Giới thiệu

Các đơn vị FAMPAC, còn được biết đến với các tên gọi khác là FamPAC, Fampac và PA-CLS-13, là một dòng tế bào ung thư tuyến tụy dạng ống ở người có giá trị đặc biệt, được phân lập từ một bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc ung thư tuyến tụy đã được ghi nhận. Eisold, Ryschich và Linnebacher lần đầu tiên mô tả dòng tế bào này vào năm 2004, qua đó FAMPAC trở thành dòng tế bào ung thư tuyến tụy ở người đầu tiên được báo cáo có nguồn gốc di truyền được xác nhận. [1] Trong phần mô tả ban đầu, tuyến đường này được xác định bởi một TP53 Đột biến điểm nóng p.Arg175His và sự thiếu hụt đồng hợp tử của p16/CDKN2A gen ức chế khối u (với kiểu gen hoang dã) BRCA2), những biến đổi đóng vai trò then chốt trong ung thư tuyến tụy. FAMPAC phát triển dưới dạng lớp đơn bám dính và nhanh chóng hình thành khối u ở chuột nude, nhờ đó phù hợp cho cả các nghiên cứu cơ chế in vitro lẫn các thí nghiệm về khả năng gây ung thư in vivo. Các nhà nghiên cứu đã áp dụng mô hình này vào các nghiên cứu bao quát sinh học gen ức chế khối u, phân tích độ nhạy cảm với hóa trị, các con đường stress oxy hóa và thử nghiệm an toàn thiết bị phẫu thuật.

Những điểm chính cần lưu ý

• FAMPAC là dòng tế bào ung thư tuyến tụy ở người đầu tiên được thiết lập với nguồn gốc gia đình/di truyền đã được xác nhận.
• Trong quá trình đặc trưng ban đầu, dòng tế bào này đã cho thấy một TP53 Đột biến p.Arg175His kèm theo sự biểu hiện quá mức của p53 đột biến, một dạng đồng hợp tử p16/CDKN2A sự mất đoạn và kiểu hoang dã BRCA2; KRAS không được đánh giá trong nghiên cứu đó. [1]
• FAMPAC phát triển dưới dạng một lớp đơn bám dính với thời gian nhân đôi là 24–48 giờ và hình thành khối u ở chuột bị suy giảm miễn dịch.
• Mô hình này cho thấy mức biểu hiện cơ bản của Nrf2 thấp, tạo ra sự tương phản có ý nghĩa so với các dòng tế bào ung thư tụy có mức biểu hiện Nrf2 cao trong các nghiên cứu về con đường tín hiệu.
• FAMPAC đã được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác nhau, bao gồm lập hồ sơ độ nhạy cảm với hóa chất, sinh học căng thẳng oxy hóa và đánh giá an toàn thiết bị trong phẫu thuật.
• Mã số lưu trữ của loài Cellosaurus trong cơ sở dữ liệu FAMPAC là CVCL_5749; đây là một dòng vô tính, Tế bào FAMPAC-A (CVCL_5750) cũng đã được thành lập.

FAMPAC là gì?

FAMPAC được phân lập từ khối u tuyến tụy nguyên phát của một bệnh nhân nữ 43 tuổi có yếu tố di truyền dễ mắc ung thư tuyến tụy, được phân loại là ung thư tuyến tụy gia đình. Eisold và các đồng nghiệp đã mô tả chi tiết dòng tế bào này ngay từ khi thiết lập, đánh giá về hình thái, động học tăng trưởng, khả năng gây ung thư trên chuột nude, thành phần nhiễm sắc thể, và tình trạng đột biến của ba gen ức chế ung thư quan trọng về mặt lâm sàng: p16/CDKN2, BRCA2, và p53. [1] Các tế bào phát triển dưới dạng một lớp đơn bám dính trong môi trường nuôi cấy có bổ sung huyết thanh và có thời gian nhân đôi là 24–48 giờ.

