Johdanto

NCI-H1781-solut, joka tunnetaan myös synonyymeillä H1781, H-1781 ja NCIH1781 (Cellosaurus-rekisterinumero CVCL_1494), on ihmisen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) -solulinja, joka on perustettu NCI:n järjestelmällisen keuhkosyöpäsolulinjaohjelman kautta ja luetteloitu ensimmäisen kerran NCI:n ja laivaston lääketieteellisen onkologian osaston solulinjatietokantaan. [1] Tämä solulinja nousi NSCLC-tutkimuksen kulmakivimalliksi, koska siinä esiintyy HER2-geenin eksonin 20 aktivoiva insertti-mutaatio (G776insV_G/C, eli glysiini-776→valiini/kysteiini-deletio, jota kutsutaan myös nimellä A775insV,G776C), joka on noin 2–3 %:ssa keuhkojen adenokarsinoomista esiintyvä ajurimuutos. Tämän ainutlaatuisen geneettisen taustan ansiosta NCI-H1781-solulinjasta on tullut välttämätön HER2:ta kohdentavien kinaasi-inhibiittorien arvioinnissa, resistenssimekanismien tutkimuksessa sekä alavirran onkogeenisen signalointireitin karakterisoinnissa. Laajamittaiset genomi-hankkeet, kuten Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) ja Cancer Dependency Map -projekti, ovat täydentäneet linjan annotaatiota moni-omisten aineistojen avulla, mikä on laajentanut sen käyttökelpoisuutta kaikkia syöpätyyppejä koskeviin farmakogenomisiin tutkimuksiin. [2]

Tärkeimmät kohdat

• NCI-H1781-kannassa esiintyy HER2-geenin eksonissa 20 aktivoiva insertiomutaatio (G776insV_G/C, jota kirjoitetaan myös muodossa A775insV,G776C), joka aktivoi jatkuvasti HER2- ja EGFR-signalointia.
• Tämä solulinja on ensisijainen in vitro -malli, jolla testataan peruuttamattomia ja palautuvia HER2-kinaasi-inhibiittoreita ei-pienisoluista keuhkosyövässä (NSCLC).
• HER2-ajurimuutoksen ohella esiintyy homotsygoottisia TP53 (p.Val157Phe) -mutaatioita ja heterotsygoottisia PTEN-kehyksen siirtymämutaatioita.
• Kattava moni-ominen annotaatio (koko eksomin sekvensointi, RNA-sekvensointi, proteomiikka, SNP-mikrolevyt, lääkeaineiden seulonta) on yleisesti saatavilla suurten konsortiohankkeiden kautta.
• Kyseinen solulinja on luontaisesti resistentti EGFR-selektiivisille tyrosiinikinaasi-inhibiittoreille, kuten gefitinibille ja erlotinibille, minkä vuoksi se on arvokas resistenssimalli.

Mikä on NCI-H1781?

NCI-H1781 on peräisin 66-vuotiaan naispotilaan keuhkopussinesteestä; potilaalla oli diagnosoitu minimaalisesti invasiivinen keuhkojen adenokarsinooma. Solulinja luotiin osana NCI:n sisäistä keuhkosyöpäsolulinjaohjelmaa, joka on vuonna 1976 aloitettu järjestelmällinen hanke kattavasti dokumentoitujen ihmisen syöpämallien luomiseksi. [3] Tämän linjan määrittelevä geneettinen piirre on heterotsygoottinen HER2-geenin eksonin 20 in-frame-insertio, joka lisää ylimääräisiä aminohappotähteitä kinaasidomeenin asemaan 776 ja muodostaa siten jatkuvasti aktiivisen reseptorin. Kanta kantaa myös homotsygoottista TP53-missense-mutaatiota (p.Val157Phe), jonka tunnistivat alun perin Mitsudomi ja kollegat, [4] sekä heterotsygoottinen PTEN-kehyksen siirtymä (p.Gln245fs*6), joka on todettu laajamittaisten eksomisekvensointitutkimusten avulla. [2] [8] Mikrosatelliittien epävakauden analyysin perusteella linja luokitellaan MSI-low-tyypiksi, ja sukututkimuksen perusteella sen geneettinen tausta on pääosin pohjois- ja eteläeurooppalainen. [5] Ratkaisevaa on, että EGFR-geeni itsessään on tässä solulinjassa villityyppiä, joten lääkeherkkyys johtuu yksinomaan mutatoituneesta HER2-reseptorista, mikä tarjoaa selkeän mallin HER2-spesifisen onkogeenisen signalointireitin tutkimiseen.

