מבוא

תאי NCI-H1781, הידוע גם בשמות הנרדפים H1781, H-1781 ו-NCIH1781 (מספר רישום ב-Cellosaurus: CVCL_1494), הן קו תאים אנושי של סרטן ריאה לא-תאי קטן (NSCLC) שהוקם במסגרת התוכנית השיטתית של ה-NCI לקווי תאים של סרטן ריאה, ונקטלג לראשונה במאגר קווי התאים של הסניף לאונקולוגיה רפואית של ה-NCI והצי. [1] קו התאים הפך למודל מרכזי במחקר על סרטן ריאה לא-תאי קטן (NSCLC) משום שהוא נושא מוטציית החדרה מפעילה באקסון 20 של HER2 (G776insV_G/C, כלומר מחיקת גליצין-776→ואלין/ציסטאין, המכונה גם A775insV,G776C), סוג של שינוי מוביל הנמצא בכ-2–3% ממקרי אדנוקרצינומה של הריאה. רקע גנטי ייחודי זה הפך את NCI-H1781 לבלתי נפרד מהערכת מעכבי קינאז המכוונים ל-HER2, מחקר מנגנוני עמידות ואפיון מסלולי איתות אונקוגניים במורד הזרם. יוזמות גנומיות בקנה מידה גדול, כולל "אנציקלופדיית קווי התאים הסרטניים" (CCLE) ופרויקט "מפת התלות בסרטן" (Cancer Dependency Map), הוסיפו הערות נוספות לקו זה באמצעות מאגרי נתונים רב-אומיים, והרחיבו את השימושיות שלו למחקרים פרמקוגנומיים חוצי-סרטן. [2]

נקודות עיקריות

• ב-NCI-H1781 קיימת מוטציה מפעילה מסוג "הכנסה" באקסון 20 של HER2 (G776insV_G/C, המכונה גם A775insV,G776C), המפעילה באופן קבוע את מסלולי האיתות של HER2 ו-EGFR.
• קו התאים מהווה את המודל העיקרי במבחנה לבחינת מעכבי קינאז HER2 בלתי הפיכים והפיכים בסרטן ריאות לא-תאי קטן (NSCLC).
• מוטציות הומוזיגוטיות ב-TP53 (p.Val157Phe) ומוטציות הטרוזיגוטיות מסוג "שינוי מסגרת" ב-PTEN קיימות לצד השינוי המניע ב-HER2.
• תיעוד רב-אומיקי מקיף (ריצוף אקסום מלא, RNAseq, פרוטאומיקה, מערכי SNP, סינון תרופות) זמין לציבור הרחב באמצעות פרויקטים של קונסורציומים גדולים.
• הקו הזה עמיד מטבעו למעכבי טירוזין קינאז סלקטיביים ל-EGFR, כגון גפיטיניב וארלוטיניב, מה שהופך אותו למודל עמידות בעל ערך.

מהו NCI-H1781?

קו התאים NCI-H1781 הופק מהנוזל הפלאורלי של מטופלת בת 66 שאובחנה כסובלת מאדנוקרצינומה של הריאה בדרגת פולשנות מינימלית. קו התאים נוצר במסגרת תוכנית קווי התאים לסרטן הריאה הפנימית של ה-NCI, מאמץ שיטתי שהחל בשנת 1976 ליצירת מודלים של סרטן אנושי הכוללים תיאורים מפורטים. [3] המאפיין הגנטי המגדיר הוא החדרה בתוך המסגרת של אקסון 20 בגן HER2 במצב הטרוזיגוטי, המוסיפה חומצות אמינו נוספות במיקום 776 של תחום הקינאז, ובכך יוצרת קולטן פעיל באופן קבוע. הקו נושא גם מוטציה מיסנס הומוזיגוטית בגן TP53 (p.Val157Phe), שזוהתה לראשונה על ידי מיצודומי ועמיתיו, [4] וכן שינוי מסגרת קריאה הטרוזיגוטי בגן PTEN (p.Gln245fs*6) שתועד במסגרת פרויקטים של ריצוף אקסום בקנה מידה נרחב. [2] [8] ניתוח חוסר היציבות במיקרו-סאטליטים מסווג את השושלת כ-MSI-low, והערכת המוצא הגנטי ממקמת אותה בעיקר ברקע גנטי של צפון ודרום אירופה. [5] חשוב לציין כי EGFR עצמו הוא מסוג הבר (wild-type) בקו תאים זה, ולכן הרגישות לתרופות נובעת אך ורק מהקולטן HER2 המוטנטי, מה שמספק מודל נקי לניתוח מסלולי איתות אונקוגניים ספציפיים ל-HER2.