Về mặt di truyền, quá trình phân tích đặc điểm ban đầu đã xác định được một TP53 Đột biến p.Arg175His (c.524G>A; exon 5, codon 175, CGC→CAC) đi kèm với sự biểu hiện quá mức của protein p53 đột biến, một sự thiếu hụt đồng hợp tử của p16/CDKN2A, và kiểu hoang dã BRCA2 tại các điểm nóng đã được kiểm tra. [1] Cái TP53 Biến đổi R175H là một điểm nóng đã được mô tả rõ ràng, làm mất hoạt tính ức chế khối u của protein p53 kiểu hoang dã. Đáng chú ý là, KRAS — xuất hiện đột biến ở hơn 90% các trường hợp ung thư biểu mô tuyến ống tụy — là không được phân tích trong nghiên cứu ban đầu; a KRAS Đột biến này đã được chú thích cho FAMPAC trong các cơ sở dữ liệu tham chiếu về dòng tế bào (Cellosaurus, CVCL_5749), nhưng chú thích này nằm ngoài phạm vi đặc trưng hóa chính và chưa được xác nhận độc lập trong nghiên cứu này. Tổng hợp lại, các biến đổi đã được xác minh này tái hiện các đặc điểm chính của bộ gen ung thư tuyến tụy dạng ống và biến FAMPAC thành một hệ thống mô hình được xác định về mặt di truyền.

Thông tin về nuôi cấy tế bào

Ưu điểm của các tế bào FAMPAC

Ưu điểm nổi bật nhất của FAMPAC là nguồn gốc của nó xuất phát từ một bệnh nhân mắc ung thư tuyến tụy di truyền. Bối cảnh di truyền này cực kỳ hiếm gặp trong số các dòng tế bào ung thư tuyến tụy đã được thiết lập và mang lại cho các nhà nghiên cứu cơ hội để nghiên cứu các cơ chế di truyền cơ bản liên quan đến nguy cơ ung thư tuyến tụy di truyền. Vì ung thư tụy di truyền chiếm khoảng 5–10% tổng số ca bệnh và có những ý nghĩa tiên lượng riêng biệt, một mô hình in vitro chuyên biệt sẽ lấp đầy một khoảng trống quan trọng mà các dòng tế bào có nguồn gốc ngẫu nhiên chưa thể đáp ứng. [1]

Hồ sơ đột biến được xác định của FAMPAC càng làm tăng thêm tính hữu ích của nó. Các TP53 Điểm nóng R175H kết hợp với kiểu gen đồng hợp tử p16/CDKN2A Quá trình xóa đoạn gen cung cấp một bối cảnh đã được đặc trưng về mặt phân tử cho các thí nghiệm nghiên cứu cơ chế. [1] Các bộ xét nghiệm ung thư tuyến tụy được xác định dựa trên gen đã được sử dụng rộng rãi hơn để xác định các mô hình đáp ứng với thuốc liên quan đến đột biến. [4] Ngoài ra, FAMPAC hình thành khối u ở chuột nude trong một khoảng thời gian ngắn, tạo điều kiện thuận lợi cho các nghiên cứu cấy ghép dị loài ứng dụng lâm sàng nhằm bổ sung cho các quan sát trong ống nghiệm. Sự kết hợp giữa tốc độ phát triển nhanh, kỹ thuật nuôi cấy bám dính đơn giản và khả năng gây ung thư đáng tin cậy khiến FAMPAC trở thành một công cụ thực tiễn, phù hợp với nhiều quy trình thí nghiệm khác nhau.

