引言

FAMPAC 单元，该细胞系又名FamPAC、Fampac和PA-CLS-13，是一种极为珍贵的人胰腺导管腺癌细胞系，源自一名经证实具有胰腺癌家族遗传易感性的患者。 Eisold、Ryschich 和 Linnebacher 于 2004 年首次对该细胞系进行了特征描述，使 FAMPAC 成为首例经证实具有遗传背景的人胰腺癌细胞系。[1] 在最初的描述中，该线路被定义为一个TP53 p.Arg175His热点突变以及该基因的纯合性缺失p16/CDKN2A 抑癌基因（具有野生型BRCA2)，这些改变是胰腺恶性肿瘤的核心特征。FAMPAC 以粘附性单层形式生长，并在裸鼠体内迅速形成肿瘤，因此既适用于体外机制研究，也适用于体内致瘤性实验。 研究人员已将该模型应用于涵盖肿瘤抑制基因生物学、化疗敏感性分析、氧化应激通路以及外科器械安全性测试等领域的研究。

要点总结

• FAMPAC 是首个经证实具有家族性/遗传性背景的人胰腺癌细胞系。
• 在初始表型分析中，该细胞系表现出一种TP53 p.Arg175His突变伴随突变型p53的过表达，一种纯合子p16/CDKN2A 缺失和野生型BRCA2;KRAS 该研究中未对此进行评估。[1]
• FAMPAC 以附着单层形式增殖，倍增时间为 24–48 小时，并在免疫缺陷小鼠体内形成肿瘤。
• 该模型表现出较低的基线Nrf2表达水平，这在通路研究中与Nrf2高表达的胰腺癌细胞系形成了具有参考价值的对比。
• FAMPAC 已被应用于多个研究领域，包括化疗敏感性分析、氧化应激生物学以及术中器械安全性评估。
• FAMPAC中Cellosaurus的登录号为CVCL_5749；这是一个克隆衍生株，FAMPAC-A 细胞 (CVCL_5750) 也已设立。

什么是FAMPAC？

FAMPAC源自一名43岁女性患者的原发性胰腺腺癌，该患者具有胰腺癌的遗传易感性，被归类为家族性胰腺癌。 Eisold 及其同事在建立该细胞系时对其进行了全面表征，评估了其形态学、生长动力学、在裸鼠中的致瘤性、染色体组成，以及三个临床重要抑癌基因的突变状态：p16/CDKN2,BRCA2，以及p53.[1] 这些细胞在添加血清的培养基中以贴壁单层形式生长，其倍增时间为24–48小时。

从遗传学角度来看，创始群体特征分析确定了一个TP53 p.Arg175His突变（c.524G>A；外显子5，密码子175，CGC→CAC）伴随突变型p53蛋白的过表达，以及p16/CDKN2A，以及野生型BRCA2 在已检测的热点区域。[1] 该TP53 R175H突变是一个特征明确的热点突变，会使野生型p53的抑癌活性丧失。值得注意的是，KRAS ——在90%以上的胰管腺癌中发生突变——是不 在原始研究中进行了分析；aKRAS 在细胞系参考数据库（Cellosaurus，CVCL_5749）中，FAMPAC已被标注为突变，但该标注超出了本研究的主要表征范围，且未在本研究中得到独立验证。 综合来看，这些经过验证的变异再现了胰管腺癌基因组的关键特征，使FAMPAC成为一个经遗传学定义的模型系统。

细胞培养信息

FAMPAC 电池的优势

FAMPAC 最突出的优势在于它源自一名家族性胰腺癌患者。在已建立的胰腺癌细胞系中，这种遗传背景极为罕见，为研究人员提供了研究可遗传性胰腺癌风险遗传基础的机会。 由于家族性胰腺癌约占所有病例的 5%–10%，且具有独特的预后意义，因此一个专门的体外模型填补了散发性细胞系无法覆盖的重要空白。[1]

FAMPAC 明确的突变谱进一步提升了其实用性。该TP53 R175H热点突变与纯合子p16/CDKN2A 该缺失为机制实验提供了具有明确分子特征的背景。[1] 基于基因的胰腺癌检测面板已被更广泛地用于识别与突变相关的药物反应模式。[4] 此外，FAMPAC能在裸鼠体内短时间内形成肿瘤，这为补充体外观察结果的转化性异种移植研究提供了支持。凭借快速增殖、简便的贴壁培养以及可靠的致瘤性，FAMPAC可广泛应用于各类实验流程中。