מידע על תרבית תאים

יתרונותיו של NCI-H1781

היתרון העיקרי של NCI-H1781 הוא המוטציה הגנטית המוגדרת של הוספת אקסון 20 ב-HER2 על רקע EGFR מסוג "wild-type". שילוב זה מאפשר לחוקרים לייחס את התגובות לתרופה באופן חד-משמעי לעיכוב HER2, ולא לפעילות צולבת של EGFR. מכיוון שסוג מוטציה זה משפיע על כ-2–3% מכלל חולי אדנוקרצינומה של הריאה, ועד כה לא היו טיפולים מאושרים עבורו, NCI-H1781 ממלא נישה קריטית שקווי תאים עם מוטציה ב-EGFR אינם יכולים לכסות. לפיכך, קו תאים זה תופס עמדה ייחודית כנקודת ייחוס תאית הנפוצה ביותר לגילוי תרופות ל-NSCLC המונע על ידי HER2.

אפיון רב-אומיק במסגרת קונסורציומים גדולים מגביר עוד יותר את הערך המחקרי של הקו. קו NCI-H1781 עבר אפיון באמצעות ריצוף אקסום מלא, מערכי SNP, RNA-seq, מיקרו-מערך, ניתוח מתילציה של DNA, מערכי חלבונים בפאזה הפוכה, ופנלים לסינון תרופות. [2] [6] [7] [8] עומק ההערות הזה מאפשר לחוקרים לשלב את הממצאים הפרמקולוגיים שלהם עם מאגרי נתונים רב-אומיים קיימים, ובכך להאיץ באופן דרמטי את תהליך גיבוש ההשערות. שיעור הישרדות גבוה לאחר ההפשרה (97.5%) ושיעור הישרדות עקבי בתרבית משנה של מעל 97% מבטיחים שתוצאות הניסויים ניתנות לשחזור לאורך מחזורי התרבות.

NCI-H1781 משמש גם כבקרה שלילית פנימית יעילה עבור חומרים המכוונים ל-EGFR. מכיוון ש-EGFR הוא מסוג הבר (wild-type) וקו התאים אינו רגיש מטבעו למעכבי טירוזין קינאז (TKI) מהדור הראשון של EGFR, הוא מאפשר השוואה ישירה עם קווי תאים בעלי מוטציה ב-EGFR, מה שמחדד את הפרשנות המכניסטית. שילובו במסכי מחיקת גנים של קוטביות בגנום כולו [9] ומחקרים על תלות באפקטורים של KRAS [10] ממחיש את מגוון הקשרים המחקריים שבהם הקו מספק נתונים שימושיים מעבר לתפקידו הקנוני בהקשר ל-HER2.

מגבלות של NCI-H1781

ב-NCI-H1781 קיימות מוטציות משותפות ב-TP53 וב-PTEN העלולות להקשות על פרשנות נתוני התגובה לתרופה. החלפת החומצה האמינית p.Val157Phe ב-TP53, המופיעה בצורה הומוזיגוטית, עשויה לשנות את מסלול האפופטוזיס התלוי ב-p53, ובכך להשפיע על היקף מות התאים הנצפה לאחר הטיפול התרופתי. באופן דומה, חוסר-מספיקות הפלואידית ב-PTEN עלול להפעיל את מסלול האיתות PI3K–AKT באופן בלתי תלוי ב-HER2, ובכך ליצור רקע של איתות הישרדות קבוע שעלול להסוות או להגזים את השפעות המעכבים. לפיכך, על החוקרים לשקול ביצוע ניסויים מקבילים במערכות איזוגניות כאשר הם מייחסים פנוטיפים באופן ספציפי ל-HER2.