Mức biểu hiện Nrf2 cơ bản thấp đặc trưng của FAMPAC giúp phân biệt dòng tế bào này với các dòng tế bào ung thư tụy có mức biểu hiện Nrf2 cao trong cùng các nghiên cứu so sánh. [2] Đặc tính này giúp FAMPAC trở thành một chất tương phản nội sinh hữu ích khi phân tích trục Nrf2/Keap1. Các nhà nghiên cứu có thể so sánh trực tiếp các tác dụng kích thích tăng sinh và bảo vệ tế bào phụ thuộc vào Nrf2 ở các dòng tế bào có mức biểu hiện cao với một dòng đối chứng có mức biểu hiện thấp. Khả năng linh hoạt trong thí nghiệm này giúp mở rộng giá trị của FAMPAC vượt ra ngoài các mô hình chỉ tập trung vào sự rối loạn điều hòa Nrf2.

Những hạn chế của tế bào FAMPAC

Giống như tất cả các dòng tế bào ung thư đã được thiết lập, FAMPAC đã trải qua quá trình thích nghi với điều kiện nuôi cấy in vitro qua các chu kỳ nhân giống liên tiếp. Quá trình này có thể dẫn đến sự trôi dạt gen, khiến đặc tính sinh học của dòng tế bào này khác biệt so với khối u ban đầu. Sự bất ổn định nhiễm sắc thể, một đặc trưng của ung thư tuyến tụy dạng ống, có thể tiếp tục phát triển trong quá trình nuôi cấy lâu dài. Do đó, các nhà nghiên cứu cần xác minh các dấu ấn di truyền quan trọng—đặc biệt là TP53 và p16/CDKN2A tình trạng — định kỳ và đảm bảo số lượng phương tiện qua lại được ghi chép và hạn chế khi có thể.

Vì FAMPAC mang một đoạn thiếu đồng hợp tử của p16/CDKN2A, dòng tế bào này đã mất hoàn toàn chức năng của gen CDKN2A và do đó không thể được dùng làm mô hình cho quá trình truyền tín hiệu p16 nguyên vẹn. [1] Ngoài ra, với tư cách là một dòng tế bào được phân lập từ một người hiến tặng duy nhất thuộc một gia đình có các gen dễ mắc bệnh chưa được xác định, FAMPAC có thể không phản ánh đầy đủ sự đa dạng của các hội chứng ung thư tuyến tụy di truyền. Biến thể dòng mầm gây bệnh liên quan đến tiền sử gia đình vẫn chưa được xác định tại thời điểm thiết lập dòng tế bào, do đó hạn chế khả năng đưa ra các kết luận chắc chắn về mối liên hệ giữa kiểu gen và kiểu hình.

Các thí nghiệm kiểm tra độ an toàn đã ghi nhận rằng dung dịch muối sinh lý đệm photphat có tác dụng gây độc tế bào nhẹ đối với các tế bào FAMPAC, cho thấy dòng tế bào này có thể phản ứng khác với các dung dịch dung môi so với các dòng tế bào tụy khác. [3] Cần phải tính đến độ nhạy này khi thiết kế các thử nghiệm độc tính tế bào, lựa chọn các mẫu đối chứng dung môi hoặc phân tích dữ liệu về khả năng sống sót của tế bào. Do đó, các giả định tiêu chuẩn áp dụng cho các dòng tế bào tụy khác cần được kiểm chứng thực nghiệm trên dòng tế bào FAMPAC trước khi đưa ra kết luận.

Đã được xác thực theo tiêu chuẩn STR, không chứa mycoplasma, sẵn sàng giao hàng. Xem thông số kỹ thuật đầy đủ và đặt hàng tại đây

Ứng dụng

Sinh học ung thư tụy di truyền và các gen ức chế khối u

FAMPAC được hình thành như một công cụ để nghiên cứu sinh học của ung thư tuyến tụy gia đình. Nghiên cứu ban đầu của Eisold và cộng sự đã phân tích ba gen ức chế khối u — p16/CDKN2, BRCA2 và p53 — thường bị đột biến trong ung thư tuyến tụy và có liên quan đến các hội chứng ung thư di truyền. [1] Lý do là việc xác định các con đường ức chế nào bị gián đoạn trong một khối u có khuynh hướng di truyền có thể làm sáng tỏ các biến thể dòng mầm chưa được đặc trưng hóa, vốn là nguyên nhân dẫn đến nguy cơ di truyền.

