Inleiding

NCI-H1781-cellen, ook bekend onder de synoniemen H1781, H-1781 en NCIH1781 (Cellosaurus-toegangsnummer CVCL_1494), is een menselijke niet-kleincellige longkankercellijn (NSCLC) die is opgezet via het systematische NCI-programma voor longkankercellijnen en voor het eerst is opgenomen in de cellijndatabase van de NCI-Navy Medical Oncology Branch. [1] Deze celijn is een hoeksteen geworden in het onderzoek naar NSCLC omdat deze een activerende HER2-exon-20-insertiemutatie bevat (G776insV_G/C, d.w.z. een glycine-776→valine/cysteïne-deletie, ook wel geschreven als A775insV,G776C), een klasse van drivermutaties die bij ongeveer 2–3% van de longadenocarcinomen wordt aangetroffen. Deze unieke genetische achtergrond heeft NCI-H1781 onmisbaar gemaakt voor het evalueren van HER2-gerichte kinaseremmers, het bestuderen van resistentiemechanismen en het karakteriseren van stroomafwaartse oncogene signaalwegen. Grootschalige genomische initiatieven, waaronder de Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) en het Cancer Dependency Map-project, hebben de lijn verder geannoteerd met multi-omische datasets, waardoor het nut ervan is uitgebreid naar farmacogenomische studies naar alle soorten kanker. [2]

Belangrijkste punten

• NCI-H1781 vertoont een activerende insertiemutatie in exon 20 van HER2 (G776insV_G/C, ook wel geschreven als A775insV,G776C) die de HER2- en EGFR-signaalwegen constitutief activeert.
• De cellijn is het belangrijkste in-vitro-model voor het testen van onomkeerbare en omkeerbare HER2-kinaseremmers bij NSCLC.
• Naast de HER2-drivermutatie zijn er ook homozygote TP53-mutaties (p.Val157Phe) en heterozygote PTEN-frameshiftmutaties aanwezig.
• Uitgebreide multi-omische annotatie (sequencing van het volledige exoom, RNA-sequencing, proteomica, SNP-arrays, geneesmiddelenscreening) is openbaar beschikbaar via grote consortiumprojecten.
• De celijn is van nature resistent tegen EGFR-selectieve tyrosinekinaseremmers zoals gefitinib en erlotinib, waardoor deze een waardevol resistentiemodel vormt.

Wat is NCI-H1781?

NCI-H1781 is afkomstig uit de pleurale effusie van een 66-jarige vrouwelijke patiënte bij wie een minimaal invasief longadenocarcinoom was vastgesteld. De cellijn werd gegenereerd als onderdeel van het intramurale longkankercellijnprogramma van het NCI, een systematisch initiatief dat in 1976 van start ging om uitgebreid geannoteerde menselijke kankermodellen te creëren. [3] Het kenmerkende genetische kenmerk is een heterozygote in-frame-insertie in exon 20 van het HER2-gen, waardoor extra aminozuren worden toegevoegd op positie 776 van het kinasedomein, waardoor een constitutief actieve receptor ontstaat. De lijn draagt ook een homozygote missense-mutatie in TP53 (p.Val157Phe), die oorspronkelijk werd geïdentificeerd door Mitsudomi en collega’s, [4] en een heterozygote PTEN-frameshift (p.Gln245fs*6) die is vastgesteld via grootschalige exoomsequencing. [2] [8] Uit de analyse van microsatellietinstabiliteit blijkt dat de lijn tot de categorie MSI-low behoort, en uit de afstammingsschatting blijkt dat deze lijn voornamelijk een Noord- en Zuid-Europese genetische achtergrond heeft. [5] Cruciaal is dat EGFR zelf in deze celijn van het wildtype is, waardoor de gevoeligheid voor geneesmiddelen uitsluitend wordt bepaald door de gemuteerde HER2-receptor. Dit biedt een helder model voor het ontrafelen van HER2-specifieke oncogene signaaloverdracht.