כקו תאים ותיק שמקורו בתורם יחיד, NCI-H1781 אינו משקף את מלוא ההטרוגניות התוך-גידולית הקיימת בגידולים של חולים. התפתחות קלונלית במהלך מעברים חוזרים ונשנים עלולה להביא לשינויים גנטיים נוספים שאינם קיימים בגידול המקורי. אימות באמצעות פרופיל של חזרות טנדם קצרות (STR) ובדיקות מיקופלסמה סדירות נותרים אמצעי בקרת איכות חיוניים, וקטלוגים נרחבים של קווי תאים הדגישו את חשיבותן של שיטות אלה לשמירה על אמינות הנתונים. [11]

לקו התאים יש גם טווח יישום מוגבל בהקשרים שמחוץ לאדנוקרצינומה של הריאה עם החדרות באקסון 20 של HER2. מחקרים הדורשים מוטציות המפעילות את EGFR, שינויים מובילים ב-KRAS או תת-סוגים היסטולוגיים אחרים של NSCLC מצריכים קווי תאים משלימים. בנוסף, כמודל דו-ממדי של שכבה חד-תאית, הוא אינו משחזר את הסביבה המיקרו-סביבתית התלת-ממדית של הגידול, את כלי הדם או את האינטראקציות החיסוניות הקיימות in vivo, דבר המדגיש את הצורך באימות עוקב באמצעות שתל זר או אורגנואידים.

מאומת לפי תקן STR, נקי ממיקופלסמה, מוכן למשלוח. צפו במפרט המלא והזמינו כאן

יישומים

הערכת מעכבי קינאז המכוונים ל-HER2

NCI-H1781 הוא קו התאים המוביל להערכת מעכבי קינאז המכוונים ל-HER2 בסרטן ריאות לא-תאי קטן (NSCLC). במחקר החלוצי שביצעו Shimamura, ג'י ומינמי הוכיח כי מעכב כפול בלתי הפיך של EGFR/HER2, HKI-272 (neratinib), עיכב באופן יעיל את התרבותם של תאי NCI-H1781 הנושאים את המוטציה G776insV_G/C, וגרם לעצירת מחזור התא בשלב G1 ולמוות אפופטוטי. [12] חשוב לציין כי מחקר זה הראה גם ש-HKI-272 ביטל את האוטופוספורילציה של HER2 ו-EGFR כאחד, ובכך קבע בסיס מכניסטי לטיפול במוטציות מסוג זה באמצעות מעכבים בלתי הפיכים. [12]

בהמשך לכך, מחקרים מאוחרים יותר אישרו את הפעילות של מעכבים בלתי הפיכים נוספים מסוג pan-HER. MP-412 (AV-412), מעכב כפול של EGFR/ErbB2, דיכא את הזרחון של ERBB2 ואת מסלולי האיתות במורד הזרם במודלים של שתלי NCI-H1781, והדגים פעילות אנטי-סרטנית in vivo התואמת את הממצאים in vitro. [13] מעכב ה-pan-HER tarloxotinib-E, תרופה מקדימה המופעלת על ידי היפוקסיה, נבדק גם הוא כנגד NCI-H1781 לצד תאי Ba/F3 המבטאים מוטציות HER2 בודדות, ומנגנוני העמידות לחומר זה נחקרו באמצעות סריקות מוטגנזה של N-ethyl-N-nitrosourea. [14]