Soluviljelyä koskevat tiedot

NCI-H1781:n edut

NCI-H1781:n tärkein etu on sen geneettisesti määritelty HER2-eksonin 20 insertiomutaatio villityyppisen EGFR:n taustalla. Tämän yhdistelmän ansiosta tutkijat voivat yksiselitteisesti katsoa lääkevasteiden johtuvan HER2:n estosta eikä EGFR:n ristivaikutuksesta. Koska tämä mutaatioluokka koskee noin 2–3 % kaikista keuhkojen adenokarsinoomapotilaista ja sille ei ole aiemmin ollut hyväksyttyjä hoitoja, NCI-H1781 täyttää kriittisen markkinaraon, jota EGFR-mutanttisolulinjat eivät pysty kattamaan. Solulinjalla on siten ainutlaatuinen asema HER2-välitteisen ei-pienisoluista keuhkosyövän (NSCLC) lääkekehityksen laajimmin käytettynä soluviljelymallina.

Suurten tutkimusyhteistyöryhmien puitteissa toteutettu moni-ominen karakterisointi lisää linjan tutkimusarvoa entisestään. NCI-H1781-linjasta on laadittu profiili koko eksomin sekvensoinnin, SNP-mikroarray-analyysin, RNA-sekvensoinnin, mikroarray-analyysin, DNA-metylaatioanalyysin, käänteisfaasiproteiinimikroarray-analyysin sekä lääkeaineiden seulontapaneelien avulla. [2] [6] [7] [8] Tämän tason yksityiskohtaisten merkintöjen ansiosta tutkijat voivat yhdistää omat farmakologiset havainnot olemassa oleviin moni-omisten tietokantojen aineistoihin, mikä nopeuttaa hypoteesien muodostamista huomattavasti. Korkea elinkelpoisuus sulatuksen jälkeen (97,5 %) ja vakaa, yli 97 %:n elinkelpoisuus uudelleenviljelyssä takaavat, että kokeelliset tulokset ovat toistettavissa viljelykerrasta toiseen.

NCI-H1781 toimii hyvin myös sisäisenä negatiivisena kontrollina EGFR:ään kohdistuville lääkeaineille. Koska EGFR on villityyppiä ja solulinja on luontaisesti epäherkkä ensimmäisen sukupolven EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreille (TKI:t), se mahdollistaa rinnakkaisvertailun EGFR-mutanttisolulinjojen kanssa, mikä tarkentaa mekanistista tulkintaa. Sen sisällyttäminen genominlaajuisiin polariteettigeenien deleetioselvityksiin [9] sekä KRAS-efektorien riippuvuutta koskevat tutkimukset [10] kuvaa niiden tutkimuskontekstien laajuutta, joissa tämä merkkiaine tarjoaa hyödyllistä tietoa sen perinteisen HER2-roolin lisäksi.

NCI-H1781:n rajoitukset

NCI-H1781-kannassa esiintyy samanaikaisia TP53- ja PTEN-mutaatioita, jotka saattavat vaikeuttaa lääkevasteiden tulkintaa. Homozygoottinen TP53 p.Val157Phe-substituutio voi muuttaa p53-riippuvaa apoptoottista signalointia, mikä saattaa vaikuttaa lääkehoidon jälkeen havaittavan solukuoleman laajuuteen. Vastaavasti PTEN-geenin haploinsuffisienssi voi aktivoida PI3K–AKT-signalointia HER2:sta riippumatta, mikä luo taustalle jatkuvan eloonjäämissignaloinnin, joka voi peittää tai liioitella estäjien vaikutuksia. Tutkijoiden tulisi siksi harkita rinnakkaiskokeita isogeenisissä järjestelmissä, kun fenotyyppejä pyritään osoittamaan nimenomaan HER2:n vaikutukseksi.

