Sissejuhatus

NCI-H1781 rakud, tuntud ka sünonüümide H1781, H-1781 ja NCIH1781 all (Cellosaurus'i registreerimisnumber CVCL_1494), on inimese mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) rakuliin, mis loodi NCI süstemaatilise kopsuvähi rakuliinide programmi raames ja kanti esmakordselt NCI-Navy meditsiinilise onkoloogia osakonna rakuliinide andmebaasi. [1] See rakuliin sai NSCLC-uuringute nurgakiviks, kuna selles esineb HER2 eksoni 20 aktiveeriv insertsioonimutatsioon (G776insV_G/C, st glütsiin-776→valiin/tsüsteiini deletsioon, mida kirjutatakse ka kui A775insV,G776C), mis on juhtiv mutatsiooniklass, mida esineb ligikaudu 2–3% kopsu adenokartsinoomidest. See unikaalne geneetiline taust on muutnud NCI-H1781 liini asendamatuks HER2-sihtitud kinaasiinhibiitorite hindamisel, resistentsusmehhanismide uurimisel ja allavoolu onkogeensete signaalide iseloomustamisel. Suuremahulised genoomikaalgatused, sealhulgas Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) ja Cancer Dependency Map projekt, on seda liini täiendavalt annotatsioonidega varustanud mitme omika andmekogumitega, laiendades selle kasutusvõimalusi kõiki vähivorme hõlmavatesse farmakogenoomilistesse uuringutesse. [2]

Peamised järeldused

• NCI-H1781-s esineb HER2 eksoni 20 aktiveeriv insertsioonimutatsioon (G776insV_G/C, mida kirjutatakse ka kujul A775insV,G776C), mis aktiveerib pidevalt HER2 ja EGFR signaaliteed.
• See rakuliin on peamine in vitro mudel pöördumatute ja pöörduvate HER2-kinaasi inhibiitorite testimiseks mitteväikerakk-kopsuvähis (NSCLC).
• HER2-i juhtiva mutatsiooni kõrval esinevad homosügootsed TP53 (p.Val157Phe) ja heterosügootsed PTEN-i raamimuutused.
• Suurte konsortsiumiprojektide kaudu on üldsusele kättesaadav põhjalik mitme oomika valdkonna andmete täiendamine (kogu eksoomi sekveneerimine, RNA-sekveneerimine, proteoomika, SNP-maatriksid, ravimite sõelumine).
• See rakuliin on olemuselt resistentne EGFR-selektiivsete türosiinkinaasi inhibiitorite, nagu gefitiniibi ja erlotiniibi suhtes, mistõttu on see väärtuslik resistentsusmudel.

Mis on NCI-H1781?

NCI-H1781 saadi 66-aastase naispatsiendi pleuraefusioonist, kellel oli diagnoositud minimaalselt invasiivne kopsuadenokartsinoom. Rakuliin loodi NCI sisemise kopsuvähi rakuliinide programmi raames, mis on 1976. aastal algatatud süstemaatiline projekt, mille eesmärk on luua põhjalikult kirjeldatud inimese vähimudeleid. [3] Selle liini iseloomulikuks geneetiliseks tunnuseks on HER2 eksoni 20 heterosügootne raamisisene insertsioon, mis lisab kinaasidomeeni positsioonile 776 täiendavaid aminohappeid, luues seeläbi konstitutiivselt aktiivse retseptori. Sellel liinil esineb ka homosügootne TP53 missense-mutatsioon (p.Val157Phe), mille tuvastasid esimesena Mitsudomi ja kolleegid, [4] ning heterosügootne PTEN-i raamimuutus (p.Gln245fs*6), mis on dokumenteeritud ulatuslike eksoomi sekveneerimise uuringute käigus. [2] [8] Mikrosatelliitide ebastabiilsuse analüüsi tulemusel klassifitseeritakse see liin MSI-low-kategooriasse ning esivanemate päritolu hinnangu kohaselt kuulub see peamiselt Põhja- ja Lõuna-Euroopa geneetilisse taustasse. [5] Oluline on see, et selles rakuliinis on EGFR ise looduslikku tüüpi, mistõttu ravimile tundlikkust määrab ainult mutatsiooniga HER2-retseptor, pakkudes selget mudelit HER2-spetsiifilise onkogeense signaalimise uurimiseks.

