pour le sous-groupe de cancers colorectaux humains hypermutés qui répondent à ces traitements. La réactivité de cette lignée cellulaire à l’immunothérapie en a fait l’un des outils précliniques de référence pour l’évaluation de nouvelles combinaisons d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et de vaccins anticancéreux. Il convient de noter que les néoantigènes spécifiques présents dépendent de la sous-lignée utilisée [3].

Un vaste écosystème de lignées dérivées de MC38 modifiées génétiquement élargit encore davantage l'utilité de ce modèle. Des lignées « knock-out » ciblant des régulateurs immunitaires tels que PD-L1 (Cd274), B2m et CD47, ainsi que des lignées rapporteuses exprimant la luciférase ou des protéines fluorescentes, sont répertoriées dans Cellosaurus en tant que dérivés de CVCL_B288 et constituent des outils prêts à l’emploi pour les études mécanistiques et d’imagerie in vivo. Un temps de doublement d’environ 24 heures [4] favorise un débit expérimental efficace et facilite la manipulation génétique de la lignée cellulaire — par lentivirus [12], rétrovirus [10], et l'électroporation [3] — a été démontré dans de nombreuses études publiées.

Limites des cellules MC38

Une limite majeure du modèle MC38 réside dans l’hétérogénéité avérée entre les sous-lignées provenant de différentes sources. Une étude menée en 2023 par Schrörs et ses collègues a consisté à réaliser un séquençage comparatif de l’exome et du transcriptome de cellules MC38 provenant de Kerafast (d’origine NCI/NIH, MC38-K) et de la collection du Centre médical de l’Université de Leyde (MC38-L), et a mis en évidence des différences substantielles au niveau des profils mutationnels, de la ploïdie et de l’expression des néoantigènes [3]. La souche MC38-L présentait environ 1,3 fois plus de variants à un seul nucléotide et de petites insertions et délétions que la souche MC38-K, seuls 35,3 % des variants non synonymes et 5,4 % des événements de gènes de fusion étaient communs, et la ploïdie déduite était de deux pour MC38-K contre cinq pour MC38-L. Il est important de noter que les néoépitopes bien caractérisés Rpl18 et Adpgk étaient absents de la souche MC38-K; ainsi, les cellules T produites pour les combattre ont reconnu et détruit la souche MC38-L, mais pas la souche MC38-K. Les résultats obtenus avec une sous-lignée de MC38 pourraient donc ne pas être reproductibles avec des cellules provenant d’une autre source.

De manière plus générale, l’analyse par puce SNP a mis en évidence le problème de l’aneuploïdie et de la contamination croisée parmi les lignées cellulaires de souris couramment utilisées; la lignée MC38 faisait partie des 99 lignées incluses dans ce panel, dont 15 s’écartaient considérablement du profil génétique qui leur avait été attribué. [6]. L’étude ne fait état d’aucun échec d’authentification spécifique concernant la souche MC38, mais elle montre que le profilage STR à lui seul peut ne pas permettre de distinguer des sous-lignées issues de la même souche consanguine et ne révèle pas de modification caryotypique. Les chercheurs travaillant avec la souche MC38 devraient appliquer des méthodes d’authentification rigoureuses et documenter la provenance exacte des cellules utilisées dans chaque étude.

La terminologie relative à l’immunogénicité du MC38 doit être utilisée avec prudence. Les articles publiés dans les années 1990 et au début des années 2000 décrivent systématiquement le MC38 comme une tumeur « peu » ou « faiblement » immunogène, car les cellules non modifiées se développent progressivement chez les souris C57BL/6 immunocompétentes [10] [11] [19]. La littérature contemporaine en immuno-oncologie met plutôt l'accent sur sa forte charge mutationnelle et sa sensibilité aux inhibiteurs de points de contrôle [3]. Ces deux descriptions sont exactes dans leur contexte respectif, et les lecteurs ne devraient pas les considérer comme contradictoires.