Koska NCI-H1781 on yhdeltä luovuttajalta peräisin oleva, jo pitkään vakiintunut solulinja, se ei kuvaa potilaiden kasvaimissa esiintyvää täyttä kasvaimen sisäistä heterogeenisyyttä. Klonaalinen kehitys jatkuvien viljelyvaiheiden aikana voi aiheuttaa uusia geneettisiä muutoksia, joita alkuperäisessä kasvaimessa ei ollut. Todentaminen lyhyiden tandemtoistojen (STR) profiilointia ja säännöllisiä mykoplasmatestauksia käyttäen on edelleen välttämätöntä laadunvalvontatoimenpiteitä, ja suuret solulinjakatalogit ovat korostaneet näiden käytäntöjen merkitystä tietojen luotettavuuden ylläpitämisessä. [11]

Solulinjan soveltuvuus on lisäksi rajallista muissa yhteyksissä kuin HER2-eksonin 20 insertioita sisältävässä keuhkojen adenokarsinoomassa. Tutkimukset, joissa tarvitaan EGFR:ää aktivoivia mutaatioita, KRAS-ajurimutaatioita tai muita ei-pienisoluista keuhkosyövän (NSCLC) histologisia alatyyppejä, edellyttävät täydentäviä solulinjoja. Lisäksi kaksiulotteisena yksikerroksisena mallina se ei jäljittele in vivo esiintyvää kolmiulotteista kasvaimen mikroympäristöä, verisuonitusta tai immuunivastetta, mikä korostaa tarvetta myöhemmälle ksenotransplantaatti- tai organoidivalidoinnille.

STR-todennettu, mykoplasmavapaa, valmis lähetettäväksi. Katso täydelliset tekniset tiedot ja tilaa täältä

Sovellukset

HER2-kohdennettujen kinaasi-inhibiittorien arviointi

NCI-H1781 on vertailukantaliini HER2:ta kohdentavien kinaasi-inhibiittorien arvioinnissa ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) varten. Shimamuran, Ji ja Minami osoittivat, että irreversiibeli kaksois-EGFR/HER2-estäjä HKI-272 (neratinibi) esti tehokkaasti G776insV_G/C-mutaatioa kantavien NCI-H1781-solujen proliferaatiota aiheuttaen G1-solusyklin pysähtymisen ja apoptoottisen kuoleman. [12] Ratkaisevaa oli, että tutkimus osoitti myös, että HKI-272 esti sekä HER2:n että EGFR:n autofosforylaation, mikä loi mekanistisen perustan tämän mutaatioluokan kohdentamiselle irreversiibeleillä estäjillä. [12]

Tämän pohjalta myöhemmät tutkimukset vahvistivat muiden irreversiibelien pan-HER-inhibiittorien tehokkuuden. MP-412 (AV-412), kaksitoiminen EGFR/ErbB2-estäjä, esti ERBB2:n fosforylaation ja sen jälkeisen signalointiketjun NCI-H1781-ksenotransplantaattimalleissa, mikä osoitti in vivo -kasvainvastaisen vaikutuksen, joka oli yhdenmukainen in vitro -havaintojen kanssa. [13] Pan-HER-estäjää tarloxotinib-E:tä, hypoksian aktivoimaa esilääkettä, arvioitiin myös NCI-H1781-solujen lisäksi yksittäisiä HER2-mutaatioita ilmentävien Ba/F3-solujen suhteen, ja tämän aineen resistenssimekanismeja tutkittiin N-etyyli-N-nitrosourea-mutageneesiseulontojen avulla. [14]