Teave rakukultuuri kohta

NCI-H1781 eelised

NCI-H1781 peamine eelis on selle geneetiliselt määratletud HER2 eksoni 20 insertsioonimutatsioon loodusliku tüüpi EGFR-i taustal. See kombinatsioon võimaldab teadlastel ravimireaktsioone üheselt seostada HER2 inhibeerimisega, mitte EGFR-i ristiaktiivsusega. Kuna see mutatsioonitüüp esineb ligikaudu 2–3% kõigist kopsuadenokartsinoomi patsientidest ja selle raviks pole varem olnud heakskiidetud ravimeid, täidab NCI-H1781 olulist nišši, mida EGFR-mutatsiooniga rakuliinid ei suuda katta. Seetõttu on sellel rakuliinil ainulaadne positsioon kui kõige laialdasemalt kasutatav rakuline võrdluspunkt HER2-põhise mitteväikerakk-kopsuvähi ravimite väljatöötamisel.

Suurte konsortsiumide raames läbi viidud mitme oomika valdkonna iseloomustamine suurendab veelgi selle liini teaduslikku väärtust. NCI-H1781 on iseloomustatud kogu eksoomi sekveneerimise, SNP-maatriksite, RNA-sekveneerimise, mikromaatriksite, DNA metülatsiooni analüüsi, pöördfaasi valgu-maatriksite ja ravimite sõelumispaneelide abil. [2] [6] [7] [8] Selline märkuste põhjalikkus võimaldab uurijatel integreerida oma farmakoloogilisi tulemusi olemasolevate multi-oomiliste andmekogumitega, kiirendades oluliselt hüpoteeside genereerimist. Kõrge eluvõime pärast sulatamist (97,5%) ja järjepidev eluvõime subkultiveerimisel üle 97% tagavad, et eksperimendi tulemused on kordamisvõimelised ka järgnevate passaažide puhul.

NCI-H1781 sobib hästi ka EGFR-ile suunatud ravimite sisemise negatiivse kontrollina. Kuna EGFR on looduslikku tüüpi ja rakuliin on olemuselt tundetu esimese põlvkonna EGFR-türosiinkinaasi inhibiitorite (TKI-de) suhtes, võimaldab see teha kõrvutavat võrdlust EGFR-mutatsiooniga rakuliinidega, täpsustades mehhanistlikku tõlgendust. Selle kaasamine genoomiülestesse polaarsusgeenide deleetsioonisõelumistesse [9] ning KRAS-i efektorite sõltuvuse uuringud [10] näitab, kui laiaulatuslikud on uurimiskontekstid, milles see analüüsimeetod pakub kasulikke andmeid ka väljaspool HER2 klassikalist rolli.

NCI-H1781 piirangud

NCI-H1781-l esinevad samaaegsed mutatsioonid geenides TP53 ja PTEN, mis võivad raskendada ravimireaktsiooni andmete tõlgendamist. Homosügootne TP53 p.Val157Phe asendus võib muuta p53-sõltuvat apoptootilist signaalimist, mõjutades potentsiaalselt ravimi manustamise järel täheldatud rakusurma ulatust. Samamoodi võib PTEN-i haploinsuffitsientsus aktiveerida PI3K–AKT signaalimist HER2-st sõltumatult, luues konstitutiivse ellujäämissignaalimise taustsüsteemi, mis võib inhibiitorite toime varjata või ülemäära võimendada. Seetõttu peaksid teadlased kaaluma paralleelsete katsete läbiviimist isogeensetes süsteemides, kui nad seostavad fenotüüpe konkreetselt HER2-ga.