在同一组研究中，FAMPAC 具有特征性的低基线 Nrf2 表达水平使其与 Nrf2 高表达的胰腺癌细胞系区分开来。[2] 这一特性使FAMPAC在解析Nrf2/Keap1轴时成为一种有用的内部对照。 研究人员可以直接将高表达系的Nrf2依赖性增殖和细胞保护效应，与低表达对照组进行比较。这种实验灵活性使FAMPAC的价值不仅限于仅关注Nrf2失调的模型。

FAMPAC 细胞的局限性

与所有已建立的癌细胞系一样，FAMPAC 经过多次传代后已适应体外培养条件。这一过程可能会导致基因组漂变，使其与原始肿瘤的生物学特性产生偏差。 染色体不稳定性是胰腺导管腺癌的标志性特征，在长期培养过程中可能会进一步演变。因此，研究人员应验证关键的遗传标记——特别是TP53 和p16/CDKN2A 状态——应定期检查，并确保记录通行次数，并在可能的情况下加以限制。

由于FAMPAC携带一个纯合性缺失，p16/CDKN2A，该细胞系已完全丧失CDKN2A功能，因此无法作为完整p16信号传导的模型。[1] 此外，作为源自一个携带未表征易感基因的家族的单供体细胞系，FAMPAC 可能无法全面反映遗传性胰腺癌综合征的多样性。在建立该细胞系时，尚未鉴定出导致该家族病史的致病性胚系突变，这限制了对此作出确切的基因型-表型结论。

安全测试实验发现，磷酸盐缓冲盐水对FAMPAC细胞具有轻微的细胞毒性作用，这表明与其他胰腺细胞系相比，该细胞系对溶剂溶液的反应可能有所不同。[3] 在设计细胞毒性实验、选择溶剂对照或解读细胞存活率数据时，必须考虑到这一敏感性。因此，在得出结论之前，应通过FAMPAC实验对适用于其他胰腺细胞系的标准假设进行实证验证。

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应用

遗传性胰腺癌的生物学特征与抑癌基因

FAMPAC项目最初旨在作为研究家族性胰腺癌生物学机制的工具。Eisold等人开展的开创性研究分析了三种在胰腺癌中频繁发生突变且与遗传性癌症综合征相关的肿瘤抑制基因——p16/CDKN2、BRCA2和p53。 [1] 其理论依据在于，识别家族易感肿瘤中哪些抑制通路发生紊乱，有助于阐明那些驱动家族患病风险但尚未被表征的胚系突变。

FAMPAC中的TP53 R175H突变——其建立时已报告伴有突变型p53的过表达[1]——已在腺病毒介导的野生型p53恢复的背景下进行了研究。 在一项包含FAMPAC（p53突变型）的实验组中， 将腺病毒介导的野生型p53转移与5-氟尿嘧啶联合使用，在p53发生突变的细胞系中对肿瘤细胞增殖的抑制作用最显著，并最显著地增强了凋亡，这说明p53基因状态如何调节不同胰腺癌细胞系对5-氟尿嘧啶的化疗敏感性。 [5]

侵袭和迁移是胰腺癌进展的核心，而基质生物学是胰腺癌模型中反复出现的一个主题。 建立FAMPAC细胞系的研究小组的工作表明，基底膜蛋白——层粘连蛋白、纤维连接蛋白和IV型胶原蛋白——能促进胰腺癌细胞的β1整合素依赖性迁移，并驱动其对神经周围侵袭的亲和力。 [7] 此类基质驱动的迁移实验提供了一个框架，直接涉及如何利用FAMPAC等细胞系构建侵袭模型并测试抗迁移策略。

氧化应激与Nrf2通路研究

Nrf2/Keap1轴调控细胞对氧化应激的防御机制，并调节药物代谢。Lister及其同事对五种胰腺癌细胞系进行了该通路的分析，发现Nrf2普遍过表达，且通过RNAi敲低Nrf2可在大多数细胞系中抑制增殖。 [2] FAMPAC在该研究中具有特别重要的参考价值，因为与该组中的其他细胞系相比，其基线Nrf2表达和活性显著较低，从而提供了关键的低表达参考点。