Käännettävää HER2-estäjää sevabertinibia arvioineissa tutkimuksissa raportoitiin voimakasta solujen lisääntymistä estävää vaikutusta NCI-H1781-soluissa, joissa oli A775insV-,G776C-eksoni 20 -inserttiä kantavissa NCI-H1781-soluissa (_IC50 = 19,7 nmol/l), mikä sijoittaa sevabertinibin tämän mallin puitteissa testattujen tehokkaimpien reversiibelien estäjien joukkoon. Sevabertinibin vaikutusprofiilia NCI-H1781-soluissa karakterisoitiin yhdessä alavirran signalointireittien eston kanssa, mikä korosti solulinjan hyödyllisyyttä palautuvien ja palautumattomien HER2-estäjäluokkien välisissä suorissa vertailuissa. Neratinibin kasvaimenvastaista vaikutusta HER2-onkogeenimuutoksia kantaviin keuhkosyöpäsoluihin karakterisoitiin vastaavasti käyttämällä NCI-H1781-mallia rinnakkain villityypin ja amplifioituneen HER2:n kontrollien kanssa, mikä korosti entisestään mallin keskeistä roolia tällä alalla.

EGFR-TKI-resistenssimekanismit

NCI-H1781:n keskeinen sovellusalue on ensimmäisen sukupolven EGFR-TKI-lääkkeiden sisäisen resistenssin mallintaminen. Wang ja kollegat osoittivat, että HER2:n YVMA-insertio transfosforyloi sekä kinaasitoiminnaltaan inaktiivisen että villityyppisen EGFR:n jopa EGFR-TKI-lääkkeiden läsnä ollessa, mikä selittää, miksi gefitinibi ja erlotinibi eivät onnistu estämään signalointia tässä solulinjassa. [15] Mutantti-HER2:n ilmentymisen vaimentaminen H1781-soluissa palautti herkkyyden EGFR-TKI:ille ja lisäsi apoptoosia, mikä osoitti, että HER2 toimii tässä yhteydessä TKI-resistenssin pääasiallisena ajurina. [15]

Gadgeel ja kollegat vahvistivat tämän resistenssifenotyypin vertaamalla NCI-H1781-solulinjaa (villityyppinen EGFR) EGFR-mutanttisiin NSCLC-solulinjoihin kaksoisestokokeissa, joissa estettiin sekä EGFR:ää että COX-2:ta. [16] NCI-H1781-tiedot osoittivat, että erlotinibin ja selekoksibin samanaikainen käyttö ei tuottanut additiivista hyötyä villityyppisissä EGFR-soluissa, mikä korostaa, että EGFR-mutaation tila määrää vasteen EGFR:ään kohdistuviin yhdistelmähoitoihin. [16] Nämä havainnot asettivat NCI-H1781-linjan arvokkaaksi negatiiviseksi kontrolliksi EGFR-keskeisissä yhdistelmätutkimuksissa.

(-)-epigallokatekiini-3-gallaattijohdannaisia yhdistettynä sisplatiiniin tai paklitakseliin käyttäneissä tutkimuksissa NCI-H1781-solulinjaa hyödynnettiin edelleen villityyppisen EGFR:n NSCLC-vertailukohteena, kun tutkittiin fosforylaatiomuutoksia EGFR-signalointireitissä. Näissä tutkimuksissa havaittiin, että sytotoksiset yhdistelmät pystyivät estämään EGFR-signalointireitin loppupään toimintaa jopa ilman aktivoivia EGFR-mutaatioita. Tämä tutkimuskokonaisuus osoittaa linjan arvon kokeellisena kontrollina, joka erottelee HER2-spesifiset vaikutukset EGFR-spesifisistä farmakologisista vaikutuksista.

