Patient-Derived SNU Models for Personalized Gastric Cancer Treatment

胃がんは、分子サブタイプ、治療反応性、および臨床転帰において著しい不均一性を有し、依然として世界的に大きな健康負担となっています。サイシオンは、個別化医療の時代には、このような多様性を捉え、患者ごとの治療最適化を可能にする前臨床モデルが必要であると認識しています。様々な臨床病理学的特徴を有する韓国人患者コホートから樹立されたSNU胃がん細胞株は、この困難な悪性腫瘍における個別化治療戦略を開発し、検証するためのユニークなリソースを提供します。

要点

• SNU胃細胞株は、精密医療研究を可能にする多様な分子サブタイプを表している。
• 遺伝子プロファイリングにより、細胞株モデルと患者の腫瘍特性のマッチングが可能になる
• 薬剤感受性プロファイリングにより、標的治療および従来型治療に対する反応を予測できる
• バイオマーカー主導の治療選択が治療成績を改善する
• パネルベースのスクリーニングにより、特定の分子背景に対する最適な治療法を特定

分子サブタイプ分類と細胞株選択

Cancer Genome Atlas（TCGA）の分類では、胃癌は生物学的特徴や治療的意義の異なる4つの分子サブタイプに分類されている：EBV陽性、マイクロサテライト不安定性高値（MSI-H）、ゲノム的に安定（GS）、染色体不安定性（CIN）である。効果的な個別化治療には、各サブタイプを代表するモデルが必要である。

我々のAGS細胞（300408）は、明確な遺伝的特徴を持つ、よく特徴づけられた胃腺癌モデルであり、分子プロファイルが一致する患者腫瘍の代用として使用することができる。AGS細胞は特徴的な変異や遺伝子発現パターンを有しており、薬剤感受性データと相関させることができる。

次世代シークエンシングによる患者腫瘍分子プロファイリングは、HER2増幅、MET増幅、FGFR2増幅、マイクロサテライト不安定性状態などの実用的な変化を同定する。一致する分子的特徴に基づく細胞株選択により、個々の患者の状況に最も適した予測的薬剤スクリーニングが可能になる。

薬剤感受性プロファイリングアプローチ

胃癌細胞株パネル全体にわたるハイスループット薬剤感受性スクリーニングにより、薬剤感受性と分子的特徴との相関を示す包括的な反応プロファイルが作成される。このアプローチにより、薬剤応答の予測バイオマーカーと、特定の治療法が有効である可能性の高い患者集団の両方が同定される。

標準的な細胞毒性アッセイ（MTT、CellTiter-Glo）を用量範囲にわたって実施することにより、数百の化合物のIC50値が得られる。感受性のパターンは分子サブタイプによってクラスター化し、サブタイプに特異的な治療上の脆弱性が明らかになる。例えば、MSI-H株はしばしば免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を高め、5-フルオロウラシルに対する感受性を低下させる。

併用薬物マトリックスにより、単剤療法を上回る治療成績の改善が期待できる相乗的レジメンが同定される。化学療法と標的薬剤の組み合わせの系統的試験により、臨床開発の優先順位付けが可能な相互作用が明らかになった。

リアルタイムインピーダンス（xCELLigence）やライブセルイメージングを用いた時間分解細胞毒性測定は、エンドポイントアッセイを超える動態情報を提供し、細胞毒性効果と細胞静止効果を区別し、遅延反応を同定する。

バイオマーカーによる治療選択

予測バイオマーカーは、特定の治療法に反応する可能性の高い患者を同定することで、合理的な治療選択を可能にする。胃癌には、臨床診療の指針となるいくつかの確立されたバイオマーカーと新たなバイオマーカーがある。

HER2増幅は胃癌の約15〜20％に認められ、トラスツズマブを含むレジメンに対する反応を予測する。HER2増幅を有する細胞株はHER2標的薬剤に対して極めて高い感受性を示し、前臨床モデルにおいてこのバイオマーカーが有効であることを示している。

マイクロサテライト不安定性の状態は免疫チェックポイント阻害薬に対する反応を予測する。MSI-H胃がんは高い変異負荷と新抗原負荷を有し、抗腫瘍免疫を促進する。MSI-H細胞株モデルは免疫療法反応のメカニズム研究を可能にする。

PD-L1発現は、単一のバイオマーカーとしては不完全であるが、免疫療法効果予測に寄与する。細胞株PD-L1発現は、免疫エフェクター細胞との共培養系において、チェックポイント阻害に対する感受性と相関させることができる。

耐性メカニズムの解明

耐性メカニズムを理解することは、治療失敗を克服する戦略を開発するために不可欠である。薬剤耐性細胞株は、慢性的な薬剤曝露によって生じた変異体であり、後天性耐性をモデルとしている。

耐性細胞のゲノムおよびトランスクリプトーム・プロファイリングは、耐性を促進する変化を同定する。一般的なメカニズムとしては、標的遺伝子の増幅や変異、バイパス経路の活性化、薬剤排出トランスポーターのアップレギュレーションなどが挙げられる。

CRISPRによる機能的スクリーニングでは、ノックアウトによって耐性細胞が治療に対して感作される遺伝子を同定し、耐性を克服する可能性のある併用パートナーを指名する。これらの遺伝学的アプローチは、耐性克服戦略のための薬理学的スクリーニングを補完する。

胃癌の個別化医療研究に推奨される製品：

• AGS細胞（300408）-よく特徴づけられた胃腺がん
• HGC-27 細胞 (300436)- 未分化胃癌
• DMEM High Glucose (820300a)- 標準培地
• 凍結培地 CM-ACF（800650）- 凍結保存液