关键的是，在 FAMPAC 中通过 siRNA 介导的 Nrf2 敲低并未导致谷胱甘肽（GSH）水平发生显著变化，这与 Nrf2 高表达细胞系中 GSH 水平明显降低的情况形成鲜明对比。 [2] 这一发现表明，在低Nrf2胰腺癌细胞中，存在Nrf2独立的机制维持氧化还原稳态，这种机制上的差异对针对氧化应激的治疗策略具有直接的启示意义。 该研究对理解 Nrf2 驱动的胰腺癌生物学做出了重要贡献，使其成为使用 FAMPAC 样本库中被引用最广泛的研究之一。

同一项研究中的突变分析发现，在包括FAMPAC在内的整个研究样本中，NRF2第2外显子未检测到突变，而KEAP1第2–6外显子仅存在同义变异。 这表明，在FAMPAC中，异常的Nrf2通路活性（若存在）源于这些经典调控基因直接编码突变之外的机制。这些观察结果进一步印证了FAMPAC在解析胰腺癌中非突变性通路调控模式方面的价值。

化疗敏感性与药物反应分析

胰腺导管腺癌对大多数化疗方案反应不佳，因此识别药物敏感性的遗传预测因子是一项优先任务。 崔及其同事通过筛选一组基因型已知的胰腺癌细胞系，并对其进行八种涵盖多种作用机制类别的化合物的筛选——包括吉西他滨、多西他赛、丝裂霉素C、 伊立替康、顺铂、一种PARP1抑制剂、三萜醇以及青蒿素（阴性对照）——并发现所有细胞系均对三萜醇和多西他赛敏感，而对其他药物的反应则与特定的遗传缺陷（如DPC4/SMAD4、 TP53以及p16/CDKN2A状态等特定基因缺陷密切相关。[4] 该细胞系组合由约翰斯·霍普金斯大学来源的胰腺癌细胞系组成，其中并不包含FAMPAC本身。

然而，FAMPAC本身对药物的反应已得到直接研究。 在 Nrf2 相关研究中，通过 siRNA 介导的 Nrf2 敲低显著提高了 FAMPAC 对 5-氟尿嘧啶和顺铂的敏感性，从而证实 Nrf2/Keap1 轴是该细胞系化疗耐药性的调节因子。[2] 建立 FAMPAC 的研究小组早先的研究表明，通过腺病毒转染野生型 p53 并联合 5-氟尿嘧啶，可在 p53 缺陷细胞系中最显著地增强凋亡，而 FAMPAC（p53 突变型）正是受测细胞系之一。[5]

最近，一项大规模表型筛选研究测试了13种胰管腺癌细胞系（其中包括FAMPAC）对吉西他滨联合146种临床抑制剂的反应，结果发现吉西他滨与ATR激酶抑制剂依利莫塞替布在13种细胞系中的12种中存在强烈的协同作用； 同一研究中的剂量依赖性磷酸化蛋白质组学分析明确指出，DNA损伤应答通路的阻断（包括CHEK1磷酸化）是其潜在机制。[6] 这使FAMPAC成为支持将ATR抑制作为克服吉西他滨耐药性策略的证据基础之一。

外科器械与生物材料安全性测试

FAMPAC已被用作相关胰腺癌细胞模型，用于术中外科材料的临床前安全性评估。Pausch及其同事将FAMPAC与正常人胰管上皮细胞结合使用，以测试SmartPAN的细胞毒性——这是一种旨在术中检测并封堵胰腺瘘的水凝胶。 [3] 基于雷萨祖林的细胞存活率检测表明，SmartPAN中的活性溴甲基蓝指示剂并未导致FAMPAC细胞存活率在既定安全阈值以下出现显著下降。

值得注意的是，用于制备SmartPAN的PBS溶剂仅对FAMPAC细胞产生了轻微的细胞毒性作用，而对作为对照的正常胰腺上皮细胞则无影响，这凸显了该细胞系对离子组成变化的相对敏感性。 [3] 这一区别对于解读安全性数据至关重要，因为它要求研究者将溶剂效应与活性成分的生物学影响区分开来。在人体试验前，将 FAMPAC 与正常细胞对照组结合使用，能够对治疗指数进行更严格的评估。