מחקרים שבחנו את מעכב ה-HER2 ההפיך סוואברטיניב (sevabertinib) דיווחו על פעילות אנטי-פרוליפרטיבית חזקה בתאי NCI-H1781 הנושאים את ה-A775insV,G776C בהכנסה לאקסון 20 (_IC50 = 19.7 ננומול/ליטר), מה שמציב את הסוואברטיניב בין המעכבים ההפיכים החזקים ביותר שנבדקו במודל זה. פרופיל הפעילות של סוואברטיניב בתאי NCI-H1781 אופיין במקביל לדיכוי מסלולים במורד הזרם, מה שמדגיש את התועלת של קו תאים זה להשוואות ישירות בין קבוצות מעכבי HER2 הפיכים ובלתי הפיכים. ההשפעה האנטי-גידולית של נראטיניב כנגד תאי סרטן ריאה הנושאים שינויים באונקוגן HER2 אופיינה באופן דומה באמצעות NCI-H1781 במקביל לקבוצות ביקורת של HER2 מסוג הבר ושל HER2 מוגבר, דבר המדגיש עוד יותר את תפקידו המרכזי של המודל בתחום זה.

מנגנוני עמידות ל-TKI של EGFR

יישום מרכזי של NCI-H1781 הוא מודליזציה של עמידות פנימית ל-EGFR TKIs מהדור הראשון. וואנג ועמיתיו הראו כי החיתוך YVMA ב-HER2 גרם לטרנס-פוספורילציה הן של EGFR מסוג "kinase-dead" והן של EGFR מסוג "wild-type", אפילו בנוכחות מעכבי EGFR מסוג TKI, מה שמסביר מדוע גפיטיניב וארלוטיניב נכשלים בדיכוי האיתות בקו תאים זה. [15] דיכוי של HER2 המוטנטי בתאי H1781 השיב את הרגישות ל-TKI של EGFR והגביר את האפופטוזיס, מה שמדגים כי HER2 משמש כגורם המניע העיקרי לעמידות ל-TKI בהקשר זה. [15]

Gadgeel ועמיתיו אישרו את פנוטיפ העמידות הזה על ידי השוואת NCI-H1781 (EGFR מסוג הבר) לקווי תאים של NSCLC עם מוטציה ב-EGFR בניסויים של חסימה כפולה של EGFR ו-COX-2. [16] נתוני NCI-H1781 הראו כי טיפול בו-זמני בארלוטיניב ובסלוקוקסיב לא הניב תועלת מצטברת בתאי EGFR מסוג הבר, דבר המדגיש כי מצב המוטציה ב-EGFR קובע את התגובה לאסטרטגיות שילוב המכוונות ל-EGFR. [16] ממצאים אלה הציבו את NCI-H1781 כבקרה שלילית בעלת ערך למחקרי שילוב הממוקדים ב-EGFR.

מחקרים שהשתמשו בתרכובות נגזרות של (-)-epigallocatechin-3-gallate בשילוב עם ציספלטין או פקליטקסל השתמשו אף הם ב-NCI-H1781 כקבוצת השוואה ל-NSCLC עם EGFR מסוג הבר, ובחנו שינויים בזרחון במסלול האיתות של EGFR. מחקרים אלה מצאו כי שילובים ציטוטוקסיים יכולים לדכא את מסלול האיתות של EGFR במורד הזרם, אפילו בהיעדר מוטציות מפעילות ב-EGFR. מכלול מחקרים זה מדגים באופן קולקטיבי את ערכו של הקו כבקרה ניסויית המבודדת את ההשפעות הפרמקולוגיות הספציפיות ל-HER2 מאלה הספציפיות ל-EGFR.

מחקר בנושא קומפלקסים של נוגדנים ותרופות וטיפול משולב

קו התאים NCI-H1781 שימש לחקירת הפעילות של קומפלקסים של נוגדן-תרופה (ADC) המכוונים ל-HER2 ב-NSCLC. Cretella ועמיתיו הדגימו כי טראסטוזומאב אמטנסין (T-DM1), קומפלקס נוגדן-תרופה המורכב מטראסטוזומאב המצומד למעכב המיקרוטובולים DM1, הפגין השפעות אנטי-פרוליפרטיביות ומעוררות אפופטוזיס בקווי תאים של NSCLC עם ביטוי-יתר של HER2, והתגבר על עמידות לגפיטיניב במבחנה. [17] מחקר זה היה מהראשונים שבחנו באופן שיטתי את פעילות ה-T-DM1 בסרטן הריאה ולא בסרטן השד, כאשר קו התאים NCI-H1781 שימש כמודל לאדנוקרצינומה של הריאה עם מוטציה ב-HER2. [17]