Kuna NCI-H1781 on ühe doonori pikaajalise ajalooga rakuliin, ei kajasta see patsientide kasvajates esinevat täielikku kasvajasisest heterogeensust. Kloonide areng pideva passaaži käigus võib kaasa tuua täiendavaid geneetilisi muutusi, mida algses kasvajas ei esinenud. Autentimine lühikeste tandemkorduste profiili määramise ja regulaarse mükoplasma testimise abil jääb oluliseks kvaliteedikontrollimeetmeks, ning suured rakuliinide kataloogid on rõhutanud nende meetodite tähtsust andmete usaldusväärsuse säilitamisel. [11]

Sellel rakuliinil on piiratud rakendusvõimalused ka muudes kontekstides peale HER2 eksoni 20 insertsioonidega kopsu adenokartsinoomi. Uuringud, mis eeldavad EGFR-i aktiveerivaid mutatsioone, KRAS-i juhtmuutusi või muid mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) histoloogilisi alatüüpe, vajavad täiendavaid rakuliine. Lisaks ei suuda see kahemõõtmeline monokihiline mudel jäljendada in vivo esinevat kolmemõõtmelist kasvaja mikrokeskkonda, vaskularisatsiooni ega immuunsüsteemi vastasmõjusid, mis rõhutab vajadust järgneva ksenotransplantaadi või organoidi valideerimise järele.

STR-sertifitseeritud, mükoplasmavaba, valmis saatmiseks. Vaata täielikke tehnilisi andmeid ja telli siit

Rakendused

HER2-sihtkinase inhibiitorite hindamine

NCI-H1781 on standardrakuliin HER2-sihtkinasi inhibiitorite hindamiseks mitteväikerakk-kopsuvähis (NSCLC). Shimamura, Ji ja Minami näitas, et pöördumatu kahetoimeline EGFR/HER2-inhibiitor HKI-272 (neratinib) pärssis tugevalt G776insV_G/C-mutatsiooni kandvate NCI-H1781 rakkude proliferatsiooni, põhjustades G1-faasi rakutsükli peatuse ja apoptootilise surma. [12] Oluliselt näitas see töö ka, et HKI-272 tühistas nii HER2 kui ka EGFR autofosforüleerimise, luues mehhanistliku aluse selle mutatsiooniklassi sihtmärgistamiseks pöördumatute inhibiitoritega. [12]

Sellele tuginedes kinnitasid järgnevad uuringud veel teiste pöördumatute pan-HER-inhibiitorite toimet. MP-412 (AV-412), kahetoimeline EGFR/ErbB2 inhibiitor, pärssis ERBB2 fosforüleerimist ja sellele järgnevat signaaliedastust NCI-H1781 ksenotransplantaadi mudelites, näidates in vivo kasvajavastast toimet, mis oli kooskõlas in vitro tulemustega. [13] Pan-HER-inhibiitorit tarloxotinib-E, hüpoksiast aktiveeruvat eelravimit, hinnati samuti NCI-H1781-rakkude suhtes koos üksikuid HER2-mutatsioone ekspresseerivate Ba/F3-rakkudega ning selle ravimi suhtes tekkivaid resistentsusmehhanisme uuriti N-etüül-N-nitrosourea mutageneesi sõelumiste abil. [14]

Pöörduvat HER2-inhibiitorit sevabertinibi hindavates uuringutes täheldati tugevat antiproliferatiivset aktiivsust NCI-H1781 rakkudes, milles esinesid A775insV,G776C eksoni 20 insertsiooni (_IC50 = 19,7 nmol/L), mis asetab sevabertinibi selle mudelis testitud kõige tugevamate pöörduvate inhibiitorite hulka. Sevabertinibi toimeprofiili NCI-H1781-s iseloomustati koos allavoolu signaalitee pärssimisega, mis rõhutas selle rakuliini kasulikkust pöörduvate ja pöördumatute HER2-inhibiitorite klasside vaheliste otseste võrdluste tegemisel. Neratinibi kasvajavastast toimet HER2-onkogeeni muutusi kandvate kopsuvähirakkude suhtes iseloomustati sarnaselt, kasutades NCI-H1781-i paralleelselt loodusliku tüübi ja amplifitseeritud HER2 kontrollidega, mis rõhutas veelgi selle mudeli keskset rolli selles valdkonnas.

