Ievads

NCI-H1781 šūnas, kas pazīstama arī ar sinonīmiem H1781, H-1781 un NCIH1781 (Cellosaurus reģistrācijas numurs CVCL_1494), ir cilvēka nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) šūnu līnija, kas izveidota sistemātiskās NCI plaušu vēža šūnu līniju programmas ietvaros un pirmoreiz iekļauta NCI un ASV Jūras kara flotes Medicīniskās onkoloģijas nodaļas šūnu līniju datu bāzē. [1] Šī šūnu līnija kļuva par pamata modeli NSCLC pētījumos, jo tajā ir aktivējoša HER2 eksona 20 insercijas mutācija (G776insV_G/C, t. i., glicīns-776→valīns/cisteīns delecija, ko raksta arī kā A775insV,G776C), kas ir vadītājmutāciju klase, kura sastopama aptuveni 2–3 % plaušu adenokarcinomu gadījumos. Šis unikālais ģenētiskais fons ir padarījis NCI-H1781 neaizstājamu HER2 mērķa kināžu inhibitoru novērtēšanā, rezistences mehānismu izpētē un lejuplinkā esošo onkogēno signālu raksturošanā. Liela mēroga genomikas iniciatīvas, tostarp Vēža šūnu līniju enciklopēdija (CCLE) un Vēža atkarības kartes projekts, ir papildinājušas šo līniju ar daudzu omiku datu kopām, paplašinot tās lietderību vispārējos vēža farmakogenomikas pētījumos. [2]

Galvenie secinājumi

• NCI-H1781 nes aktivējošu HER2 20. eksona insercijas mutāciju (G776insV_G/C, ko raksta arī kā A775insV,G776C), kas pastāvīgi aktivizē HER2 un EGFR signālceļus.
• Šī šūnu līnija ir galvenais in vitro modelis neatgriezenisko un atgriezenisko HER2 kināzes inhibitoru testēšanai neplaušu mazšūnu vēža (NSCLC) gadījumā.
• Līdzās HER2 vadītājmutācijai ir sastopamas homozigotiskas TP53 (p.Val157Phe) un heterozigotiskas PTEN rāmja nobīdes mutācijas.
• Visaptverošas daudzomiku anotācijas (visa eksoma sekvencēšana, RNAseq, proteomika, SNP mikromatricas, zāļu skrīnings) ir publiski pieejamas, pateicoties lieliem konsorcija projektiem.
• Šī šūnu līnija ir iedzimti rezistenta pret EGFR-selektīviem tirozīna kināzes inhibitoriem, piemēram, gefitinibu un erlotinibu, tādējādi kļūstot par vērtīgu rezistences modeli.

Kas ir NCI-H1781?

NCI-H1781 tika iegūta no 66 gadus vecas sievietes pleiras izdalījumiem, kurai bija diagnosticēts minimāli invazīvs plaušu adenokarcinoms. Šī šūnu līnija tika izveidota NCI iekšējās plaušu vēža šūnu līniju programmas ietvaros — sistemātiskā projektā, kas tika uzsākts 1976. gadā, lai izveidotu vispusīgi anotētus cilvēka vēža modeļus. [3] Raksturīgā ģenētiskā pazīme ir heterozigota HER2 eksona 20 in-frame insercija, kas ievieš papildu aminoskābes kināzes domēna 776. pozīcijā, tādējādi radot pastāvīgi aktīvu receptoru. Šai līnijai piemīt arī homozigota TP53 misense mutācija (p.Val157Phe), ko sākotnēji identificēja Mitsudomi un kolēģi, [4] un PTEN gēna heterozigotiskais rāmja nobīdes mutācija (p.Gln245fs*6), kas konstatēta plaša mēroga eksoma sekvencēšanas pētījumos. [2] [8] Mikrosatelītu nestabilitātes analīze šo līniju klasificē kā MSI-low, un izcelsmes novērtējums liecina, ka tās ģenētiskais fons galvenokārt ir saistīts ar Ziemeļeiropu un Dienvideiropu. [5] Būtiski ir tas, ka šajā šūnu līnijā pats EGFR ir savvaļas tipa, tādējādi jutība pret zālēm ir atkarīga vienīgi no mutētā HER2 receptora, kas nodrošina skaidru modeli HER2-specifiskās onkogēnās signālpārraides izpētei.