Vasta-aine-lääke-konjugaattien ja yhdistelmähoidon tutkimus

NCI-H1781-solulinjaa on käytetty HER2:ta kohdentavien vasta-aine-lääke-konjugaattien (ADC) aktiivisuuden tutkimiseen NSCLC:ssä. Cretella ja kollegat osoittivat, että trastuzumab emtansine (T-DM1), ADC, joka koostuu mikrotubuli-inhibiittoriin DM1:een konjugoidusta trastuzumabista, aiheutti solujen lisääntymistä estäviä ja apoptoosia edistäviä vaikutuksia HER2:ta yli-ilmentävissä NSCLC-solulinjoissa ja voitti gefitinib-resistenssin in vitro. [17] Tämä tutkimus oli yksi ensimmäisistä, joissa T-DM1:n toimintaa tutkittiin systemaattisesti keuhkosyövän eikä rintasyövän yhteydessä, ja NCI-H1781-solulinja tarjosi HER2-mutanttisen keuhkoadenokarsinooman mallin. [17]

Wang ja kollegat osoittivat, että klassiset HER2:ta kohdentavat lääkeaineet, kuten lapatinibi, trastuzumabi ja irreversiibeli pan-HER-inhibiittori CI-1033, estivät kaikki NCI-H1781-solujen kasvua, mikä vahvisti useita mekanistisia lähestymistapoja HER2:n vaimentamiseen. [15] Nämä vertailutiedot olivat keskeisiä määriteltäessä HER2-eksonin 20 insertioita vastaan vaikuttavien lääkeaineiden kirjoa. Verkostofarmakologisissa lähestymistavoissa on myös käytetty NCI-H1781-solulinjaa in vitro -mallina ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) varten, jotta voitiin arvioida solujen elinkelpoisuutta, apoptoosia ja kloonigenisyyttä uusien kasviperäisten yhdisteiden yhdistelmähoidon jälkeen, mikä osoittaa mallin monipuolisuuden erilaisten hoitomuotojen seulonnassa.

Kaikkia syöpiä koskeva genomi- ja proteomiprofilointi

NCI-H1781 on yksi laajasti dokumentoiduista solulinjoista laajamittaisissa syöpäsolulinjaresursseissa. Cancer Cell Line Encyclopedia -tietokanta on koonnut geenien ilmentymistä, kromosomien kopioiden lukumäärää ja massiivisesti rinnakkaista sekvensointia koskevia tietoja sadoista solulinjoista lääkeherkkyyden ennustavan mallinnuksen mahdollistamiseksi, ja NCI-H1781 on mukana dokumentoituna NSCLC-mallina. [2] CCLE:n seuraavan sukupolven laajennus lisäsi RNA:n silmukoinnin, DNA:n metylaation, histoni H3:n modifikaation ja mikroRNA:n ilmentymisen tasot, syventäen entisestään NCI-H1781:n molekyylikuvaa. [8]

Proteomiikkatutkimukset ovat täydentäneet NCI-H1781:n genomiikkatietokantoja. Käänteisfaasiproteiinimatrisin karakterisoinnissa mitattiin noin 230 keskeisen syöpään liittyvän proteiinin ilmentymistasoja yli 650 solulinjassa, mikä osoitti, että fosfoproteiiniprofiilit lisäävät lääkeherkkyyden ennustettavuutta enemmän kuin pelkästään mRNA-tiedot. [7] Massaspektrometrialla tuotettu 949 ihmisen syöpäsolulinjan kattava syöpäproteomikartta kvantifioi lisäksi yli 8 000 proteiinia, ja NCI-H1781 sisältyi ei-pienisoluisten keuhkosyöpien (NSCLC) edustajiin. [18]

Transkriptomiset resurssit ovat lisänneet tarkkuutta. Kattava 675 ihmisen syöpäsolulinjaa käsittänyt RNA-sekvensointitutkimus luetteloinut geenien ilmentymisen, mutaatiot ja geenifuusiot, tarjoten NCI-H1781:lle transkriptiotason viitekehyksen, joka tukee signaalireittipohjaisia analyysejä. [6] TCLP-resurssi täydensi näitä tietoja määrittämällä HLA-tyypin, tunnistamalla ilmentyneet virukset ja ennustamalla neoepitooppeja yli 1 000 solulinjassa, mukaan lukien NCI-H1781, mikä avasi uusia mahdollisuuksia immunoterapiaan liittyvälle tutkimukselle. [19] Proteomiprofilointitutkimuksissa tunnistettiin myös SCLC- ja NSCLC-solulinjojen välillä eri tavalla aktivoituneita signaalireittejä, joissa NCI-H1781 toimi NSCLC-vertailukohteena. [20]