Đột biến TP53 R175H trong FAMPAC — đi kèm với sự biểu hiện quá mức của p53 đột biến được báo cáo khi dòng tế bào này được thiết lập [1] — đã được nghiên cứu trong bối cảnh phục hồi p53 kiểu hoang dã nhờ adenovirus. Trong một nhóm nghiên cứu bao gồm dòng FAMPAC (p53 đột biến), việc kết hợp chuyển p53 kiểu hoang dã bằng adenovirus với 5-fluorouracil đã ức chế sự tăng sinh của tế bào khối u và tăng cường quá trình apoptosis mạnh nhất ở các dòng tế bào có p53 bị biến đổi, minh họa cách trạng thái gen p53 điều chỉnh độ nhạy cảm hóa trị với 5-fluorouracil trên các dòng tế bào ung thư tụy. [5]

Sự xâm lấn và di chuyển đóng vai trò trung tâm trong quá trình tiến triển của ung thư tụy, và sinh học ma trận là một chủ đề thường gặp trong các mô hình ung thư tụy. Các nghiên cứu từ nhóm đã thiết lập FAMPAC đã chứng minh rằng các protein màng đáy — laminin, fibronectin và collagen IV — thúc đẩy quá trình di chuyển phụ thuộc vào β1-integrin của các tế bào ung thư tuyến tụy và thúc đẩy khả năng xâm lấn quanh thần kinh của chúng. [7] Các thử nghiệm di chuyển do ma trận điều khiển như vậy cung cấp một khung tham chiếu có liên quan trực tiếp đến cách các dòng tế bào như FAMPAC được sử dụng để mô phỏng quá trình xâm lấn và thử nghiệm các chiến lược chống di chuyển.

Nghiên cứu về Căng thẳng Oxy hóa và Con đường Nrf2

Trục Nrf2/Keap1 điều khiển cơ chế phòng vệ của tế bào chống lại stress oxy hóa và điều chỉnh quá trình chuyển hóa thuốc. Lister và các đồng nghiệp đã nghiên cứu con đường này trên một nhóm gồm năm dòng tế bào ung thư tuyến tụy, và phát hiện ra rằng Nrf2 được biểu hiện quá mức trên diện rộng và việc làm suy giảm Nrf2 thông qua RNAi đã làm giảm sự tăng sinh ở hầu hết các dòng tế bào. [2] FAMPAC tỏ ra đặc biệt hữu ích trong nghiên cứu này vì dòng tế bào này thể hiện mức biểu hiện và hoạt động Nrf2 cơ bản thấp đặc trưng so với các dòng tế bào khác trong nhóm, cung cấp một điểm tham chiếu quan trọng về mức biểu hiện thấp.

Điều quan trọng là, việc làm cạn kiệt Nrf2 trong FAMPAC thông qua siRNA không gây ra thay đổi đáng kể nào về nồng độ glutathione (GSH), trái ngược hoàn toàn với các dòng tế bào có Nrf2 cao, nơi nồng độ GSH bị giảm rõ rệt. [2] Phát hiện này chứng minh rằng các cơ chế độc lập với Nrf2 duy trì cân bằng oxy hóa-khử trong các tế bào ung thư tuyến tụy có mức Nrf2 thấp, một sự khác biệt về cơ chế có ý nghĩa trực tiếp đối với các chiến lược điều trị nhắm vào stress oxy hóa. Đóng góp của nghiên cứu này vào việc hiểu biết sinh học ung thư tụy do Nrf2 điều khiển đã khiến nó trở thành một trong những công trình được trích dẫn nhiều nhất sử dụng FAMPAC.