Informācija par šūnu kultūrām

NCI-H1781 priekšrocības

NCI-H1781 galvenā priekšrocība ir tā ģenētiski definētā HER2 eksona 20 insercijas mutācija uz savvaļas tipa EGFR fona. Šī kombinācija ļauj pētniekiem zāļu iedarbību nepārprotami attiecināt uz HER2 inhibīciju, nevis uz EGFR krustaktivitāti. Tā kā šī mutāciju klase skar aptuveni 2–3 % no visiem plaušu adenokarcinomas pacientiem un vēsturiski tai nav bijuši apstiprināti ārstēšanas līdzekļi, NCI-H1781 aizpilda kritisku nišu, kuru EGFR mutāciju līnijas nespēj segt. Tādējādi šī līnija ieņem unikālu pozīciju kā visplašāk izmantotais šūnu atsauces punkts HER2-vadītas neplaušu mazšūnu karcinomas (NSCLC) zāļu izstrādē.

Daudzomiskā raksturošana plaša konsorcija ietvaros vēl vairāk paaugstina šīs līnijas pētniecisko vērtību. NCI-H1781 ir raksturota, izmantojot pilnu eksoma sekvencēšanu, SNP mikromatricu analīzi, RNAseq, mikromatricas, DNS metilācijas analīzi, reversfāzes proteīnu mikromatricu analīzi un zāļu skrīninga paneļus. [2] [6] [7] [8] Šāda anotāciju detalizētība ļauj pētniekiem apvienot savus farmakoloģiskos atklājumus ar esošajiem daudzomiku datu kopumiem, ievērojami paātrinot hipotēžu izstrādi. Augsta dzīvotspēja pēc atkausēšanas (97,5 %) un stabila dzīvotspēja subkultivācijas procesā, kas pārsniedz 97 %, nodrošina eksperimentālo rezultātu reproducējamību visās pasāžās.

NCI-H1781 labi noder arī kā iekšējā negatīvā kontrole EGFR mērķa līdzekļiem. Tā kā EGFR ir savvaļas tips un šī šūnu līnija pēc savas būtības ir nejutīga pret pirmās paaudzes EGFR tirozīna kināzes inhibitoriem (TKI), tā ļauj veikt tiešu salīdzinājumu ar EGFR mutāciju saturošām līnijām, padarot mehānisko interpretāciju precīzāku. Tās iekļaušana genomu aptverošajos polaritātes gēnu delecijas skrīningos [9] un pētījumi par KRAS efektoru atkarību [10] parāda pētījumu kontekstu daudzveidību, kuros šis rādītājs sniedz noderīgus datus, kas pārsniedz tā kanonisko lomu saistībā ar HER2.

NCI-H1781 ierobežojumi

NCI-H1781 nes vienlaikus sastopamas TP53 un PTEN mutācijas, kas var apgrūtināt zāļu iedarbības datu interpretāciju. Homozigotā TP53 p.Val157Phe aizstāšana var mainīt p53-atkarīgo apoptozes signālu pārraidi, potenciāli ietekmējot pēc zāļu lietošanas novēroto šūnu nāves apjomu. Līdzīgi PTEN haploinsuficience var aktivizēt PI3K–AKT signālceļu neatkarīgi no HER2, radot konstitutīvas izdzīvošanas signālceļa fonu, kas var maskēt vai pārspīlēt inhibitoru iedarbību. Tādēļ pētniekiem, fenotipus konkrēti attiecinot uz HER2, būtu jāapsver paralēlu eksperimentu veikšana izogēnās sistēmās.

Tā kā NCI-H1781 ir sen izveidota šūnu līnija, kas iegūta no viena donora, tā neatspoguļo pilnīgo audzēja iekšējo heterogenitāti, kas raksturīga pacientu audzējiem. Klonālā evolūcija nepārtrauktas pasāžas laikā var izraisīt papildu ģenētiskas izmaiņas, kas sākotnējā audzējā nav sastopamas. Autentifikācija, izmantojot īso tandēma atkārtojumu profilēšanu, un regulāra mikoplazmas pārbaude joprojām ir būtiski kvalitātes kontroles pasākumi, un lielie šūnu līniju katalogi ir uzsvēruši šo prakšu nozīmi datu ticamības nodrošināšanā. [11]

Šai šūnu līnijai ir arī ierobežota pielietojamība kontekstos, kas pārsniedz plaušu adenokarcinomu ar HER2 eksona 20 insercijām. Pētījumiem, kuros nepieciešamas EGFR aktivējošas mutācijas, KRAS vadītājmutācijas vai citi NSCLC histoloģiskie apakštipi, ir nepieciešamas papildu šūnu līnijas. Turklāt, tā kā šis ir divdimensionāls monoslāņa modelis, tas neatspoguļo trīsdimensionālo audzēja mikrovidē, vaskularizāciju vai imūno mijiedarbību, kāda novērojama in vivo, kas uzsver nepieciešamību pēc turpmākas validācijas, izmantojot ksenotransplantātus vai organoīdus.