这一应用案例说明了FAMPAC如何从经典的肿瘤学研究领域延伸至临床前医疗器械和生物材料的安全性研究领域。将其用作细胞毒性试验中的癌细胞对照组，提供了最坏情况的参考视角——如果某种材料在正常胰腺细胞和肿瘤来源的胰腺细胞中均表现安全，则对推进至临床评估的信心将得到增强。 随着更多针对胰腺的外科创新技术需要进行胰腺细胞系验证，此类应用范围有望进一步扩大。

胰腺癌领域的新兴治疗靶点

展望未来，FAMPAC明确的分子特征使其成为多种新兴治疗策略的候选模型。 HSP70 等热休克蛋白正越来越多地被作为调节凋亡的抗癌靶点进行研究，而携带 TP53 热点功能获得突变的胰腺细胞系，是测试 HSP 靶向药物能否克服与突变 p53 相关的凋亡抵抗性的合理系统。 同样，由于致癌性 KRAS 驱动了绝大多数胰管腺癌，FAMPAC 及类似的外分泌模型与直接抑制 RAS 信号传导的广泛努力密切相关——尽管如上所述，FAMPAC 本身的 KRAS 状态并非其主要特征的一部分。 这些方向尚处于探索阶段：据我们所知，目前尚未有报道将FAMPAC用作这些具体研究项目的测试细胞系，本文的论述基于生物学依据，而非该细胞系的已发表结果。

结论

FAMPAC 是一种独特且表征充分的人胰腺导管腺癌细胞系，其显著特点在于源自一名经证实的家族性胰腺癌患者。 其明确的 TP53 R175H 突变和纯合性 p16/CDKN2A 缺失、贴壁生长特性、体内致瘤性以及低基线 Nrf2 表达，综合起来使其成为遗传性胰腺癌研究、化疗敏感性分析、 氧化应激通路研究以及生物材料安全性评估提供了多功能的研究模型。FAMPAC 所涉及的研究领域极为广泛——从基础的抑癌基因分析到术中水凝胶测试——这充分彰显了这一罕见遗传性模型的广泛实用性。 对于寻求具有家族遗传背景且遗传特征明确的胰腺癌研究系统的科研人员而言，FAMPAC将是其实体外研究工具箱中一项重要且互补的补充。如需了解完整的产品规格或订购FAMPAC细胞用于研究，请访问cition.com。

主要文献

1. Eisold S, Ryschich E, Linnebacher M 等（2004）FAMPAC 的特征分析：一种新鉴定出的具有遗传背景的人胰腺癌细胞系。《癌症》（Cancer）。PMID: 15112280
2. Lister A, Nedjadi T, Kitteringham NR 等（2011）胰腺癌中 Nrf2 过表达：对细胞增殖与治疗的启示。《分子癌症》。PMID: 21489257
3. Pausch TM、Bartel M、Cui J 等（2022）SmartPAN：针对术中预测术后胰腺瘘的指标进行的体外和体内安全性验证评估。《基础与临床药理学与毒理学》。PMID: 35040273
4. Cui Y、Brosnan JA、Blackford AL 等（2012）基于基因定义的人胰腺癌亚群表现出独特的体外化疗敏感性。《临床癌症研究》。PMID: 22753594
5. 艾索尔德 S、林内巴赫 M、里希奇 E 等（2004）表达野生型 p53 的腺病毒对 5-氟尿嘧啶化疗敏感性的影响与胰腺癌细胞系中的 p53 状态有关。《世界胃肠病学杂志》。 PMID: 15534911
6. Höfer S、Frasch L、Brajkovic S 等（2025）吉西他滨与 ATR 抑制剂通过阻断 DNA 损伤应答产生协同作用，杀死胰腺导管腺癌（PDAC）细胞。《分子系统生物学》。PMID: 39838187
7. Ryschich E、Khamidjanov A、Kerkadze V 等（2009）细胞外基质蛋白促进人类胰腺癌肿瘤细胞的迁移。《胰腺》。PMID：19893454