En tant que tumeur murine d’origine chimique, la souche MC38 ne présente pas la séquence de mutation motrice caractéristique du cancer colorectal humain. Cellosaurus ne contient aucune entrée vérifiée concernant les variations de séquence pour cette lignée, mais l’absence d’annotation ne prouve pas l’absence de mutations motrices : Schrörs et ses collègues, par exemple, ont détecté une mutation du gène Smad4 dans la lignée MC38-L qui n’était pas présente dans la lignée MC38-K. [3]. Étant donné que les deux sous-lignées présentent des différences si importantes, il convient d’éviter toute généralisation concernant « le » profil mutationnel du MC38, et les chercheurs devraient vérifier le génotype de leur propre souche. Enfin, l’entrée relative à Cellosaurus comporte une mise en garde concernant un génome mitochondrial MCA38 publié : la séquence déposée (KM820832.1) est une séquence de rat étiquetée comme provenant de l’« isolat de rat 406 », alors que le MC38 est d’origine murine [7], ce qui montre bien l'importance de vérifier les données de séquences publiées associées à cette lignée.

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Applications des cellules MC38

Immunothérapie du cancer et recherche sur les points de contrôle immunitaires

Le modèle MC38 est devenu une pierre angulaire de la recherche sur les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires en raison de sa forte charge mutationnelle et de sa sensibilité au blocage de PD-1/PD-L1. Yadav et ses collègues ont utilisé le modèle MC38 ainsi qu’un deuxième modèle murin pour mettre au point et valider un pipeline combinant la spectrométrie de masse et le séquençage de l’exome afin de prédire les mutations tumorales immunogènes. Sur plus de 1 300 changements d’acides aminés identifiés, environ 13 % étaient prédits comme se liant au CMH de classe I, dont une petite fraction a été confirmée par spectrométrie de masse; la modélisation structurale a indiqué que les mutations exposées au solvant étaient celles qui présentaient un caractère immunogène, et la vaccination des souris a confirmé que chaque peptide prédit induisait des réponses des cellules T thérapeutiquement actives [5]. Cette étude marquante a établi le MC38 comme système de référence pour la découverte de néoantigènes et a contribué à définir les principes désormais appliqués dans le développement de vaccins personnalisés contre le cancer.

La recherche sur la régulation immunitaire médiée par les glycanes s’est également appuyée sur le MC38. Cornelissen et ses collègues ont utilisé CRISPR/Cas9 pour inactiver le gène CMAS, qui code pour une enzyme clé de la voie de sialylation, et ont ainsi complètement supprimé l’expression de l’acide sialique à la surface cellulaire [8]. Contrairement aux attentes, ces cellules MC38 entièrement désialylées se sont multipliées de façon significativement plus rapide in vivo que les témoins, ont présenté une fréquence réduite de lymphocytes T CD8+ intratumoraux et ont induit l’apoptose des lymphocytes T CD8+ de manière indépendante de l’antigène. Une faible expression de CMAS était également associée à une survie sans récidive plus courte dans une cohorte de patients atteints d’un cancer colorectal. Ces travaux constituent donc une mise en garde à l’égard des stratégies thérapeutiques visant à supprimer la sialylation tumorale, et positionnent la lignée MC38 comme un système précieux pour l’étude des interactions entre les glycanes et le système immunitaire.

L’imagerie du PD-L1 à l’aide de nouveaux traceurs TEP constitue une autre application active. Deux radiotraceurs à base de peptides linéaires, le [^64Cu]/[^68Ga]HKP2201 et son dimère HKP2202, ont été validés dans des modèles murins porteurs d’allogreffes de cancer du côlon MC38 et de mélanome B16F10, l’expression du PD-L1 ayant été confirmée par immunofluorescence et immunohistochimie tant dans les lignées cellulaires que dans leurs tumeurs [9]. Des études de liaison compétitive et de blocage ont confirmé la spécificité de la cible, et l’imagerie TEP associée à la biodistribution ex vivo a montré une captation tumorale notable avec une élimination rapide de la circulation sanguine et des principaux organes. L’allogreffe MC38 a ainsi constitué l’une des plateformes de référence pour évaluer la spécificité des traceurs dans le cadre du développement translationnel de l’imagerie non invasive des points de contrôle immunitaires.