Informatie over celculturen

Voordelen van NCI-H1781

Het belangrijkste voordeel van NCI-H1781 is de genetisch gedefinieerde HER2-exon-20-insertiemutatie op een wildtype EGFR-achtergrond. Dankzij deze combinatie kunnen onderzoekers de reactie op geneesmiddelen ondubbelzinnig toeschrijven aan HER2-remming in plaats van aan EGFR-kruisactiviteit. Aangezien deze mutatieklasse ongeveer 2–3% van alle patiënten met longadenocarcinoom treft en er in het verleden geen goedgekeurde therapieën voor beschikbaar waren, vult NCI-H1781 een cruciale leemte in die door EGFR-mutante cellijnen niet kan worden opgevuld. De cellijn neemt daarom een unieke positie in als het meest gebruikte cellulaire referentiepunt voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen HER2-gedreven NSCLC.

De multi-omische karakterisering binnen grote consortiumverbanden versterkt de wetenschappelijke waarde van deze lijn nog verder. NCI-H1781 is gekarakteriseerd door middel van whole-exome sequencing, SNP-arrays, RNA-seq, microarrays, DNA-methylatieanalyse, reverse-phase-eiwitarrays en geneesmiddelenscreeningpanels. [2] [6] [7] [8] Dankzij deze gedetailleerde annotatie kunnen onderzoekers hun eigen farmacologische bevindingen integreren met bestaande multi-omische datasets, waardoor het opstellen van hypothesen aanzienlijk wordt versneld. De hoge levensvatbaarheid na ontdooien (97,5%) en de consistente levensvatbaarheid bij subcultivering van meer dan 97% zorgen ervoor dat de experimentele resultaten over verschillende passages heen reproduceerbaar zijn.

NCI-H1781 is tevens zeer geschikt als interne negatieve controle voor EGFR-gerichte middelen. Omdat EGFR van het wildtype is en de cellijn van nature ongevoelig is voor EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI's) van de eerste generatie, maakt dit een rechtstreekse vergelijking met cellijnen met een EGFR-mutatie mogelijk, waardoor de mechanistische interpretatie wordt verscherpt. De opname ervan in genoombrede screens voor de deletie van polariteitsgenen [9] en onderzoeken naar de afhankelijkheid van KRAS-effectoren [10] illustreert de breedte van de onderzoekscontexten waarin deze test nuttige gegevens oplevert die verder gaan dan de gangbare rol bij HER2.

Beperkingen van NCI-H1781

NCI-H1781 vertoont gelijktijdig voorkomende mutaties in TP53 en PTEN die de interpretatie van gegevens over de respons op geneesmiddelen kunnen verstoren. De homozygote TP53 p.Val157Phe-substitutie kan de p53-afhankelijke apoptotische signaaloverdracht veranderen, waardoor de omvang van de celsterfte die na behandeling met geneesmiddelen wordt waargenomen, mogelijk wordt beïnvloed. Evenzo kan PTEN-haploinsufficiëntie de PI3K–AKT-signaalroute onafhankelijk van HER2 activeren, waardoor een achtergrond van constitutieve overlevingssignalering ontstaat die de effecten van remmers zou kunnen maskeren of overdrijven. Onderzoekers dienen daarom parallelle experimenten in isogene systemen te overwegen wanneer ze fenotypes specifiek aan HER2 toeschrijven.

Aangezien NCI-H1781 een reeds lang bestaande cellijn is die afkomstig is van één enkele donor, geeft deze geen volledig beeld van de intratumorale heterogeniteit die in tumoren van patiënten voorkomt. Klonale evolutie tijdens voortdurende passage kan leiden tot aanvullende genetische veranderingen die niet in de oorspronkelijke tumor aanwezig waren. Authenticatie door middel van STRP-profilering en regelmatige mycoplasmatests blijven essentiële maatregelen voor kwaliteitscontrole, en grote cellijnencatalogi hebben het belang van deze praktijken voor het handhaven van de geloofwaardigheid van gegevens benadrukt. [11]

De cellijn heeft bovendien een beperkt toepasbaarheidsbereik in contexten buiten het kader van longadenocarcinoom met HER2-exon-20-inserties. Voor onderzoeken waarbij EGFR-activerende mutaties, KRAS-drivermutaties of andere histologische subtypen van NSCLC vereist zijn, zijn aanvullende cellijnen nodig. Bovendien bootst dit tweedimensionale monolaagmodel de driedimensionale tumor-micro-omgeving, de vascularisatie of de immuuninteracties die in vivo aanwezig zijn niet na, wat de noodzaak van een daaropvolgende validatie met xenotransplantaten of organoïden onderstreept.