STR autentificēts, bez mikoplazmas, gatavs nosūtīšanai. Apskatiet pilnas specifikācijas un pasūtiet šeit

Lietojumi

HER2 mērķtiecīgo kināzes inhibitoru novērtēšana

NCI-H1781 ir etalona šūnu līnija HER2 mērķa kināzes inhibitoru novērtēšanai neplaušu mazšūnu vēža (NSCLC) gadījumā. Shimamura, Ji un Minami novatoriskais pētījums parādīja, ka neatgriezeniskais dubultais EGFR/HER2 inhibitors HKI-272 (neratinibs) spēcīgi inhibēja NCI-H1781 šūnu, kurās bija G776insV_G/C mutācija, proliferāciju, izraisot G1 šūnu cikla apstāšanos un apoptozes nāvi. [12] Būtiski, ka šis darbs arī parādīja, ka HKI-272 atcēla gan HER2, gan EGFR autofosforilāciju, tādējādi izveidojot mehānisko pamatu šīs mutāciju klases mērķēšanai ar neatgriezeniskiem inhibitoriem. [12]

Balstoties uz šiem rezultātiem, turpmākie pētījumi apstiprināja arī citu neatgriezenisko pan-HER inhibitoru aktivitāti. MP-412 (AV-412), dubultais EGFR/ErbB2 inhibitors, nomāca ERBB2 fosforilāciju un pakārtoto signālu pārraidi NCI-H1781 ksenotransplantātu modeļos, demonstrējot in vivo pretvēža aktivitāti, kas atbilst in vitro rezultātiem. [13] Pan-HER inhibitors tarloxotinib-E, hipoksijas aktivizēts prozāles, tika novērtēts arī pret NCI-H1781 šūnām līdzās Ba/F3 šūnām, kas ekspresē atsevišķas HER2 mutācijas, un rezistences mehānismi pret šo vielu tika pētīti, izmantojot N-etil-N-nitrozourea mutagēzes skrīningu. [14]

Pētījumos, kuros tika novērtēts atgriezeniskais HER2 inhibitors sevabertinibs, tika ziņots par spēcīgu antiproliferatīvo aktivitāti NCI-H1781 šūnās, kurās bija A775insV,G776C eksona 20 inserciju (_IC50 = 19,7 nmol/L), tādējādi sevabertinib ierindojot starp spēcīgākajiem atgriezeniskajiem inhibitoriem, kas testēti šajā modelī. Sevabertiniba aktivitātes profils NCI-H1781 šūnās tika raksturots vienlaikus ar pakārtoto signālceļu nomākšanu, uzsverot šīs šūnu līnijas lietderību tiešiem salīdzinājumiem starp atgriezenisko un neatgriezenisko HER2 inhibitoru klasēm. Neratiniba pretvēža iedarbība pret plaušu vēža šūnām, kurās ir HER2 onkogēna mutācijas, tika līdzīgi raksturota, izmantojot NCI-H1781 paralēli ar savvaļas tipa un amplificēta HER2 kontroles grupām, kas vēl vairāk uzsver šī modeļa centrālo lomu šajā jomā.

EGFR TKI rezistences mehānismi

Viena no galvenajām NCI-H1781 lietošanas jomām ir pirmās paaudzes EGFR TKI iekšējās rezistences modelēšana. Wang un kolēģi parādīja, ka HER2 YVMA insercija transfosforilēja gan kināzes neaktīvo, gan savvaļas tipa EGFR pat EGFR TKI klātbūtnē, izskaidrojot, kāpēc gefitinibs un erlotinibs nespēj nomākt signālu pārraidi šajā šūnu līnijā. [15] Mutanta HER2 ekspresijas nomākšana H1781 šūnās atjaunoja jutību pret EGFR TKI un palielināja apoptozi, pierādot, ka šajā kontekstā HER2 darbojas kā galvenais TKI rezistences virzītājfaktors. [15]

Gadgeel un kolēģi apstiprināja šo rezistences fenotipu, salīdzinot NCI-H1781 (savvaļas tipa EGFR) ar EGFR mutāciju nesošām NSCLC šūnu līnijām eksperimentos ar dubulto EGFR un COX-2 blokādi. [16] NCI-H1781 dati parādīja, ka vienlaicīga ārstēšana ar erlotinibu un celekoksibu nesniedza papildu ieguvumu savvaļas tipa EGFR šūnās, uzsverot, ka EGFR mutācijas statuss nosaka reakciju uz uz EGFR vērstām kombinētajām stratēģijām. [16] Šie atklājumi padarīja NCI-H1781 par vērtīgu negatīvo kontroli EGFR-orientētiem kombinācijas pētījumiem.