EGFR-TKI resistentsusmehhanismid

NCI-H1781 peamine rakendus on esimese põlvkonna EGFR-TKI-de suhtes esineva sisemise resistentsuse modelleerimine. Wang ja kolleegid näitasid, et HER2 YVMA-insertioon transfosforüleeris nii kinaasi-inaktiivset kui ka looduslikku tüüpi EGFR-i isegi EGFR-TKI-de juuresolekul, selgitades, miks gefitiniib ja erlotiniib ei suuda selles rakuliinis signaalimist pärssida. [15] Mutantse HER2-i ekspressiooni vähendamine H1781-rakkudes taastas tundlikkuse EGFR-TKI-de suhtes ja suurendas apoptoosi, näidates, et HER2 toimib selles kontekstis TKI-resistentsuse peamise ajurina. [15]

Gadgeel ja kolleegid kinnitasid seda resistentsuse fenotüüpi, võrreldes NCI-H1781 (tüüpilise EGFR-iga) rakuliine EGFR-mutatsiooniga NSCLC-rakuliinidega kahekomponentsetes EGFR-i ja COX-2 blokeerimise katsetes. [16] NCI-H1781 andmed näitasid, et erlotiniibi ja tselekoksibi samaaegne manustamine ei andnud loodusliku tüüpi EGFR-rakkudes lisakasu, rõhutades, et EGFR-mutatsiooni staatus määrab vastuse EGFR-ile suunatud kombinatsioonistrateegiatele. [16] Need tulemused tõstsid NCI-H1781 väärtuslikuks negatiivseks kontrolliks EGFR-keskseid kombinatsiooniuuringuid silmas pidades.

Uuringutes, milles kasutati (-)-epigallokatehiin-3-gallaadi derivaate kombinatsioonis tsisplatiini või paklitakseeliga, kasutati NCI-H1781-i ka edasi loodusliku tüüpi EGFR-iga NSCLC võrdlusrühmana, uurides fosforüülimise muutusi EGFR-i signaalitees. Nendes uuringutes leiti, et tsütotoksilised kombinatsioonid võivad pärssida EGFR-i signaalimise allavoolu isegi aktiveerivate EGFR-mutatsioonide puudumisel. See uurimistöö kogum näitab ühiselt selle liini väärtust eksperimentaalse kontrollina, mis eraldab HER2-spetsiifilised farmakoloogilised mõjud EGFR-spetsiifilistest.

Antikeha-ravimkonjugaatide ja kombinatsioonravi uuringud

NCI-H1781-i on kasutatud HER2-suunatud antikeha-ravimkonjugaatide (ADC-d) aktiivsuse uurimiseks NSCLC-s. Cretella ja kolleegid näitasid, et trastuzumab emtansine (T-DM1), mis on ADC, mis koosneb trastuzumabist, mis on konjugeeritud mikrotubuli inhibiitoriga DM1, avaldas HER2-üleekspresseerivates NSCLC-rakuliinides antiproliferatiivset ja apoptoosi soodustavat toimet ning ületas in vitro gefitiniibi resistentsuse. [17] See töö oli üks esimesi, milles uuriti süstemaatiliselt T-DM1 aktiivsust pigem kopsuvähis kui rinnavähis, kusjuures NCI-H1781 pakkus HER2-mutatsiooniga kopsuadenokartsinoomi konteksti. [17]