STR-gecertificeerd, mycoplasma-vrij, klaar voor verzending. Bekijk hier de volledige specificaties en plaats hier uw bestelling

Toepassingen

Evaluatie van HER2-gerichte kinaseremmers

NCI-H1781 is de referentiecellijn voor de evaluatie van HER2-gerichte kinaseremmers bij NSCLC. In het baanbrekende onderzoek van Shimamura, Ji en Minami toonde aan dat de onomkeerbare dubbele EGFR/HER2-remmer HKI-272 (neratinib) de proliferatie van NCI-H1781-cellen met de G776insV_G/C-mutatie krachtig remde, waardoor een G1-celcyclusstilstand en apoptotische celdood werden geïnduceerd. [12] Cruciaal was dat uit dat onderzoek ook bleek dat HKI-272 de autofosforylatie van zowel HER2 als EGFR tenietdeed, waarmee een mechanistische basis werd gelegd voor het aanpakken van deze mutatieklasse met onomkeerbare remmers. [12]

Voortbouwend op deze basis bevestigden latere studies de werkzaamheid van andere onomkeerbare pan-HER-remmers. MP-412 (AV-412), een dubbele EGFR/ErbB2-remmer, onderdrukte de fosforylatie van ERBB2 en de stroomafwaartse signalering in NCI-H1781-xenotransplantaatmodellen, waarmee in vivo antitumoractiviteit werd aangetoond die overeenkomt met de in vitro bevindingen. [13] De pan-HER-remmer tarloxotinib-E, een door hypoxie geactiveerd prodrug, werd eveneens geëvalueerd tegen NCI-H1781 naast Ba/F3-cellen die individuele HER2-mutaties tot expressie brachten, en resistentiemechanismen tegen dit middel werden onderzocht via N-ethyl-N-nitrosourea-mutagenesescreens. [14]

Studies waarin de omkeerbare HER2-remmer sevabertinib werd geëvalueerd, rapporteerden een sterke antiproliferatieve activiteit in NCI-H1781-cellen die de A775insV,G776C-insertie in exon 20 (_IC50 = 19,7 nmol/L), waardoor sevabertinib tot de krachtigste omkeerbare remmers behoort die in dit model zijn getest. Het activiteitsprofiel van sevabertinib in NCI-H1781 werd gekarakteriseerd in combinatie met de onderdrukking van stroomafwaartse signaalwegen, wat het nut van deze celijn voor rechtstreekse vergelijkingen tussen klassen van omkeerbare en onomkeerbare HER2-remmers onderstreept. Het antitumorale effect van neratinib tegen longkankercellen met HER2-oncogenveranderingen werd op vergelijkbare wijze gekarakteriseerd met behulp van NCI-H1781, parallel aan wildtype- en geamplificeerde HER2-controles, wat de centrale rol van het model op dit gebied nog eens onderstreept.

Resistentiemechanismen tegen EGFR-TKI’s

Een belangrijke toepassing van NCI-H1781 is het modelleren van intrinsieke resistentie tegen EGFR-TKI’s van de eerste generatie. Wang en collega’s toonden aan dat de HER2-YVMA-insertie zowel kinase-inactieve als wildtype EGFR transfosforyleerde, zelfs in aanwezigheid van EGFR-TKI’s, wat verklaart waarom gefitinib en erlotinib de signaaloverdracht in deze lijn niet kunnen onderdrukken. [15] Het uitschakelen van mutant HER2 in H1781-cellen herstelde de gevoeligheid voor EGFR-TKI’s en verhoogde de apoptose, waarmee werd aangetoond dat HER2 in deze context fungeert als de primaire oorzaak van TKI-resistentie. [15]

Gadgeel en collega’s bevestigden dit resistentiefenotype door NCI-H1781 (wildtype EGFR) te vergelijken met EGFR-mutante NSCLC-cellijnen in experimenten met dubbele EGFR- en COX-2-blokkade. [16] De gegevens van NCI-H1781 toonden aan dat gelijktijdige behandeling met erlotinib en celecoxib geen additief voordeel opleverde in wildtype EGFR-cellen, wat benadrukt dat de EGFR-mutatiestatus bepalend is voor de respons op op EGFR gerichte combinatiestrategieën. [16] Deze bevindingen maakten NCI-H1781 tot een waardevolle negatieve controle voor op EGFR gerichte combinatiestudies.