Pētījumos, kuros tika izmantoti (-)-epigallokatehīna-3-galāta atvasinājumi kombinācijā ar cisplatīnu vai paklitakselu, NCI-H1781 tika izmantota arī kā savvaļas tipa EGFR NSCLC salīdzinājuma līnija, pētot fosforilācijas izmaiņas EGFR signālceļā. Šajos pētījumos tika konstatēts, ka citotoksiskas kombinācijas var nomākt EGFR signālceļa lejupvērsto signālu pat tad, ja nav aktivējošu EGFR mutāciju. Šie pētījumi kopumā apliecina šīs līnijas vērtību kā eksperimentālu kontroli, kas ļauj nošķirt HER2-specifiskos farmakoloģiskos efektus no EGFR-specifiskajiem.

Pētījumi par antivielu–zāļu konjugātiem un kombinēto terapiju

NCI-H1781 ir izmantota, lai pētītu HER2-mērķēto antivielu–zāļu konjugātu (ADC) aktivitāti NSCLC. Cretella un kolēģi pierādīja, ka trastuzumaba emtansīns (T-DM1), ADC, kas sastāv no trastuzumaba, konjugēta ar mikrotubulu inhibitoru DM1, izraisīja antiproliferatīvu un proapoptotisku iedarbību HER2 pārmērīgi ekspresējošās NSCLC šūnu līnijās un in vitro pārvarēja rezistenci pret gefitinibu. [17] Šis darbs bija viens no pirmajiem, kurā sistemātiski tika pētīta T-DM1 aktivitāte plaušu, nevis krūts vēža gadījumā, izmantojot NCI-H1781 līniju kā HER2 mutācijas plaušu adenokarcinomas modeli. [17]

Wang un kolēģi pierādīja, ka klasiskie pret HER2 vērstie līdzekļi, tostarp lapatinibs, trastuzumabs un neatgriezeniskais pan-HER inhibitors CI-1033, visi inhibēja NCI-H1781 šūnu augšanu, apstiprinot vairākas HER2 nomākšanas mehānistiskās pieejas. [15] Šie salīdzinošie dati bija izšķiroši, nosakot to zāļu spektru, kas ir aktīvas pret HER2 eksona 20 insercijām. Tīkla farmakoloģijas pieejās NCI-H1781 ir izmantots arī kā in vitro NSCLC modelis, lai novērtētu dzīvotspēju, apoptozi un klonogēniskumu pēc kombinētas ārstēšanas ar jauniem augu izcelsmes savienojumiem, kas ilustrē šī modeļa daudzpusību dažādu terapeitisko metožu skrīningam.

Vispārējais vēža genomiskais un proteomiskais profilēšanas

NCI-H1781 ir viena no visplašāk anotētajām līnijām liela mēroga vēža šūnu līniju resursos. Vēža šūnu līniju enciklopēdijā ir apkopoti gēnu ekspresijas, hromosomu kopiju skaita un masveida paralēlās sekvencēšanas dati par simtiem šūnu līniju, lai nodrošinātu zāļu jutības prognozēšanas modelēšanu, kurā NCI-H1781 tiek izmantota kā dokumentēts NSCLC modelis. [2] Nākamās paaudzes CCLE paplašinājumā tika pievienoti RNS sašūšanas, DNS metilācijas, histona H3 modifikācijas un mikroRNS ekspresijas slāņi, tādējādi vēl vairāk padziļinot NCI-H1781 molekulāro portretu. [8]

Proteomikas pētījumi ir papildinājuši NCI-H1781 genomikas datu kopas. Ar apgriezto fāžu proteīnu masīva raksturošanu tika noteikti aptuveni 230 galveno ar vēzi saistīto proteīnu ekspresijas līmeņi vairāk nekā 650 šūnu līnijās, pierādot, ka fosfoproteīnu profili palielina zāļu jutības prognozēšanas spēju salīdzinājumā ar to, ko var iegūt, izmantojot tikai mRNA datus. [7] Ar masu spektrometriju izveidotā vispārējā vēža proteomikas karte, kas aptver 949 cilvēka vēža šūnu līnijas, turklāt kvantitatīvi novērtēja vairāk nekā 8 000 proteīnu, un NCI-H1781 tika iekļauts starp NSCLC pārstāvjiem. [18]