Wang ja kolleegid näitasid, et klassikalised HER2-suunatud ravimid, sealhulgas lapatiniib, trastuzumab ja pöördumatu pan-HER-inhibiitor CI-1033, pärssisid kõik NCI-H1781 rakkude kasvu, kinnitades mitmeid HER2-supressiooni mehhanismilisi lähenemisviise. [15] Need võrdlusandmed olid olulised HER2 eksoni 20 insertsioonide vastu aktiivsete ravimite spektri määratlemisel. Võrgustikufarmakoloogia lähenemisviisides on NCI-H1781-i kasutatud ka in vitro mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) mudelina, et hinnata eluvõimelisust, apoptoosi ja kloonivõimet pärast kombinatsioonravi uute taimset päritolu ühenditega, mis illustreerib mudeli mitmekülgsust erinevate ravimeetodite sõelumisel.

Kõikide vähivormide genoomiline ja proteoomiline profiilimine

NCI-H1781 on üks ulatuslikult kommenteeritud liine suuremahulistes vähirakkude liinide andmebaasides. Vähirakkude liinide entsüklopeedia (Cancer Cell Line Encyclopedia) koondas sadade rakuliinide geeniekspressiooni, kromosoomide koopiaarvu ja massiivselt paralleelse sekveneerimise andmeid, et võimaldada ravimite tundlikkuse ennustavat modelleerimist, kusjuures NCI-H1781 andis oma panuse dokumenteeritud NSCLC-mudelina. [2] CCLE järgmise põlvkonna laiendus lisas RNA splaissingu, DNA metülatsiooni, histooni H3 modifikatsiooni ja mikroRNA ekspressiooni kihid, süvendades veelgi NCI-H1781 molekulaarset profiili. [8]

Proteoomilised uuringud on täiendanud NCI-H1781 genoomilisi andmekogusid. Pöördfase-valgu-array iseloomustamisel mõõdeti ligikaudu 230 peamise vähiga seotud valgu ekspressioonitasemeid enam kui 650 rakuliinis, näidates, et fosfoproteiini profiilid suurendavad ravimite tundlikkuse ennustamisvõimet võrreldes ainult mRNA andmetest saadava teabega. [7] Massispektromeetria abil koostatud 949 inimese vähirakuliini hõlmav üldine proteoomika kaart kvantifitseeris täiendavalt üle 8000 valgu, kusjuures NCI-H1781 oli hõlmatud mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) esindajate hulgas. [18]

Transkriptoomilised andmebaasid on lisanud täiendavat eraldusvõimet. 675 inimese vähirakuliini hõlmav põhjalik RNA-sekveneerimise uuring kataloogis geneetilise ekspressiooni, mutatsioone ja geenifusioone, pakkudes NCI-H1781 jaoks transkriptsioonilist viidet, mis toetab signaaliteepõhiseid analüüse. [6] TCLP-ressurss täiendas neid andmeid, määrates kindlaks HLA-tüübi, tuvastades ekspresseeritud viirused ja ennustades neoepitoope üle 1 000 rakuliinis, sealhulgas NCI-H1781-s, avades võimalusi immunoteraapiaga seotud uuringuteks. [19] Proteoomilise profiili uuringud tuvastasid ka SCLC- ja NSCLC-liinide vahel erinevalt aktiveeritud signaalradad, kusjuures NCI-H1781 oli NSCLC-i võrdlusliiniks. [20]

Uute ühendite sõelumine ja farmakogenoomika

NCI-H1781 on kaasatud ulatuslikesse farmakogenoomilistesse sõelumistesse, mis seostavad geneetilisi muutusi ravimite suhtes tundlikkusega. Rohkem kui 1000 vähirakuliini hõlmav farmakogenoomiliste interaktsioonide ülevaade seostas somaatilisi mutatsioone, koopiaarvu muutusi, DNA metülatsiooni ja geeniekspressiooni tundlikkusega 265 ravimi suhtes, kusjuures NCI-H1781 andis andmeid HER2-st tingitud tundlikkuse mustrite kohta. [21] „Chemistry-first” ravimite avastamise mudeli raames sõeluti 200 000 ühendist koosnevat raamatukogu enam kui 100 kopsuvähi rakumudelis, kasutades NCI-H1781-i osana kopsuvähi iseloomulike somaatiliste kahjustuste representatiivsest paneelist. [22]

