Patient-Derived SNU Models for Personalized Gastric Cancer Treatment

סרטן הקיבה נותר נטל בריאותי משמעותי ברחבי העולם, עם הטרוגניות בולטת בסוגים המולקולריים, בתגובה לטיפול ובתוצאות הקליניות. ב-Cytion, אנו מבינים כי עידן הרפואה המותאמת אישית דורש מודלים פרה-קליניים אשר לוכדים את המגוון הזה ומאפשרים אופטימיזציה של הטיפול הספציפי למטופל. קווי תאים של סרטן הקיבה SNU, שהוקמו מקבוצת מטופלים קוריאנים עם מאפיינים קליניים-פתולוגיים מגוונים, מספקים משאב ייחודי לפיתוח ואימות של אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית במחלה ממאירה ומאתגרת זו.

נקודות מרכזיות

• קווי תאי סרטן הקיבה של SNU מייצגים תת-סוגים מולקולריים מגוונים המאפשרים מחקר ברפואה מדויקת
• פרופיל גנטי מאפשר התאמת מודלים של קווי תאים למאפייני הגידול של המטופל
• פרופיל הרגישות לתרופות חוזה את התגובה לטיפולים ממוקדים וקונבנציונליים
• בחירת טיפול מבוססת סמנים ביולוגיים משפרת את תוצאות הטיפול
• בדיקות סקר מבוססות פאנל מזהות טיפולים אופטימליים להקשרים מולקולריים ספציפיים

סווג מולקולרי ובחירת קו תאים

סיווג האטלס הגנומי של הסרטן (TCGA) מחלק את סרטן הקיבה לארבעה תת-סוגים מולקולריים בעלי מאפיינים ביולוגיים והשלכות טיפוליות מובחנות: EBV-חיובי, חוסר יציבות מיקרו-לווין גבוהה (MSI-H), יציבות גנומית (GS) וחוסר יציבות כרומוזומלית (CIN). טיפול מותאם אישית יעיל דורש מודלים המייצגים כל תת-סוג.

תאי AGS שלנו (300408) מייצגים מודל אדנוקרצינומה בקיבה המאופיין היטב, עם מאפיינים גנטיים מוגדרים המאפשרים את השימוש בהם כתחליף לגידולים של חולים עם פרופילים מולקולריים תואמים. תאי AGS נושאים מוטציות אופייניות ודפוסי ביטוי גנטיים שניתן לקשר לנתוני רגישות לתרופות.

פרופיל מולקולרי של גידולי חולים באמצעות ריצוף מהדור הבא מזהה שינויים הניתנים לטיפול, כולל הגברה של HER2, הגברה של MET, הגברה של FGFR2 ומצב של חוסר יציבות מיקרו-סאטליטית. בחירת קו תאים על סמך תכונות מולקולריות תואמות מאפשרת סינון תרופות חיזויי הרלוונטי ביותר להקשר של כל חולה.

גישות לפרופיל רגישות לתרופות

סינון רגישות לתרופות בתפוקה גבוהה על פני פאנלים של קווי תאים של סרטן הקיבה מייצר פרופילים מקיפים של תגובה המקשרים בין רגישות לתרופות למאפיינים מולקולריים. גישה זו מזהה הן סמנים ביולוגיים מנבאים לתגובה לתרופות והן אוכלוסיות חולים שעשויות להפיק תועלת מטיפולים ספציפיים.

בדיקות ציטוטוקסיות סטנדרטיות (MTT, CellTiter-Glo) המבוצעות בטווחי מינון שונים מייצרות ערכי IC50 למאות תרכובות. דפוסי הרגישות מתקבצים עם תת-סוגים מולקולריים, וחושפים נקודות תורפה טיפוליות ספציפיות לתת-סוג. לדוגמה, קווי MSI-H לעתים קרובות מראים רגישות מוגברת למעכבי נקודות בקרה חיסוניות ורגישות מופחתת ל-5-fluorouracil.

מטריצות של שילובי תרופות מזהות משטרי טיפול סינרגטיים העשויים לשפר את התוצאות מעבר לטיפול בתרופה בודדת. בדיקות שיטתיות של שילובי כימותרפיה עם תרופות ממוקדות חושפות אינטראקציות שניתן לתת להן עדיפות בפיתוח קליני.

מדידות ציטוטוקסיות בזמן אמת באמצעות אימפדנס בזמן אמת (xCELLigence) או הדמיית תאים חיים מספקות מידע קינטי מעבר לבדיקות סופיות, מבחינות בין השפעות ציטוסטטיות לציטוטוקסיות ומזהות תגובות מאוחרות.

בחירת טיפול מבוססת סמנים ביולוגיים

סמנים ביולוגיים מנבאים מאפשרים בחירה רציונלית של טיפול על ידי זיהוי חולים העשויים להגיב לטיפולים ספציפיים. בסרטן הקיבה ישנם מספר סמנים ביולוגיים מבוססים וחדשים המנחים את הפרקטיקה הקלינית.

הגברה של HER2, הקיימת בכ-15-20% ממקרי סרטן הקיבה, מנבאת תגובה לטיפולים המכילים טראסטוזומאב. קווי תאים עם הגברה של HER2 מראים רגישות יוצאת דופן לתרופות המכוונות ל-HER2, מה שמאמת את הביומרקר הזה במודלים פרה-קליניים.

מצב חוסר יציבות מיקרו-לווין מנבא את התגובה למעכבי נקודות בקרה חיסוניות. סוגי סרטן הקיבה MSI-H נושאים נטל מוטציות גבוה ועומס נאו-אנטיגנים, המקדמים את החיסון נגד הגידול. מודלים של קווי תאים MSI-H מאפשרים מחקרים מכניים של התגובה לאימונותרפיה.

ביטוי PD-L1, אף שאינו מושלם כביומרקר בודד, תורם לחיזוי התגובה לאימונותרפיה. ביטוי PD-L1 בקווי תאים יכול להיות מתואם עם רגישות לחסימת נקודות בקרה במערכות תרבית משותפת עם תאי אפקטור חיסוניים.

אפיון מנגנוני עמידות

הבנת מנגנוני העמידות חיונית לפיתוח אסטרטגיות להתגברות על כישלון הטיפול. וריאנטים של קווי תאים עמידים לתרופות שנוצרו באמצעות חשיפה כרונית לתרופות רוכשים עמידות, בעוד שקווי תאים עמידים מטבעם חושפים מנגנוני עמידות ראשוניים.

פרופיל גנומי וטרנסקריפטומי של תאים עמידים מזהה שינויים המניעים עמידות. מנגנונים נפוצים כוללים הגברה או מוטציה של גנים יעד, הפעלת מסלול עוקף והגברת פעילות של מוביל תרופות.

סינון CRISPR פונקציונלי מזהה גנים שהשבתתם מגבירה את רגישות התאים העמידים לטיפול, ומציע שילובים שעשויים להתגבר על העמידות. גישות גנטיות אלה משלימות את הסינון הפרמקולוגי לצורך פיתוח אסטרטגיות להפחתת העמידות.

מוצרים מומלצים למחקר ברפואה מותאמת אישית בסרטן הקיבה:

• תאי AGS (300408) - אדנוקרצינומה בקיבה מאופיינת היטב
• תאי HGC-27 (300436) - קרצינומה בקיבה בלתי מובחנת
• DMEM High Glucose (820300a) - מצע תרבית סטנדרטי
• תמיסת הקפאה CM-ACF (800650) - תמיסת שימור בקירור