In onderzoek met derivaten van (-)-epigallocatechine-3-gallaat in combinatie met cisplatine of paclitaxel werd NCI-H1781 verder gebruikt als vergelijkingsmateriaal voor wildtype EGFR-NSCLC, waarbij fosforylatieveranderingen in de EGFR-signaalroute werden onderzocht. Uit die studies bleek dat cytotoxische combinaties de stroomafwaartse EGFR-signalering konden onderdrukken, zelfs bij afwezigheid van activerende EGFR-mutaties. Dit geheel aan onderzoek toont gezamenlijk de waarde van deze celijn aan als experimentele controle die HER2-specifieke farmacologische effecten onderscheidt van EGFR-specifieke.

Onderzoek naar antilichaam-geneesmiddelconjugaten en combinatietherapie

NCI-H1781 is gebruikt om de activiteit van tegen HER2 gerichte antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC’s) bij NSCLC te onderzoeken. Cretella en collega’s toonden aan dat trastuzumab emtansine (T-DM1), een ADC bestaande uit trastuzumab geconjugeerd aan de microtubuli-remmer DM1, antiproliferatieve en pro-apoptotische effecten uitoefende in HER2-overexpresserende NSCLC-lijnen en in vitro de resistentie tegen gefitinib overwon. [17] Dit onderzoek behoorde tot de eerste studies waarin de activiteit van T-DM1 systematisch werd onderzocht bij longkanker in plaats van bij borstkanker, waarbij NCI-H1781 de context vormde van een HER2-mutant longadenocarcinoom. [17]

Wang en collega’s toonden aan dat klassieke HER2-gerichte middelen, waaronder lapatinib, trastuzumab en de onomkeerbare pan-HER-remmer CI-1033, allemaal de groei van NCI-H1781-cellen remden, waarmee meerdere mechanistische benaderingen voor HER2-onderdrukking werden gevalideerd. [15] Deze vergelijkende gegevens waren van cruciaal belang voor het in kaart brengen van het spectrum aan middelen die werkzaam zijn tegen HER2-exon-20-inserties. Ook in benaderingen vanuit de netwerkfarmacologie is NCI-H1781 gebruikt als in-vitro-model voor NSCLC om de levensvatbaarheid, apoptose en klonogeniteit te evalueren na een combinatietherapie met nieuwe, uit planten afkomstige verbindingen, wat de veelzijdigheid van het model voor het screenen van diverse therapeutische modaliteiten illustreert.

Genomische en proteomische profilering van verschillende kankertypen

NCI-H1781 is een van de uitgebreid geannoteerde lijnen binnen grootschalige kankercellijnbronnen. De Cancer Cell Line Encyclopedia heeft gegevens over genexpressie, chromosomaal kopieaantal en massaal parallelle sequentiebepaling van honderden cellijnen verzameld om voorspellende modellen van geneesmiddelgevoeligheid mogelijk te maken, waarbij NCI-H1781 een bijdrage levert als gedocumenteerd NSCLC-model. [2] De uitbreiding van de CCLE naar de volgende generatie voegde lagen toe voor RNA-splicing, DNA-methylatie, histon-H3-modificatie en microRNA-expressie, waardoor het moleculaire profiel van NCI-H1781 verder werd verdiept. [8]

Proteomische studies hebben de genomische datasets voor NCI-H1781 aangevuld. Karakterisering met behulp van een reverse-phase-eiwitarray mat de expressieniveaus van ongeveer 230 belangrijke kankergerelateerde eiwitten in meer dan 650 cellijnen, waarmee werd aangetoond dat fosfoproteïneprofielen een grotere voorspellende waarde hebben voor gevoeligheid voor geneesmiddelen dan alleen op basis van mRNA-gegevens mogelijk is. [7] De pan-kankerproteomische kaart van 949 menselijke kankercellijnen, gegenereerd door middel van massaspectrometrie, kwantificeerde bovendien meer dan 8.000 eiwitten, waarbij NCI-H1781 was opgenomen als een van de vertegenwoordigers van NSCLC. [18]