וואנג ועמיתיו הוכיחו כי חומרים קלאסיים המכוונים נגד HER2, כולל לפטיניב, טראסטוזומאב ומעכב ה-pan-HER הבלתי הפיך CI-1033, כולם עיכבו את צמיחת תאי NCI-H1781, ובכך אישרו גישות מכניסטיות מרובות לדיכוי HER2. [15] נתונים השוואתיים אלה היו מכריעים בהגדרת הספקטרום של התרופות הפעילות כנגד הוספות באקסון 20 של HER2. בגישות פרמקולוגיות מבוססות רשת נעשה שימוש גם ב-NCI-H1781 כמודל in vitro ל-NSCLC כדי להעריך את החיוניות, האפופטוזיס והיכולת הקלונוגנית בעקבות טיפול משולב בתרכובות חדשות שמקורן בצמחים, מה שממחיש את הרב-תכליתיות של המודל לסינון שיטות טיפול מגוונות.

פרופיל גנומי ופרוטאומי של כל סוגי הסרטן

NCI-H1781 הוא אחד הקווים המתועדים בהרחבה במסגרת מאגרי קווי תאי סרטן בקנה מידה גדול. אנציקלופדיית קווי התאים הסרטניים (Cancer Cell Line Encyclopedia) ריכזה נתוני ביטוי גנים, מספר עותקי כרומוזומים ונתוני ריצוף מקביל מאסיבי ממאות קווי תאים, כדי לאפשר בניית מודלים לחיזוי רגישות לתרופות, כאשר NCI-H1781 משמש כמודל מתועד ל-NSCLC. [2] ההרחבה של CCLE מהדור הבא הוסיפה שכבות של שילוב RNA, מתילציה של DNA, שינוי היסטון H3 וביטוי מיקרו-RNA, מה שהעמיק עוד יותר את הדיוקן המולקולרי של NCI-H1781. [8]

מחקרים פרוטאומיים השלימו את מאגרי הנתונים הגנומיים של NCI-H1781. אפיון באמצעות מערך חלבונים בפאזה הפוכה מדד את רמות הביטוי של כ-230 חלבונים מרכזיים הקשורים לסרטן על פני יותר מ-650 קווי תאים, והדגים כי פרופילים של חלבונים פוספטיים מוסיפים כוח חיזוי לרגישות לתרופות מעבר לזה שניתן להפיק מנתוני mRNA בלבד. [7] המפה הפרוטאומית הפאן-סרטנית של 949 קווי תאים סרטניים אנושיים, שנוצרה באמצעות ספקטרומטריית מסה, כימתה בנוסף למעלה מ-8,000 חלבונים, כאשר NCI-H1781 נכלל בין הנציגים של NSCLC. [18]

משאבי טרנסקריפטומיקה הוסיפו רזולוציה נוספת. מחקר מקיף של ריצוף RNA ב-675 קווי תאים סרטניים אנושיים קטלג את ביטוי הגנים, המוטציות והמיזוגים הגנטיים, וסיפק התייחסות טרנסקריפטומית ל-NCI-H1781 התומכת בניתוחים מבוססי מסלולים. [6] משאב ה-TCLP השלים נתונים אלה באמצעות קביעת סוג ה-HLA, זיהוי נגיפים מבוטאים וחיזוי ניאו-אפיטופים בלמעלה מ-1,000 קווי תאים, כולל NCI-H1781, ובכך פתח דרכים למחקר הקשור לאימונוטרפיה. [19] מחקרי פרופיל פרוטאומי זיהו גם מסלולים המופעלים באופן שונה בין קווי SCLC ו-NSCLC, כאשר NCI-H1781 משמש כנקודת ייחוס ל-NSCLC. [20]