Phân tích đột biến trong cùng nghiên cứu này không phát hiện thấy đột biến nào ở exon 2 của gen NRF2 và chỉ có các biến thể đồng nghĩa ở các exon 2–6 của gen KEAP1 trên toàn bộ nhóm đối tượng, bao gồm cả FAMPAC. Điều này cho thấy rằng trong FAMPAC, hoạt động bất thường của con đường Nrf2 — nếu có — phát sinh từ các cơ chế ngoài các đột biến mã hóa trực tiếp trong các gen điều hòa chuẩn mực này. Những quan sát này củng cố giá trị của FAMPAC trong việc phân tích các phương thức điều hòa con đường không liên quan đến đột biến trong ung thư tuyến tụy.

Độ nhạy cảm với hóa trị và lập hồ sơ phản ứng với thuốc

Ung thư biểu mô tuyến ống tụy đáp ứng kém với hầu hết các phác đồ hóa trị, và việc xác định các yếu tố dự báo di truyền về độ nhạy cảm với thuốc là một ưu tiên. Giá trị rộng hơn của việc phân tầng các dòng tế bào ung thư tụy theo kiểu gen đã được Cui và các đồng nghiệp chứng minh, khi họ sàng lọc một bảng mẫu được xác định về mặt di truyền với tám hợp chất thuộc nhiều nhóm cơ chế khác nhau — gemcitabine, docetaxel, mitomycin C, irinotecan, cisplatin, một chất ức chế PARP1, triptolide và artemisinin (đối chứng âm)—và phát hiện tất cả các dòng tế bào đều nhạy cảm với triptolide và docetaxel, trong khi phản ứng với các tác nhân khác tương quan với các khiếm khuyết di truyền cụ thể như DPC4/SMAD4, TP53 và trạng thái p16/CDKN2A. [4] Bảng mẫu này bao gồm các dòng tế bào ung thư tụy có nguồn gốc từ Johns Hopkins và không bao gồm chính FAMPAC.

Tuy nhiên, phản ứng với thuốc của chính FAMPAC đã được nghiên cứu trực tiếp. Trong nghiên cứu về Nrf2, việc làm suy giảm Nrf2 thông qua siRNA đã làm tăng đáng kể độ nhạy cảm của FAMPAC đối với 5-fluorouracil và cisplatin, xác định trục Nrf2/Keap1 là yếu tố điều hòa tính kháng hóa trị trong dòng tế bào này. [2] Các nghiên cứu trước đây của nhóm đã thiết lập dòng tế bào FAMPAC cho thấy việc chuyển gen p53 kiểu hoang dã bằng adenovirus kết hợp với 5-fluorouracil làm tăng mạnh quá trình apoptosis nhất ở các dòng tế bào có khiếm khuyết p53, trong đó có FAMPAC (dòng tế bào đột biến p53). [5]

Gần đây hơn, một nghiên cứu sàng lọc kiểu hình quy mô lớn đã thử nghiệm 13 dòng tế bào ung thư tuyến tụy dạng ống — trong đó có FAMPAC — với gemcitabine kết hợp cùng 146 chất ức chế lâm sàng, xác định được sự hiệp đồng mạnh mẽ giữa gemcitabine và chất ức chế kinase ATR elimusertib ở 12 trong số 13 dòng tế bào; phân tích phosphoproteomics theo liều lượng trong cùng nghiên cứu này đã chỉ ra sự ức chế con đường phản ứng tổn thương DNA, bao gồm quá trình phosphoryl hóa CHEK1, là cơ chế cơ bản. [6] Điều này đặt FAMPAC vào cơ sở bằng chứng ủng hộ việc ức chế ATR như một chiến lược để khắc phục tình trạng kháng gemcitabine.