Thérapie génique à base de cytokines et vésicules extracellulaires modifiées

Les cellules MC38 ont été largement utilisées comme modèle peu immunogène pour tester des stratégies de thérapie génique à base de cytokines. Hiroishi et ses collègues ont démontré que la transduction des cellules MC38 par un gène de l’interféron alpha (IFN-α) entraînait le rejet des cellules modifiées chez 13 des 15 souris immunocompétentes, et que le mélange de cellules transduites par l’IFN-α et de cellules transduites par le gène CD80 produisait des effets antitumoraux synergiques, avec un rejet chez 14 des 15 animaux [10]. Eguchi et ses collègues ont prolongé ces travaux en comparant directement la thérapie génique à base d’IFN-α et celle à base d’interleukine-12 (IL-12) sur des cellules MC38, et ont constaté que l’IFN-α induisait des réponses des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à la tumeur ainsi qu’une immunité durable, tandis que l’IL-12 stimulait principalement une destruction non spécifique impliquant à la fois des cellules T CD8-positives et des cellules tueuses naturelles [11].

Rossowska et ses collègues ont apporté une contribution déterminante à ce domaine en modifiant génétiquement des cellules MC38 afin qu’elles libèrent des vésicules extracellulaires (VE) chargées de substances immunostimulatrices [12]. À l’aide de vecteurs lentiviraux, les auteurs ont généré des sous-lignées de cellules MC38 surexprimant l’IL-12 murine, exprimant un ARNsh ciblant le TGF-β1, ou les deux, et ont démontré que la modification génétique des cellules parentales constitue un moyen efficace d’introduire les molécules d’intérêt tant dans les exosomes dérivés de la tumeur que dans les microvésicules. Les exosomes modifiés ont inhibé la croissance tumorale chez des souris porteuses de tumeurs MC38 sous-cutanées, contrairement aux exosomes provenant de cellules non modifiées. L’effet le plus durable a nécessité une association avec des vaccins à base de cellules dendritiques, ce qui a rétabli l’immunité antitumorale et induit une réponse Th1 systémique [12]. L’étude a établi que les exosomes dérivés de MC38 modifiés constituent un adjuvant capable de soutenir une réponse antitumorale spécifique plutôt qu’un vaccin à part entière.

Les exosomes dérivés de cellules stromales mésenchymateuses ont également fait l’objet d’études dans le contexte de la tumeur MC38. Xing et ses collègues ont inhibé l’expression de GARP dans des cellules stromales mésenchymateuses et ont démontré que les exosomes issus de ces cellules (siGARP-MSC) inhibaient la prolifération, la migration et l’invasion de la lignée MC38 in vitro, réduisaient la sécrétion d’IL-6 et inactivaient partiellement la voie JAK1/STAT3 [13]. Cela met en évidence un axe paracrine entre les cellules stromales et tumorales qui pourrait faire l’objet d’une intervention thérapeutique, bien que ces résultats se limitent pour l’instant à la culture cellulaire. Ensemble, ces études illustrent la polyvalence du modèle MC38 pour l’évaluation de stratégies immunothérapeutiques sans cellules et à base de vésicules.

Immunologie tumorale, adhésion et évasion immunitaire

L’interaction entre les lymphocytes T et les cellules tumorales MC38 a fait l’objet d’une étude mécanistique approfondie. MacKenzie, Hoskin et Blay ont été les premiers à signaler que l’adhésion des cellules T activées par l’anti-CD3 aux cellules MCA-38 était principalement médiée par l’intégrine VLA-4 (α4β1), et qu’elle était favorisée par les voies de signalisation de la protéine tyrosine kinase et de la protéine kinase C, tout en étant inhibée par les voies dépendantes de l’AMPc, le mécanisme de régulation étant principalement situé dans la cellule effectrice [14]. Une étude ultérieure menée par le même groupe a affiné ce tableau : les anticorps dirigés contre α4 ou β7, ou contre la VCAM-1 présente sur les cellules tumorales, inhibaient l’adhésion, contrairement aux anticorps anti-β1, ce qui a permis d’identifier l’axe α4β7–VCAM-1 comme l’axe dominant. Ces travaux ont également montré que l’adénosine, un nucléoside présent en grande quantité dans les microenvironnements tumoraux hypoxiques, inhibe spécifiquement l’adhésion des cellules T en bloquant la fonction de l’α4β7 [15]. Il convient de noter que les deux articles attribuent des sous-unités β différentes à la même interaction.