Transcriptomische bronnen hebben voor extra resolutie gezorgd. Een uitgebreid RNA-sequencingonderzoek van 675 menselijke kankercellijnen bracht genexpressie, mutaties en genfusies in kaart, waardoor een transcriptioneel referentiekader voor NCI-H1781 werd geboden dat op signaalwegen gebaseerde analyses ondersteunt. [6] De TCLP-databank vulde deze gegevens aan door het HLA-type te bepalen, tot expressie gebrachte virussen te identificeren en neo-epitopen te voorspellen in meer dan 1.000 cellijnen, waaronder NCI-H1781, waardoor nieuwe wegen werden geopend voor onderzoek op het gebied van immuuntherapie. [19] Proteomische profileringsstudies identificeerden ook verschillend geactiveerde signaalwegen tussen SCLC- en NSCLC-lijnen, waarbij NCI-H1781 als NSCLC-referentie diende. [20]

Screening van nieuwe verbindingen en farmacogenomica

NCI-H1781 is opgenomen in grootschalige farmacogenomische screenings die genetische veranderingen in kaart brengen in relatie tot gevoeligheid voor geneesmiddelen. Een overzicht van farmacogenomische interacties in meer dan 1.000 kankercellijnen bracht somatische mutaties, veranderingen in het aantal kopieën, DNA-methylatie en genexpressie in verband met de gevoeligheid voor 265 geneesmiddelen, waarbij NCI-H1781 gegevens leverde over door HER2 aangestuurde gevoeligheidspatronen. [21] In het kader van een ‘chemistry-first’-paradigma voor geneesmiddelenontwikkeling werd een bibliotheek van 200.000 verbindingen gescreend in meer dan 100 longkankercelmodellen, waarbij NCI-H1781 werd gebruikt als onderdeel van een representatief panel van karakteristieke somatische laesies bij longkanker. [22]

Bij het opstellen van profielen van KRAS-effectorafhankelijkheid met behulp van combinatorische siRNA-screens in 92 cellijnen werd NCI-H1781 meegenomen om te karakteriseren hoe verschillende oncogenotypes verschillende effectorknooppunten activeren, wat bijdraagt aan een breder begrip van de heterogeniteit van signaaloverdracht bij longkanker. [10] Analyses van RB-gerelateerde genexpressie in meer dan 100 NSCLC-lijnen bevestigden de intacte RB-expressie in NCI-H1781, wat context biedt voor onderzoek naar de regulering van de celcyclus. [23] Daarnaast werden bij genoombrede microdeletiescreening verstoringen van genen van het polariteitscomplex geïdentificeerd in 684 kankercellijnen, waarbij gegevens van NCI-H1781 bijdroegen aan de karakterisering van potentieel nieuwe tumorsuppressormechanismen. [9]

Afstammingsschattingen bij bijna 1.400 kankercellijnen classificeerden NCI-H1781 binnen een overwegend Europese genetische achtergrond, een classificatie die relevant is voor het interpreteren van populatiespecifieke farmacogenomische bevindingen en voor het waarborgen van diversiteit in geneesmiddelenscreeningpanels. [5] Al met al tonen deze farmacogenomische toepassingen aan dat NCI-H1781 waardevolle HER2-specifieke gegevenspunten levert binnen kaders voor geneesmiddelenontwikkeling met meerdere cellijnen, waardoor onderzoekers op grote schaal genetische voorspellers van gevoeligheid of resistentie kunnen identificeren.