Thử nghiệm an toàn thiết bị phẫu thuật và vật liệu sinh học

FAMPAC đã được áp dụng như một mô hình tế bào ung thư tụy phù hợp trong đánh giá an toàn tiền lâm sàng đối với các vật liệu phẫu thuật được sử dụng trong quá trình phẫu thuật. Pausch và các đồng nghiệp đã sử dụng FAMPAC cùng với các tế bào biểu mô ống tụy người bình thường để kiểm tra độc tính tế bào của SmartPAN, một loại hydrogel được thiết kế để phát hiện và bịt kín các lỗ rò tụy trong quá trình phẫu thuật. [3] Các thử nghiệm khả năng sống sót dựa trên resazurin cho thấy chất chỉ thị bromothymol blue hoạt tính của SmartPAN không gây giảm đáng kể khả năng sống sót của tế bào FAMPAC dưới các ngưỡng an toàn đã thiết lập.

Điều thú vị là dung dịch PBS được sử dụng để pha chế SmartPAN đã gây ra tác dụng độc tế bào nhẹ đặc biệt ở các tế bào FAMPAC nhưng không xảy ra ở dòng tế bào biểu mô tụy bình thường dùng làm đối chứng, điều này nhấn mạnh độ nhạy tương đối của dòng tế bào này đối với những thay đổi về thành phần ion. [3] Sự phân biệt này rất quan trọng trong việc giải thích dữ liệu an toàn, vì nó yêu cầu các nhà nghiên cứu phải xem xét tác động của dung môi một cách riêng biệt so với tác động sinh học của hợp chất hoạt tính. Việc kết hợp FAMPAC cùng với dòng tế bào đối chứng bình thường đã cho phép đánh giá chỉ số điều trị một cách nghiêm ngặt hơn trước khi tiến hành thử nghiệm trên người.

Ứng dụng này minh họa cách FAMPAC mở rộng phạm vi ứng dụng vượt ra ngoài nghiên cứu ung thư truyền thống sang lĩnh vực an toàn thiết bị tiền lâm sàng và vật liệu sinh học. Việc sử dụng FAMPAC làm dòng tế bào ung thư so sánh trong các thử nghiệm độc tính tế bào cung cấp góc nhìn về kịch bản xấu nhất — nếu một vật liệu an toàn cả trên tế bào tụy bình thường lẫn tế bào tụy có nguồn gốc từ khối u, sự tin tưởng vào việc tiến hành đánh giá lâm sàng sẽ được củng cố. Các ứng dụng như vậy có khả năng sẽ mở rộng khi ngày càng có nhiều sáng kiến phẫu thuật nhắm vào tuyến tụy đòi hỏi phải có sự xác nhận từ dòng tế bào tuyến tụy.

Các mục tiêu điều trị mới nổi trong ung thư tuyến tụy

Nhìn về tương lai, các đặc điểm phân tử được xác định rõ ràng của FAMPAC khiến nó trở thành mô hình tiềm năng cho một số chiến lược mới nổi. Các protein sốc nhiệt như HSP70 ngày càng được nghiên cứu như các mục tiêu chống ung thư điều chỉnh quá trình apoptosis, và một dòng tế bào tụy mang đột biến TP53 dạng tăng chức năng là hệ thống hợp lý để kiểm tra liệu các tác nhân nhắm vào HSP có thể vượt qua khả năng kháng apoptosis liên quan đến p53 đột biến hay không. Tương tự, do KRAS gây ung thư là nguyên nhân chính gây ra phần lớn các trường hợp ung thư tuyến tụy dạng ống, FAMPAC và các mô hình ngoại tiết tương tự có liên quan đến nỗ lực rộng rãi nhằm ức chế trực tiếp tín hiệu RAS — mặc dù, như đã đề cập ở trên, tình trạng KRAS của chính FAMPAC không nằm trong phạm vi đặc trưng ban đầu của dòng tế bào này. Các hướng nghiên cứu này mang tính thăm dò: theo hiểu biết của chúng tôi, FAMPAC chưa từng được báo cáo là dòng tế bào thử nghiệm trong các chương trình cụ thể này, và khung phân tích ở đây phản ánh cơ sở lý luận sinh học hơn là các kết quả đã công bố về dòng tế bào này.