Le rôle des cellules tueuses naturelles dans le contrôle des métastases hépatiques du MC38 a été examiné chez des hôtes à la fois immunocompétents et immunodéficients. Cohen et ses collègues ont injecté des cellules MCA-38 (LD-MCA-38) dérivées du foie dans la veine iléo-colique et ont constaté que les souris C57BL/6 conventionnelles retenaient les cellules tumorales dans le foie et développaient des foyers hépatiques, tandis que les souris nues athymiques éliminaient environ 60 % des cellules marquées en moins de 24 heures et ne développaient aucune lésion hépatique [16]. Les cellules hépatiques non parenchymateuses provenant de souris nues ou traitées au poly(I:C) — mais non celles provenant de souris conventionnelles non traitées — se sont révélées cytotoxiques pour les cellules LD-MCA-38, et la population responsable était non adhérente et positive à l’asialo-GM1 (AsGM1); un traitement anti-AsGM1 a aboli cette protection. Volpe et ses collègues ont approfondi ces résultats, démontrant que la déplétion par des anticorps anti-AsGM1 ou anti-NK1.1 augmentait considérablement les foyers hépatiques et raccourcissait la survie, tandis que la déplétion des cellules T par des anticorps anti-Thy1.2 réduisait significativement ces foyers, ce qui indique que ce sont les cellules NK, plutôt que les cellules T, qui constituent les principaux effecteurs empêchant les métastases hépatiques du LD-MCA-38 [17]. Johnkoski et ses collègues ont en outre démontré qu’un seul foyer hépatique de LD-MCA-38, établi par injection sous la capsule hépatique, augmentait la fonction cytotoxique et proliférative des cellules non parenchymateuses du foie, accroissait la proportion de cellules T CD8-positives et γδ, et élevait les taux d’interleukine-6 et de facteur de nécrose tumorale [18].

Vaccins anticancéreux et identification des antigènes

Les cellules MC38 ont servi de plateforme fiable pour le développement et l’évaluation comparative de stratégies de vaccins à base de cellules tumorales entières. Hodge et Schlom ont comparé des vecteurs rétroviraux et des vecteurs à base de poxvirus (vaccinia) pour l’administration de la molécule co-stimulatrice B7-1 aux cellules MC38 [19]. Les deux vecteurs ont induit une expression de surface équivalente de B7-1 et une protection égale contre une exposition à des cellules MC38 natives 14 jours plus tard. Lors d’une réexposition à 40 jours, toutefois, le vaccin rétroviral s’est révélé moins efficace, et face à des métastases pulmonaires établies, le vaccin à vecteur de la vaccine s’est montré significativement supérieur (P = 0,0351; P = 0,024 chez les souris immunisées par le vaccinia; P = 0,0014 selon l’analyse combinée). L’étude a conclu qu’un vaccin à base de cellules tumorales entières utilisant un vecteur poxvirus est au moins aussi efficace, et parfois plus efficace, que son homologue rétroviral — une découverte qui a guidé la mise en application clinique ultérieure des vaccins anticancéreux à vecteur poxvirus. Lorenz et ses collègues ont utilisé des cellules MC38 infectées par un virus de la vaccine recombinant codant pour la protéine murine LFA-3 (CD48) pour démontrer que l’expression forcée de LFA-3 augmentait la prolifération, l’adhésion et la cytotoxicité des cellules T in vitro et empêchait complètement la croissance tumorale chez des souris C57BL/6 syngéniques, tout en offrant une protection partielle contre une exposition ultérieure à des cellules parentales non infectées [20].

