Patient-Derived SNU Models for Personalized Gastric Cancer Treatment

El cáncer gástrico sigue representando una carga significativa para la salud mundial, con una marcada heterogeneidad en los subtipos moleculares, la respuesta al tratamiento y los resultados clínicos. En Cytion, reconocemos que la era de la medicina personalizada exige modelos preclínicos que reflejen esta diversidad y permitan optimizar el tratamiento específico para cada paciente. Las líneas celulares de cáncer gástrico de la SNU, establecidas a partir de una cohorte de pacientes coreanos con características clinicopatológicas variadas, ofrecen un recurso único para desarrollar y validar estrategias de tratamiento personalizadas para esta neoplasia tan compleja.

Puntos clave

• Las líneas de cáncer gástrico de la SNU representan diversos subtipos moleculares que permiten la investigación en medicina de precisión
• El perfil genético permite emparejar los modelos de líneas celulares con las características tumorales de los pacientes
• El perfil de sensibilidad a los fármacos predice la respuesta a las terapias dirigidas y convencionales
• La selección de tratamientos basada en biomarcadores mejora los resultados terapéuticos
• El cribado basado en paneles identifica las terapias óptimas para contextos moleculares específicos

Subtipificación molecular y selección de líneas celulares

La clasificación del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) divide el cáncer gástrico en cuatro subtipos moleculares con características biológicas e implicaciones terapéuticas distintas: positivo para el VEB, con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), genómicamente estable (GS) e inestabilidad cromosómica (CIN). Un tratamiento personalizado eficaz requiere modelos que representen cada subtipo.

Nuestras células AGS (300408) representan un modelo de adenocarcinoma gástrico bien caracterizado con características genéticas definidas, lo que permite su uso como sustitutos de los tumores de pacientes con perfiles moleculares coincidentes. Las células AGS presentan mutaciones y patrones de expresión génica característicos que pueden correlacionarse con datos de sensibilidad a los medicamentos.

El perfil molecular de los tumores de los pacientes mediante secuenciación de última generación identifica alteraciones relevantes para la terapia, incluyendo la amplificación de HER2, la amplificación de MET, la amplificación de FGFR2 y el estado de inestabilidad de microsatélites. La selección de líneas celulares basada en características moleculares coincidentes permite la evaluación predictiva de fármacos más relevante para el contexto individual de cada paciente.

Enfoques para la elaboración de perfiles de sensibilidad a los fármacos

El cribado de alta capacidad de la sensibilidad a los fármacos en paneles de líneas celulares de cáncer gástrico genera perfiles de respuesta exhaustivos que correlacionan la sensibilidad a los fármacos con las características moleculares. Este enfoque identifica tanto biomarcadores predictivos de la respuesta a los fármacos como poblaciones de pacientes que probablemente se beneficien de terapias específicas.

Los ensayos estándar de citotoxicidad (MTT, CellTiter-Glo) realizados en distintos rangos de dosis generan valores de IC50 para cientos de compuestos. Los patrones de sensibilidad se agrupan según los subtipos moleculares, revelando vulnerabilidades terapéuticas específicas de cada subtipo. Por ejemplo, las líneas con MSI-H suelen mostrar una mayor sensibilidad a los inhibidores de puntos de control inmunológicos y una menor sensibilidad al 5-fluorouracilo.

Las matrices de combinaciones de fármacos identifican regímenes sinérgicos que pueden mejorar los resultados más allá de la terapia con un solo agente. Las pruebas sistemáticas de combinaciones de quimioterapia más agentes dirigidos revelan interacciones que pueden priorizarse para el desarrollo clínico.

Las mediciones de citotoxicidad resueltas en el tiempo mediante impedancia en tiempo real (xCELLigence) o imágenes de células vivas proporcionan información cinética más allá de los ensayos de punto final, lo que permite distinguir los efectos citostáticos de los citotóxicos e identificar respuestas tardías.

Selección de tratamientos basada en biomarcadores

Los biomarcadores predictivos permiten una selección racional del tratamiento al identificar a los pacientes con mayor probabilidad de responder a terapias específicas. El cáncer gástrico cuenta con varios biomarcadores establecidos y emergentes que orientan la práctica clínica.

La amplificación de HER2, presente en aproximadamente el 15-20 % de los cánceres gástricos, predice la respuesta a los regímenes que contienen trastuzumab. Las líneas celulares con amplificación de HER2 muestran una sensibilidad excepcional a los agentes dirigidos contra HER2, lo que valida este biomarcador en modelos preclínicos.

El estado de inestabilidad de microsatélites (MSI) predice la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunológicos. Los cánceres gástricos con MSI-H presentan una alta carga mutacional y de neoantígenos, lo que promueve la inmunidad antitumoral. Los modelos de líneas celulares con MSI-H permiten realizar estudios mecanísticos de la respuesta a la inmunoterapia.

La expresión de PD-L1, aunque imperfecta como biomarcador único, contribuye a la predicción de la respuesta a la inmunoterapia. La expresión de PD-L1 en líneas celulares puede correlacionarse con la sensibilidad al bloqueo de puntos de control en sistemas de cocultivo con células efectoras inmunitarias.

Caracterización de los mecanismos de resistencia

Comprender los mecanismos de resistencia es esencial para desarrollar estrategias que permitan superar el fracaso del tratamiento. Las variantes de líneas celulares resistentes a los fármacos, generadas mediante la exposición crónica a los medicamentos, modelan la resistencia adquirida, mientras que las líneas intrínsecamente resistentes revelan mecanismos de resistencia primaria.

El perfil genómico y transcriptómico de las células resistentes identifica las alteraciones que impulsan la resistencia. Los mecanismos comunes incluyen la amplificación o mutación del gen diana, la activación de vías alternativas y la regulación al alza de los transportadores de eflujo de fármacos.

Los cribados funcionales con CRISPR identifican genes cuya inactivación sensibiliza a las células resistentes a la terapia, proponiendo combinaciones de fármacos que podrían superar la resistencia. Estos enfoques genéticos complementan los cribados farmacológicos para desarrollar estrategias de reversión de la resistencia.

Productos recomendados para la investigación en medicina personalizada del cáncer gástrico:

• Células AGS (300408) - Adenocarcinoma gástrico bien caracterizado
• Células HGC-27 (300436) - Carcinoma gástrico indiferenciado
• DMEM con alto contenido de glucosa (820300a) - Medio de cultivo estándar
• Medio de congelación CM-ACF (800650): solución de criopreservación