Conclusie

NCI-H1781 (CVCL_1494) geldt als het toonaangevende celmodel voor HER2-exon-20-insertie-gedreven NSCLC en biedt een genetisch goed gedefinieerd platform voor het evalueren van gerichte kinaseremmers, het karakteriseren van resistentiemechanismen en het leveren van een bijdrage aan pan-kanker multi-omische consortia. Van de baanbrekende demonstratie van de activiteit van HKI-272 in 2006 [12] tot hedendaagse studies naar omkeerbare HER2-remmers en antilichaam-geneesmiddelconjugaten heeft de lijn herhaaldelijk zijn translationele relevantie bewezen. De uitgebreide annotatie op genomisch, transcriptomisch en proteomisch vlak vergroot het nut ervan tot ver buiten de farmacologie gericht op één doelwit, waardoor het een veelzijdig hulpmiddel is in de moderne toolbox van de kankerbiologie. Onderzoekers die op zoek zijn naar een gevalideerde, streng op kwaliteit gecontroleerde NCI-H1781-voorraad met een bevestigde levensvatbaarheid na ontdooien van meer dan 97%, kunnen de cellijn bestellen of rechtstreeks bij cytion.com informeren naar de specificaties.

Belangrijke publicaties

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch-database voor cellijnen. Journal of Cellular Biochemistry. Supplement. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) De Cancer Cell Line Encyclopedia maakt voorspellende modellering van de gevoeligheid voor antikankergeneesmiddelen mogelijk. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Van klinische monsters naar preklinische modellen van menselijke kanker – een reis door de NCI-cellijnendatabase – 25 jaar later. Journal of Cellular Biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53-genmutaties in celijnen van niet-kleincellige longkanker en hun correlatie met de aanwezigheid van ras-mutaties en klinische kenmerken. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Een interactieve bron om de genetische diversiteit en geschatte afstamming in kankercellijnen te onderzoeken. Cancer Research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Een uitgebreid transcriptieprofiel van menselijke kankercellijnen. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Karakterisering van menselijke kankercellijnen met behulp van reverse-phase-eiwitarrays. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Karakterisering van de volgende generatie van de Cancer Cell Line Encyclopedia. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Een genoombrede screening op microdeleties onthult verstoring van genen van het polariteitscomplex in diverse menselijke kankers. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Differentiële effectorbetrokkenheid door oncogeen KRAS. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Een bron voor authenticatie, annotatie en kwaliteitscontrole van cellijnen. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Niet-kleincellige longkanker en Ba/F3-getransformeerde cellen met de ERBB2 G776insV_G/C-mutatie zijn gevoelig voor de dubbel-specifieke epidermale groeifactorreceptor- en ERBB2-remmer HKI-272. Cancer Research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Antitumoractiviteit van MP-412 (AV-412), een dubbele remmer van de epidermale groeifactorreceptor en ErbB2-kinase, in xenotransplantaatmodellen bij muizen. Kankerwetenschap. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Activiteit en mechanisme van verworven resistentie tegen tarloxotinib bij HER2-mutante longkanker: een in-vitro-onderzoek. Translational Lung Cancer Research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) Een mutatie in het HER2-kinasedomein leidt tot constitutieve fosforylering en activering van HER2 en EGFR en tot resistentie tegen EGFR-tyrosinekinaseremmers. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) De respons op dubbele blokkade van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en cyclo-oxygenase-2 bij niet-kleincellige longkanker kan afhankelijk zijn van de EGFR-mutatiestatus van de tumor. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansine is werkzaam tegen HER-2-overexpresserende NSCLC-cellijnen en overwint resistentie tegen gefitinib. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Pan-kankerproteomische kaart van 949 menselijke cellijnen. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: een online catalogus van kankercellijnen waarin HLA-type, voorspelde neo-epitopen, virussen en genexpressie zijn geïntegreerd. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteomische profilering identificeert ontregelde signaalwegen bij kleincellige longkanker en nieuwe therapeutische doelwitten, waaronder PARP1. Cancer Discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Een overzicht van farmacogenomische interacties bij kanker. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Een ‘chemie-eerst’-benadering voor het voorstellen van gepersonaliseerde behandelingen bij longkanker. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Eiwitexpressie van de RB-gerelateerde genfamilie en het SV40 large T-antigeen bij mesothelioom en longkanker. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Mechanismen en klinische activiteit van een EGFR- en HER2-exon-20-selectieve kinaseremmer bij niet-kleincellige longkanker. Nature Medicine. PMID: 29686424