L’identification d’antigènes tumoraux à l’aide de l’approche SEREX a été appliquée aux cellules MC38 par Hampton et ses collègues, qui ont immunisé des souris C57BL/6 avec des cellules MC38 et ont criblé une bibliothèque d’expression dérivée des cellules MC38 à l’aide de sérums immunitaires [21]. Cette approche a permis d’identifier la protéine endogène d’enveloppe (env) du virus de la leucémie écotrope et la protéine ATRX murine comme antigènes tumoraux candidats, élargissant ainsi le répertoire des antigènes murins associés aux tumeurs connus et fournissant des outils pour des études mécanistiques sur les vaccins. Takeda et ses collègues ont généré des cellules de fusion à partir de cellules tumorales MC38 et de cellules dendritiques, y compris des cellules dendritiques isolées d’hôtes porteurs de tumeurs, et ont démontré que la vaccination avec l’une ou l’autre de ces préparations induisait une activité cytolytique des splénocytes tout aussi élevée contre la lignée MC38 et supprimait de manière significative les métastases pulmonaires établies de la lignée MC38 [22].

Une approche distincte de thérapie génique a exploité l’immunité dirigée contre l’épitope α(1,3)galactosyle (αGal). Unfer et ses collègues ont exposé des souris knock-out pour l’α(1,3)galactosyltransférase (αGT) — qui, à l’instar des humains, ne possèdent pas cet épitope et peuvent produire des anticorps anti-Gal — à des cellules cancéreuses du côlon MC38 exprimant l’αGal [23]. Les souris immunisées avec des érythrocytes de lapin ont développé des titres d’anticorps anti-αGal proches de ceux observés dans le sérum humain, principalement des IgG1 et des IgG3, et ont présenté une survie améliorée ainsi qu’un développement tumoral plus lent par rapport aux souris knock-out non immunisées et aux témoins de type sauvage. Cette étude apporte une preuve de concept in vivo du rôle de l’αGT en tant que gène suicide dans la thérapie génique du cancer colorectal; la lyse médiée par le complément des cellules transduites par l’αGal avait déjà été démontrée in vitro à l’aide de sérum humain.

Nouvelles stratégies thérapeutiques et essais de médicaments

Les cellules MC38 ont été utilisées pour évaluer une gamme de modalités de traitement pharmacologiques et physiques contre le cancer colorectal. Kuriyama et ses collègues ont démontré que l’électroperméabilisation augmentait considérablement la sensibilité des cellules cancéreuses colorectales murines, y compris les cellules MC38, à la bléomycine in vitro, mais pas au 5-fluorouracile ni au cisplatine [24]. Dans les expériences in vivo menées en parallèle, l’électrochimiothérapie à base de bléomycine ou de cisplatine a entraîné une régression complète des tumeurs colorectales sous-cutanées chez respectivement cinq et quatre des huit animaux, un effet attribuable à une accumulation accrue du médicament à l’intérieur de la tumeur; le rapport publié ne précise pas laquelle des deux lignées cellulaires a été utilisée pour ces greffes. Manome et ses collègues ont utilisé des cellules MC38 pour montrer que l’administration de gènes par ultrasons pouvait transfectier de l’ADN plasmidique nu dans des cellules de carcinome du côlon, tant in vitro que dans des tumeurs MC38 se développant chez des souris syngéniques, démontrant ainsi la faisabilité de l’insonation mécanique en tant que technique de transfert génétique non virale [25].

Des promédicaments de diclofénac substitués par du carborane ont été réévalués à l’aide du modèle MC38. Parmi une série de composés redessinés, une amidine zwitterionique portant un cluster nido a anéanti la viabilité des cellules MC38 à des concentrations de l’ordre du micromolaire, agissant principalement par une forte inhibition de la division cellulaire et une apoptose modérée accompagnée d’une diminution des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote, tandis que le diclofénac lui-même et les oxindoles substitués par du carborane n’étaient pas cytotoxiques [26]. Les approches optogénétiques ont également fait appel aux cellules MC38 : les cellules MC38 et B16F10 exprimant l’archaerhodopsine-3 (AR3), une pompe à protons vers l’extérieur activée par la lumière, ont subi une mort cellulaire par apoptose suite à une irradiation par la lumière verte, et les tumeurs exprimant l’AR3 transplantées chez des souris C57BL/6 ont présenté une réduction marquée de leur taille ou une croissance inhibée après irradiation [27]. Park et ses collègues ont utilisé des cellules MC38 comme témoins de carcinome du côlon dans une étude de thérapie génique ciblant le mélanome, en exploitant des constructions de promoteurs et d’activateurs spécifiques aux mélanocytes liées au gène de la purine nucléoside phosphorylase d’Escherichia coli; 96 % des cellules MC38 sont restées viables après le traitement par le promédicament, ce qui confirme une expression limitée aux tissus [28].

