Patient-Derived SNU Models for Personalized Gastric Cancer Treatment

لا يزال سرطان المعدة يمثل عبئًا صحيًا عالميًا كبيرًا، مع وجود تباين ملحوظ في الأنواع الفرعية الجزيئية والاستجابة للعلاج والنتائج السريرية. نحن في Cytion، ندرك أن عصر الطب الشخصي يتطلب نماذج ما قبل السريرية التي تجسد هذا التنوع وتمكن من تحسين العلاج الخاص بالمريض. توفر سلالات خلايا سرطان المعدة SNU، التي تم إنشاؤها من مجموعة من المرضى الكوريين ذوي السمات السريرية المرضية المتنوعة، موردًا فريدًا لتطوير استراتيجيات العلاج الشخصي والتحقق من صحتها في هذا الورم الخبيث الصعب.

الوجبات الرئيسية

• تمثل سلالات سرطان المعدة SNU أنماطًا جزيئية فرعية متنوعة تتيح إجراء أبحاث الطب الدقيق
• يتيح التنميط الجيني مطابقة نماذج خطوط الخلايا مع خصائص الورم لدى المريض
• يتنبأ توصيف الحساسية للأدوية بالاستجابة للعلاجات الموجهة والتقليدية
• يحسن اختيار العلاج القائم على المؤشرات الحيوية من النتائج العلاجية
• يحدد الفحص القائم على اللوحة العلاجات المثلى لسياقات جزيئية محددة

التصنيف الجزيئي الفرعي الجزيئي واختيار خط الخلية

يقسّم تصنيف أطلس جينوم السرطان (TCGA) سرطان المعدة إلى أربعة أنماط جزيئية فرعية جزيئية ذات سمات بيولوجية مميزة وآثار علاجية: إيجابي فيروس الورم الحليمي البشري (EBV)، وعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI-H)، والمستقر جينيًا (GS)، وعدم الاستقرار الكروموسومي (CIN). يتطلب العلاج الشخصي الفعال نماذج تمثل كل نوع فرعي.

تمثل خلايا AGS Cells (300408) الخاصة بنا نموذجًا مميزًا جيدًا لسرطان غدي معدي مع خصائص جينية محددة تتيح استخدامها كبديل لأورام المرضى ذات الملامح الجزيئية المطابقة. وتحتوي خلايا AGS على طفرات مميزة وأنماط تعبير جيني يمكن ربطها ببيانات الحساسية للأدوية.

ويحدد التنميط الجزيئي للورم السرطاني للمريض من خلال التسلسل الجزيئي من الجيل التالي التغييرات القابلة للتنفيذ بما في ذلك تضخم HER2 وتضخم MET وتضخم FGFR2 وحالة عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة. يتيح اختيار خط الخلية بناءً على السمات الجزيئية المطابقة إمكانية الفحص الدوائي التنبؤي الأكثر ملاءمة لسياقات المرضى الفردية.

مناهج تحديد سمات الحساسية الدوائية

يولد فحص حساسية الدواء عالي الإنتاجية عبر مجموعات خطوط خلايا سرطان المعدة ملامح استجابة شاملة تربط حساسية الدواء بالسمات الجزيئية. ويحدد هذا النهج كلاً من المؤشرات الحيوية التنبؤية للاستجابة للأدوية ومجموعات المرضى الذين من المحتمل أن يستفيدوا من علاجات محددة.

تولد مقايسات السمية الخلوية القياسية (MTT، CellTiter-Glo) التي يتم إجراؤها عبر نطاقات الجرعات قيم IC50 لمئات المركبات. تتجمع أنماط الحساسية مع الأنواع الجزيئية الفرعية، مما يكشف عن نقاط الضعف العلاجية الخاصة بالنوع الفرعي. على سبيل المثال، غالبًا ما تُظهر خطوط MSI-H حساسية معززة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية وحساسية أقل تجاه 5-فلورويوراسيل.

تحدد مصفوفات الأدوية المركبة نظم التآزر التي قد تحسن النتائج بما يتجاوز العلاج بعامل واحد. يكشف الاختبار المنهجي لتركيبات العلاج الكيميائي بالإضافة إلى تركيبات العوامل المستهدفة عن تفاعلات يمكن تحديد أولوياتها للتطوير السريري.

توفر قياسات السمية الخلوية التي تم حلها زمنيًا باستخدام المعاوقة في الوقت الحقيقي (xCELLigence) أو التصوير الحي للخلايا معلومات حركية تتجاوز فحوصات نقطة النهاية، مما يميز التأثيرات السامة للخلايا عن التأثيرات السامة للخلايا ويحدد الاستجابات المتأخرة.

اختيار العلاج المستند إلى المؤشرات الحيوية

تمكّن المؤشرات الحيوية التنبؤية من اختيار العلاج العقلاني من خلال تحديد المرضى الذين من المحتمل أن يستجيبوا لعلاجات محددة. يحتوي سرطان المعدة على العديد من المؤشرات الحيوية الراسخة والناشئة التي توجه الممارسة السريرية.

يتنبأ تضخيم HER2، الموجود في حوالي 15-20% من سرطانات المعدة، بالاستجابة لنظم العلاج المحتوية على تراستوزوماب. تُظهر خطوط الخلايا التي تحتوي على تضخم HER2 حساسية مفرطة للعوامل التي تستهدف HER2، مما يؤكد صحة هذا المؤشر الحيوي في النماذج قبل السريرية.

تتنبأ حالة عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة بالاستجابة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية. تحمل سرطانات المعدة من نوع MSI-H عبء طفرات عالية وحمولة مستضدات جديدة، مما يعزز المناعة المضادة للورم. تتيح نماذج خط الخلايا MSI-H إجراء دراسات ميكانيكية للاستجابة للعلاج المناعي.

يساهم تعبير PD-L1، على الرغم من عدم كماله كمؤشر حيوي منفرد، في التنبؤ بالاستجابة للعلاج المناعي. يمكن ربط تعبير خط الخلايا PD-L1 بالحساسية لحصار نقاط التفتيش في أنظمة الزراعة المشتركة مع الخلايا المستجيبة المناعية.

توصيف آلية المقاومة

يُعد فهم آليات المقاومة أمراً ضرورياً لتطوير استراتيجيات للتغلب على فشل العلاج. تكشف متغيرات خطوط الخلايا المقاومة للأدوية المتولدة من خلال التعرض المزمن للأدوية عن نموذج للمقاومة المكتسبة، بينما تكشف خطوط المقاومة الذاتية عن آليات المقاومة الأولية.

يحدد التنميط الجينومي والنسخي للخلايا المقاومة التغيرات التي تقود المقاومة. تشمل الآليات الشائعة تضخيم الجين المستهدف أو الطفرة، وتنشيط المسار الالتفافي وتفعيل مسار التجاوز، وزيادة تنظيم ناقل تدفق الدواء.

تحدد فحوصات CRISPR الوظيفية الجينات التي يؤدي خروجها إلى توعية الخلايا المقاومة للعلاج، وترشح شركاء تركيبة قد تتغلب على المقاومة. تكمل هذه الأساليب الوراثية الشاشات الدوائية لاستراتيجيات عكس المقاومة.

المنتجات الموصى بها لأبحاث الطب الشخصي لسرطان المعدة:

• خلايا AGS (300408) - سرطان غدي معدي جيد التوصيف
• خلايا HGC-27 (300436) - سرطان المعدة غير المتمايز
• DMEM عالي الجلوكوز (820300a) - وسط زراعة قياسي
• وسيط التجميد CM-ACF (800650) - محلول الحفظ بالتبريد