סינון תרכובות חדשות ופרמקוגנומיקה

NCI-H1781 שולב בסינונים פרמקוגנומיים בקנה מידה גדול, הממפים שינויים גנטיים לרגישות לתרופות. סקירה של אינטראקציות פרמקוגנומיות ביותר מ-1,000 קווי תאי סרטן קישרה בין מוטציות סומטיות, שינויים במספר העותקים, מתילציה של ה-DNA וביטוי גנים לרגישות ל-265 תרופות, כאשר NCI-H1781 תרם נתונים על דפוסי רגישות המונעים על ידי HER2. [21] פרדיגמת גילוי תרופות המתמקדת תחילה בכימיה סרקה ספרייה של 200,000 תרכובות על פני יותר מ-100 מודלים תאיים של סרטן ריאה, תוך שימוש ב-NCI-H1781 כחלק מפאנל מייצג של נגעים סומטיים אופייניים בסרטן ריאה. [22]

פרופיל תלות באפקטורים של KRAS, באמצעות סינונים קומבינטוריים של siRNA ב-92 קווי תאים, כלל את NCI-H1781 כדי לאפיין כיצד אונקוגנוטיפים שונים מפעילים צמתים אפקטורים נבדלים, דבר שתרם להבנה רחבה יותר של ההטרוגניות באיתות בסרטן הריאה. [10] ניתוחי ביטוי גנים הקשורים ל-RB בלמעלה מ-100 קווי תאים של NSCLC אישרו ביטוי RB שלם ב-NCI-H1781, מה שמספק הקשר למחקרים על ויסות מחזור התא. [23] בנוסף, סריקת מיקרו-מחיקות בגנום כולו זיהתה שיבושים בגנים של קומפלקס הקוטביות ב-684 קווי תאים סרטניים, כאשר נתוני NCI-H1781 תרמו לאפיון מנגנונים פוטנציאליים חדשים של מדכאי גידולים. [9]

הערכת המוצא הגנטי של כמעט 1,400 קווי תאים סרטניים סיווגה את NCI-H1781 כבעל רקע גנטי אירופי בעיקר, סיווג הרלוונטי לפרשנות ממצאים פרמקוגנומיים ספציפיים לאוכלוסייה ולהבטחת גיוון בפאנלים של סינון תרופות. [5] במצטבר, יישומים פרמקוגנומיים אלה מדגימים כי NCI-H1781 תורם נקודות נתונים יקרות ערך ספציפיות ל-HER2 במסגרת גילוי תרופות בקווי תאים מרובים, ומאפשר לחוקרים לזהות מנבאים גנטיים לרגישות או עמידות בקנה מידה נרחב.

מסקנה

NCI-H1781 (CVCL_1494) מהווה את המודל התאי הבולט ביותר ל-NSCLC המונע על ידי החדרת אקסון 20 ב-HER2, ומציע פלטפורמה מוגדרת היטב מבחינה גנטית להערכת מעכבי קינאז ממוקדים, לאפיון מנגנוני עמידות, ולתרומה לקונסורציומים פאן-סרטניים רב-אומיים. מההדגמה פורצת הדרך של פעילות HKI-272 בשנת 2006 [12] ועד למחקרים עכשוויים על מעכבי HER2 הפיכים ותרכובות נוגדן-תרופה, הקו הוכיח שוב ושוב את הרלוונטיות התרגומית שלו. התיעוד הנרחב שלה בממדים הגנומיים, הטרנסקריפטומיים והפרוטאומיים מרחיב את השימושיות שלה הרבה מעבר לפרמקולוגיה של יעד יחיד, מה שהופך אותה לכלי רב-תכליתי בארגז הכלים המודרני של ביולוגיה הסרטנית. חוקרים המעוניינים במלאי NCI-H1781 מאומת, הנמצא תחת בקרת איכות קפדנית, עם חיוניות מאושרת לאחר הפשרה של מעל 97%, יכולים להזמין את קו התאים או לברר פרטים לגבי המפרט ישירות באתר cytion.com.