Conclusion

Les cellules MC38 occupent une place centrale dans la recherche sur le cancer colorectal et en immuno-oncologie. Leur compatibilité syngénique avec les souris C57BL/6, leur charge mutationnelle élevée, leur riche profil de néoantigènes et leur sensibilité aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires en font, dans leur ensemble, l’un des modèles précliniques les plus instructifs pour l’étude des néoplasmes coliques, des réponses des lymphocytes T CD8-positifs, des macrophages associés aux tumeurs, des vaccins anticancéreux et de la biologie de la voie du récepteur de la mort cellulaire programmée 1. Des décennies de travaux publiés ont validé ce modèle dans les domaines de la thérapie génique, de la biologie de l’adhésion, des métastases hépatiques et de l’évaluation de nouveaux médicaments, tandis que des études plus récentes faisant appel aux vésicules extracellulaires, à l’imagerie TEP et à l’optogénétique continuent d’élargir sa pertinence translationnelle. Compte tenu de la divergence documentée entre les sous-lignées, la provenance doit être consignée et le génotype vérifié pour chaque étude. Les chercheurs qui ont besoin d’un modèle murin de carcinome colorectal fiable et bien caractérisé peuvent commander des cellules MC38 ou se renseigner à leur sujet directement sur cytion.com.

Publications clés

1. Corbett TH, Griswold DP Jr, Roberts BJ, et al. (1975) Relations d’induction tumorale dans le développement de cancers du côlon transplantables chez la souris pour des essais de chimiothérapie, avec une note sur la structure des agents cancérigènes. Cancer Research 35:2434–2439. PMID : 1149045
2. Tan MH, Holyoke ED, Goldrosen MH (1976) Adénocarcinomes murins du côlon : méthodes de culture sélective in vitro. Journal of the National Cancer Institute 56:871–873. PMID : 1255804 · DOI : 10.1093/jnci/56.4.871
3. Schrörs B, Hos BJ, Yildiz IG, et al. (2023) Les lignées cellulaires tumorales colorectales MC38 provenant de deux sources différentes présentent des différences substantielles au niveau du transcriptome, du mutanome et de l’expression des néoantigènes. Frontiers in Immunology 14 : 1102282. PMID : 36969213 · DOI : 10.3389/fimmu.2023.1102282
4. Morimoto-Tomita M, Ohashi Y, Matsubara A, et al. (2005) Les cellules de carcinome du côlon de souris, sélectionnées pour leur forte incidence de métastases hépatiques expérimentales, présentent une croissance accélérée et indépendante de l’ancrage. Clinical & Experimental Metastasis 22:513–521. PMID : 16320114 · DOI : 10.1007/s10585-005-3585-0
5. Yadav M, Jhunjhunwala S, Phung QT, et al. (2014) Prédiction des mutations tumorales immunogènes par la combinaison de la spectrométrie de masse et du séquençage de l’exome. Nature 515 : 572–576. PMID : 25428506 · DOI : 10.1038/nature14001
6. Didion JP, Buus RJ, Naghashfar Z, et al. (2014) Le profilage par micropuce SNP de lignées cellulaires de souris permet d’identifier leurs souches d’origine et révèle une contamination croisée ainsi qu’une aneuploïdie généralisée. BMC Genomics 15:847. PMID : 25277546 · DOI : 10.1186/1471-2164-15-847
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Données bibliographiques et résumés tirés de PubMed. Métadonnées sur la lignée cellulaire provenant de l’entrée Cellosaurus pour MC-38 (RRID : CVCL_B288).