Uusien yhdisteiden seulonta ja farmakogenomiikka

NCI-H1781 on otettu mukaan laajamittaisiin farmakogenomisiin seulontoihin, joissa kartoitetaan geneettisiä muutoksia suhteessa lääkeherkkyyteen. Yli 1 000 syöpäsolulinjaa kattava farmakogenomisten vuorovaikutusten kartoitus korreloi somaattiset mutaatiot, kopioiden lukumäärän muutokset, DNA:n metylaation ja geenien ilmentymisen herkkyyteen 265 lääkkeelle, ja NCI-H1781 tuotti tietoja HER2:n ohjaamista herkkyysmalleista. [21] ”Chemistry-first”-lääkekehitysparadigman puitteissa seulottiin 200 000 yhdisteen kirjasto yli 100 keuhkosyövän solumallissa, ja NCI-H1781:tä käytettiin osana edustavaa paneelia, joka sisälsi keuhkosyövälle tyypillisiä somaattisia muutoksia. [22]

KRAS-efektoririippuvuuden profilointi yhdistelmä-siRNA-seulontojen avulla 92 solulinjassa sisälsi NCI-H1781:n, jotta voitiin karakterisoida, miten eri onkogenotyypit sitoutuvat erillisiin efektorisolmuihin, mikä edisti laajempaa ymmärrystä signaloinnin heterogeenisyydestä keuhkosyövässä. [10] RB-geeniin liittyvät ilmentymisanalyysit yli 100 ei-pienisoluista keuhkosyöpälinjassa vahvistivat ehjän RB-ilmentymisen NCI-H1781-linjassa, mikä tarjosi kontekstia solusyklin säätelyä koskeville tutkimuksille. [23] Lisäksi koko genomin kattavassa mikrodeleetioiden seulonnassa tunnistettiin polariteettikompleksin geenien häiriöitä 684 syöpäsolulinjassa, ja NCI-H1781-tiedot auttoivat luonnehtimaan potentiaalisia uusia tuumorisuppressorimekanismeja. [9]

Lähes 1 400 syöpäsolulinjasta tehty sukutaustan arviointi luokitteli NCI-H1781:n pääasiassa eurooppalaiseen geneettiseen taustaan, mikä on merkityksellistä väestökohtaisten farmakogenomisten havaintojen tulkinnassa ja lääkeseulontapaneelien monimuotoisuuden varmistamisessa. [5] Kaiken kaikkiaan nämä farmakogenomiset sovellukset osoittavat, että NCI-H1781 tarjoaa arvokkaita HER2-spesifisiä datapisteitä monisolulinjaisissa lääkekehityskehyksissä, mikä mahdollistaa tutkijoille herkkyyden tai resistenssin geneettisten ennustajien tunnistamisen laajassa mittakaavassa.

Johtopäätös

NCI-H1781 (CVCL_1494) on johtava solumalli HER2-eksonin 20 insertiota aiheuttavalle ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) varten. Se tarjoaa geneettisesti hyvin määritellyn alustan kohdennettujen kinaasi-inhibiittorien arviointiin, resistenssimekanismien karakterisointiin sekä pan-syöpä-monioomikonsortioiden toimintaan. Vuonna 2006 tehdystä HKI-272:n aktiivisuuden merkittävästä osoituksesta [12] nykyisiin tutkimuksiin, jotka koskevat reversiibelejä HER2-estäjiä ja vasta-aine-lääke-konjugaatteja, solulinja on toistuvasti osoittanut kliinisen merkityksensä. Sen laaja annotaatio genomiikan, transkriptomiikan ja proteomiikan ulottuvuuksissa laajentaa sen käyttökelpoisuutta huomattavasti yksittäiskohteisen farmakologian ulkopuolelle, mikä tekee siitä monipuolisen työkalun nykyaikaisessa syöpäbiologian työkalupakissa. Tutkijat, jotka etsivät validoitua, tiukasti laadunvalvottua NCI-H1781-varastoa, jonka sulatuksen jälkeinen elinkelpoisuus on vahvistettu yli 97 prosentiksi, voivat tilata solulinjan tai tiedustella sen ominaisuuksista suoraan osoitteessa cytion.com.