פרסומים עיקריים

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) מאגר נתוני קווי התאים של NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. Supplement. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) אנציקלופדיית קווי התאים הסרטניים מאפשרת מודלים חיזויים של רגישות לתרופות נגד סרטן. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) מדגימות קליניות למודלים פרה-קליניים של סרטן אנושי – מסע של מאגר קווי התאים של ה-NCI – 25 שנים לאחר מכן. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) מוטציות בגן p53 בקווי תאים של סרטן ריאה לא-תאי קטן והקשר שלהן לנוכחות מוטציות ב-ras ולמאפיינים קליניים. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) משאב אינטראקטיבי לחקר המגוון הגנטי והמוצא המשוער בקווי תאים סרטניים. Cancer research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) תמונת מצב טרנסקריפטומית מקיפה של קווי תאים סרטניים אנושיים. Nature biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) אפיון קווי תאי סרטן אנושיים באמצעות מערכי חלבונים בפאזה הפוכה. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) אפיון מהדור הבא של אנציקלופדיית קווי תאי הסרטן. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) סריקה גנומית רחבה של מיקרו-מחיקות מגלה שיבוש בגנים של קומפלקס הקוטביות בסוגים שונים של סרטן אנושי. Cancer research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) מעורבות דיפרנציאלית של אפקטורים על ידי KRAS אונקוגני. Cell reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) משאב לאימות קווי תאים, תיוג ובקרת איכות. Nature. PMID: 25877200
12. שימאמורה T, ג'י H, מינמי Y (2006) סרטן ריאה לא-תאי קטן ותאים שעברו טרנספורמציה מ-Ba/F3 הנושאים את המוטציה ERBB2 G776insV_G/C רגישים ל-HKI-272, מעכב כפול-ספציפי של קולטן גורם הגדילה האפידרמלי ו-ERBB2. Cancer research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) פעילות אנטי-סרטנית של MP-412 (AV-412), מעכב כפול של קולטן גורם הגדילה האפידרמלי וקינאז ErbB2, במודלים של שתלי זרים בעכברים. Cancer science. PMID: 19459856
14. קוגה T, סודה K, נישינו M (2021) פעילות ומנגנון העמידות הנרכשת לטרלוקסוטיניב בסרטן ריאה עם מוטציה ב-HER2: מחקר במבחנה. מחקר תרגומי בסרטן ריאה. PMID: 34584864
15. וואנג ס.א., נראסאנה א., פרז-טורס מ. (2006) מוטציה בתחום הקינאז של HER2 גורמת לזרחון קבוע ולהפעלה של HER2 ו-EGFR, וכן לעמידות בפני מעכבי טירוזין קינאז של EGFR. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) התגובה לחסימה כפולה של קולטן גורם הגדילה האפידרמלי (EGFR) וציקלוקסיגנז-2 בסרטן ריאה תאי לא קטנים עשויה להיות תלויה במצב המוטציוני של EGFR בגידול. סרטן. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) טראסטוזומאב אמטנסין פעיל על קווי תאים של סרטן ריאה לא-תאי קטן (NSCLC) המבטאים יתר על המידה את HER-2 ומגבר על עמידות לגפיטיניב. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) מפת פרוטאומיקה פאן-סרטנית של 949 קווי תאים אנושיים. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: קטלוג מקוון של קווי תאים סרטניים המשלב סוג HLA, ניאו-אפיטופים חזויים, נגיפים וביטוי גנים. רפואה גנומית. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) פרופיל פרוטאומי מזהה מסלולים לא מאוזנים בסרטן ריאות תאי קטן ומטרות טיפוליות חדשות, כולל PARP1. Cancer discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) תמונת מצב של אינטראקציות פרמקוגנומיות בסרטן. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) גישה של "כימיה תחילה" לבחירת טיפול מותאם אישית בסרטן ריאות. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) ביטוי חלבוני של משפחת הגנים הקשורה ל-RB ושל האנטיגן T הגדול של SV40 במזותליומה ובסרטן ריאות. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) מנגנונים ופעילות קלינית של מעכב קינאז סלקטיבי לאקסון 20 של EGFR ו-HER2 בסרטן ריאה לא-תאי קטן. Nature medicine. PMID: 29686424