Transkriptomikas resursi ir nodrošinājuši papildu izšķirtspēju. Visaptverošā 675 cilvēka vēža šūnu līniju RNS sekvencēšanas pētījumā tika katalogizēta gēnu ekspresija, mutācijas un gēnu fūzijas, nodrošinot NCI-H1781 transkripcijas atsauci, kas atbalsta uz signālceļiem balstītas analīzes. [6] TCLP resurss papildināja šos datus, nosakot HLA tipu, identificējot ekspresētos vīrusus un prognozējot neoepitopus vairāk nekā 1 000 šūnu līnijās, tostarp NCI-H1781, tādējādi pavērojot ceļu imūnterapijas pētījumiem. [19] Proteomikas profilēšanas pētījumos tika identificēti arī diferencēti aktivizēti signālceļi starp SCLC un NSCLC līnijām, kur NCI-H1781 kalpoja kā NSCLC etalons. [20]

Jaunu savienojumu skrīnings un farmakogenomika

NCI-H1781 ir iekļauta liela mēroga farmakogenomiskās skrīninga programmās, kas saista ģenētiskās izmaiņas ar jutību pret zālēm. Farmakogenomisko mijiedarbību pārskats, kas aptvēra vairāk nekā 1000 vēža šūnu līniju, korelēja somatiskās mutācijas, kopiju skaita izmaiņas, DNS metilāciju un gēnu ekspresiju ar jutību pret 265 zālēm, un NCI-H1781 sniedza datus par HER2 noteiktiem jutības modeļiem. [21] Zāļu atklāšanas paradigma, kurā prioritāte tiek dota ķīmijai, skrīninga rezultātā tika pārbaudīta 200 000 savienojumu bibliotēka vairāk nekā 100 plaušu vēža šūnu modeļos, izmantojot NCI-H1781 kā daļu no reprezentatīvā plaušu vēzim raksturīgo somatisko bojājumu paneļa. [22]

KRAS efektoru atkarības profilēšana, izmantojot kombinatoriskus siRNA skrīningus 92 šūnu līnijās, ietvēra NCI-H1781, lai raksturotu, kā dažādi onkogēnotipi iesaistās atšķirīgos efektoru mezglos, tādējādi veicinot plašāku izpratni par signālu heterogenitāti plaušu vēžā. [10] Ar RB saistīto gēnu ekspresijas analīzes vairāk nekā 100 NSCLC šūnu līnijās apstiprināja neskartu RB ekspresiju NCI-H1781, sniedzot kontekstu šūnu cikla regulācijas pētījumiem. [23] Turklāt, veicot genoma mēroga mikrodelēciju skrīningu, 684 vēža šūnu līnijās tika identificēti polaritātes kompleksa gēnu traucējumi, un NCI-H1781 dati palīdzēja raksturot potenciālus jaunus audzēja supresoru mehānismus. [9]

Izcelsmes novērtējums gandrīz 1 400 vēža šūnu līnijās klasificēja NCI-H1781 kā līniju ar galvenokārt eiropiešu ģenētisko fonu — šī klasifikācija ir nozīmīga, lai interpretētu populācijai specifiskus farmakogenomikas atklājumus un nodrošinātu daudzveidību zāļu skrīninga panelos. [5] Kopumā šie farmakogenomikas pielietojumi liecina, ka NCI-H1781 sniedz vērtīgus HER2-specifiskus datu punktus daudzšūnu līniju zāļu atklāšanas sistēmās, ļaujot pētniekiem plašā mērogā identificēt ģenētiskos jutības vai rezistences prediktorus.