Kết luận

FAMPAC là một dòng tế bào ung thư tuyến tụy dạng ống ở người đặc biệt và được đặc trưng rõ ràng, nổi bật nhờ nguồn gốc từ một bệnh nhân có tiền sử ung thư tụy gia đình được ghi nhận. Sự đột biến TP53 R175H được xác định rõ, sự thiếu hụt đồng hợp tử p16/CDKN2A, đặc tính tăng trưởng bám dính, khả năng gây ung thư in vivo và mức biểu hiện cơ bản thấp của Nrf2, khi kết hợp lại, khiến nó trở thành một mô hình đa năng cho nghiên cứu ung thư tụy di truyền, phân tích độ nhạy hóa trị, nghiên cứu con đường stress oxy hóa, cũng như đánh giá an toàn vật liệu sinh học. Sự đa dạng của các bối cảnh nghiên cứu mà FAMPAC đã đóng góp — từ phân tích cơ bản về gen ức chế khối u đến thử nghiệm hydrogel trong phẫu thuật — nhấn mạnh tính ứng dụng rộng rãi của mô hình di truyền hiếm gặp này. Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm một hệ thống ung thư tuyến tụy được xác định về mặt di truyền với tiền sử gia đình sẽ thấy FAMPAC là một bổ sung quan trọng và bổ sung cho bộ công cụ in vitro của họ. Để tìm hiểu thông số kỹ thuật đầy đủ của sản phẩm hoặc đặt hàng tế bào FAMPAC cho nghiên cứu của bạn, hãy truy cập cytion.com.

Các công bố chính

1. Eisold S, Ryschich E, Linnebacher M, và cộng sự. (2004) Đặc trưng hóa FAMPAC, một dòng tế bào ung thư tụy người mới được xác định có nguồn gốc di truyền. Cancer. PMID: 15112280
2. Lister A, Nedjadi T, Kitteringham NR, và cộng sự. (2011) Nrf2 được biểu hiện quá mức trong ung thư tụy: ý nghĩa đối với sự tăng sinh tế bào và điều trị. Molecular Cancer. PMID: 21489257
3. Pausch TM, Bartel M, Cui J, và cộng sự. (2022) SmartPAN: Đánh giá chứng minh tính an toàn in vitro và in vivo cho một chỉ số dự báo trong phẫu thuật về rò tụy sau phẫu thuật. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. PMID: 35040273
4. Cui Y, Brosnan JA, Blackford AL, và cộng sự. (2012) Các nhóm con được xác định di truyền của ung thư tụy ở người cho thấy độ nhạy hóa trị đặc trưng trong ống nghiệm. Clinical Cancer Research. PMID: 22753594
5. Eisold S, Linnebacher M, Ryschich E, và cộng sự. (2004) Tác động của adenovirus biểu hiện p53 kiểu hoang dã đối với độ nhạy cảm với hóa trị bằng 5-fluorouracil có liên quan đến trạng thái p53 trong các dòng tế bào ung thư tụy. Tạp chí Tiêu hóa Thế giới. PMID: 15534911
6. Höfer S, Frasch L, Brajkovic S, và cộng sự. (2025) Gemcitabine và các chất ức chế ATR có tác dụng hiệp đồng trong việc tiêu diệt tế bào ung thư tuyến tụy (PDAC) bằng cách ức chế phản ứng tổn thương DNA. Tạp chí Sinh học Hệ thống Phân tử. PMID: 39838187
7. Ryschich E, Khamidjanov A, Kerkadze V, và cộng sự. (2009) Sự thúc đẩy di chuyển của tế bào ung thư bởi các protein ma trận ngoại bào trong ung thư tuyến tụy ở người. Tạp chí Pancreas. PMID: 19893454