Tärkeimmät julkaisut

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch -solulinjatietokanta. Journal of cellular biochemistry. Liite. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) The Cancer Cell Line Encyclopedia mahdollistaa syöpälääkkeiden herkkyyden ennustavan mallinnuksen. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Kliinisistä näytteistä ihmisen syövän prekliinisiin malleihin – matka NCI:n solulinjatietokannan parissa – 25 vuotta myöhemmin. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53-geenin mutaatiot ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolulinjoissa ja niiden korrelaatio ras-mutaatioiden esiintymisen sekä kliinisten piirteiden kanssa. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktiivinen resurssi syöpäsolulinjojen geneettisen monimuotoisuuden ja arvioidun alkuperän tutkimiseen. Cancer research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Kattava transkriptioprofiili ihmisen syöpäsolulinjoista. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Ihmisen syöpäsolulinjojen karakterisointi käänteisfaasiproteiinimatriseilla. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Syöpäsolulinja-ensyklopedian seuraavan sukupolven karakterisointi. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Genominlaajuinen mikrodeleetioiden seulonta paljastaa polariteettikompleksin geenien häiriöitä erilaisissa ihmisen syövissä. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Onkogeenisen KRAS-geenin erilainen vaikutus efektorigeeneihin. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Resurssi solulinjojen autentikointia, annotointia ja laadunvalvontaa varten. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) ERBB2 G776insV_G/C-mutaatioa kantavat ei-pienisoluinen keuhkosyöpä- ja Ba/F3-transformoidut solut ovat herkkiä epidermaaliselle kasvutekijän reseptorille ja ERBB2:lle kohdistuvalle kaksoisspesifiselle estäjälle HKI-272:lle. Cancer Research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin ja ErbB2-kinaasin kaksoisestäjän MP-412 (AV-412) antituumorivaikutus hiiren ksenotransplantaattimalleissa. Cancer Science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Tarloxotinibille kehittyneen resistenssin aktiivisuus ja mekanismi HER2-mutanttisessa keuhkosyövässä: in vitro -tutkimus. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) HER2-kinaasidomeenin mutaatio johtaa HER2:n ja EGFR:n konstitutiiviseen fosforylaatioon ja aktivaatioon sekä resistenssiin EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita vastaan. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Vaste epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) ja syklo-oksigenaasi-2:n kaksoisestolle ei-pienisoluista keuhkosyövässä saattaa riippua kasvaimen EGFR-mutaatiotilasta. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansine on aktiivinen HER-2:ta yli-ilmentävissä ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolulinjoissa ja voittaa gefitinib-resistenssin. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 ihmisen solulinjan kattava syöpäproteomikartta. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: verkkopohjainen syöpäsolulinjakatalogi, joka yhdistää HLA-tyypin, ennustetut neoepitoopit, virukset ja geeniekspression. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteominen profilointi tunnistaa säätelyhäiriöitä pienisoluista keuhkosyövässä ja uusia terapeuttisia kohteita, mukaan lukien PARP1. Cancer discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Katsaus syövän farmakogenomisiin vuorovaikutuksiin. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Kemian ensisijaisuus -lähestymistapa yksilöllisen hoidon määrittämiseen keuhkosyövässä. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) RB-geeniryhmän ja SV40-viruksen suuren T-antigeenin proteiini-ilmentyminen mesotelioomassa ja keuhkosyövässä. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) EGFR- ja HER2-eksoni 20:tä selektiivisesti estävän kinaasi-inhibiittorin mekanismit ja kliininen vaikutus ei-pienisoluista keuhkosyövässä. Nature Medicine. PMID: 29686424