Secinājums

NCI-H1781 (CVCL_1494) ir izcilākais šūnu modelis HER2 eksona 20 insercijas izraisītam neplaušu mazšūnu vēzim (NSCLC), piedāvājot ģenētiski labi definētu platformu mērķtiecīgu kināžu inhibitoru novērtēšanai, rezistences mehānismu raksturošanai un ieguldījumu vispārējos vēža daudzomiku konsorcijos. Sākot no HKI-272 aktivitātes vēsturiskā pierādījuma 2006. gadā [12] līdz pat mūsdienu pētījumiem par reversīviem HER2 inhibitoriem un antivielu–zāļu konjugātiem, šī līnija ir atkārtoti pierādījusi savu translacionālo nozīmi. Tās plašā anotācija genomikas, transkriptomikas un proteomikas dimensijās paplašina tās lietderību tālu ārpus vienmērķa farmakoloģijas, padarot to par daudzpusīgu rīku mūsdienu vēža bioloģijas instrumentu klāstā. Pētnieki, kuri meklē validētu, stingri kvalitātes kontrolētu NCI-H1781 krājumu ar apstiprinātu dzīvotspēju pēc atkausēšanas virs 97 %, var pasūtīt šo šūnu līniju vai noskaidrot tās specifikācijas tieši vietnē cytion.com.

Galvenās publikācijas

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch šūnu līniju datu bāze. Journal of cellular biochemistry. Papildinājums. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Vēža šūnu līniju enciklopēdija ļauj veikt pretvēža zāļu jutības prognozējošo modelēšanu. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) No klīniskajiem paraugiem līdz cilvēka vēža pirmsklīniskajiem modeļiem — NCI šūnu līniju datu bāzes attīstības ceļš — 25 gadus vēlāk. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53 gēna mutācijas nesīkšūnu plaušu vēža šūnu līnijās un to korelācija ar ras mutāciju klātbūtni un klīniskajām pazīmēm. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktīvs resurss vēža šūnu līniju ģenētiskās daudzveidības un aptuvenās izcelsmes izpētei. Vēža pētījumi. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Cilvēka vēža šūnu līniju visaptverošs transkripcijas portrets. Nature biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Cilvēka vēža šūnu līniju raksturošana, izmantojot reversfāzes proteīnu masīvus. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Vēža šūnu līniju enciklopēdijas raksturošana, izmantojot nākamās paaudzes metodes. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Genomiskais skrīnings mikrodelēciju noteikšanai atklāj polaritātes kompleksa gēnu traucējumus dažādos cilvēka vēža veidos. Cancer research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Onkogēnā KRAS izraisītā diferencētā efektoru iesaistīšanās. Cell reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Resurss šūnu līniju autentifikācijai, anotācijai un kvalitātes kontrolei. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Nesīkšūnu plaušu vēzis un Ba/F3 transformētās šūnas, kurās ir ERBB2 G776insV_G/C mutācija, ir jutīgas pret dubultspecifisko epidermālā augšanas faktora receptora un ERBB2 inhibitoru HKI-272. Cancer research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Divkāršā epidermālā augšanas faktora receptora un ErbB2 kināzes inhibitori MP-412 (AV-412) pretvēža aktivitāte peles ksenotransplantātu modeļos. Vēža zinātne. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Iegūtās rezistences pret tarloxotinibu aktivitāte un mehānisms HER2 mutācijas plaušu vēža gadījumā: in vitro pētījums. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) HER2 kināzes domēna mutācija izraisa HER2 un EGFR konstitutīvu fosforilāciju un aktivāciju, kā arī rezistenci pret EGFR tirozīna kināzes inhibitoriem. Cancer cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Reakcija uz epidermālā augšanas faktora receptora (EGFR) un ciklooksigenāzes-2 dubulto blokādi nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā var būt atkarīga no audzēja EGFR mutāciju statusa. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansīns ir aktīvs pret HER-2 pārmērīgi ekspresējošām NSCLC šūnu līnijām un pārvar rezistenci pret gefitinibu. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 cilvēka šūnu līniju vispārējā vēža proteomikas karte. Cancer cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: tiešsaistes vēža šūnu līniju katalogs, kurā apvienots HLA tips, prognozētie neoepitopi, vīrusi un gēnu ekspresija. „Genome medicine”. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteomiskā profilēšana identificē regulācijas traucējumus mazšūnu plaušu vēža signālceļos un jaunus terapeitiskos mērķus, tostarp PARP1. Cancer discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Vēža farmakogenomisko mijiedarbību pārskats. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) „Chemistry-First” pieeja personalizētas ārstēšanas izvēlei plaušu vēža gadījumā. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) RB saistītās gēnu ģimenes un SV40 lielā T antigēna proteīnu ekspresija mezoteliomā un plaušu vēzī. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) EGFR un HER2 eksona 20 selektīvā kināzes inhibitoriem raksturīgie mehānismi un klīniskā aktivitāte nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā. Nature medicine. PMID: 29686424