KRAS-efektorite sõltuvuse profiilide koostamisel kombinatoorsete siRNA-sõelumiste abil 92 rakuliinis kasutati ka NCI-H1781-i, et iseloomustada, kuidas erinevad onkogenotüübid seovad end erinevate efektorite sõlmedega, aidates kaasa kopsuvähi signaalimise heterogeensuse laiemale mõistmisele. [10] RB-ga seotud geeniekspressiooni analüüsid enam kui 100 mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) rakuliinis kinnitasid RB-geeni tervet ekspressiooni NCI-H1781-s, pakkudes konteksti rakutsükli regulatsiooni uuringuteks. [23] Lisaks tuvastati genoomiülese mikrodeletsioonide sõelumise käigus 684 vähirakuliinis polaarsuskompleksi geenide häireid, kusjuures NCI-H1781 andmed aitasid kaasa potentsiaalsete uute kasvajavastaste mehhanismide iseloomustamisele. [9]

Peaaegu 1 400 vähirakkude liini hõlmav esivanemate päritolu hinnang liigitas NCI-H1781 peamiselt Euroopa geneetilise taustaga rühma, mis on oluline populatsioonispetsiifiliste farmakogenoomiliste leidude tõlgendamisel ja ravimite sõelumispanelite mitmekesisuse tagamisel. [5] Kokkuvõttes näitavad need farmakogenoomilised rakendused, et NCI-H1781 annab mitme rakuliini hõlmavates ravimite avastamise raamistikes väärtuslikke HER2-spetsiifilisi andmeid, võimaldades teadlastel tuvastada tundlikkuse või resistentsuse geneetilisi ennustajaid laiaulatuslikult.

Järeldus

NCI-H1781 (CVCL_1494) on silmapaistev rakumudel HER2 eksoni 20 insertsioonist tingitud mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) uurimiseks, pakkudes geneetiliselt hästi määratletud platvormi sihtkinasi inhibiitorite hindamiseks, resistentsusmehhanismide iseloomustamiseks ning pan-vähkide multi-oomiliste konsortsiumide toetamiseks. Alates HKI-272 aktiivsuse murrangulisest demonstreerimisest 2006. aastal [12] kuni tänapäevaste uuringuteni pöörduvate HER2-inhibiitorite ja antikeha-ravimkonjugaatide kohta on see rakuliin korduvalt tõestanud oma translatsioonilist asjakohasust. Selle ulatuslikud andmed genoomi-, transkriptoomi- ja proteoomi tasandil laiendavad selle kasulikkust kaugemale ühe sihtmärgiga farmakoloogiast, muutes selle mitmekülgseks vahendiks kaasaegses vähibioloogia tööriistakomplektis. Teadlased, kes otsivad valideeritud ja rangelt kvaliteedikontrollitud NCI-H1781 varu, mille kinnitatud eluvõime pärast sulatamist on üle 97%, võivad rakuliini tellida või spetsifikatsioonide kohta küsida otse veebilehelt cytion.com.

Olulisemad publikatsioonid

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch’i rakuliinide andmebaas. Journal of cellular biochemistry. Lisa. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Vähirakkude liinide entsüklopeedia võimaldab vähivastaste ravimite tundlikkuse prognoosimist. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Kliinilistest proovidest inimese vähktõve prekliiniliste mudeliteni – teekond NCI rakuliinide andmebaasi juurde – 25 aastat hiljem. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53-geeni mutatsioonid mitteväikerakk-kopsuvähi rakuliinides ja nende seos ras-mutatsioonide esinemise ning kliiniliste tunnustega. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktiivne ressurss vähirakkude liinide geneetilise mitmekesisuse ja hinnangulise päritolu uurimiseks. Cancer research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Inimese vähirakkude liinide terviklik transkriptsioonipilt. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Inimese vähirakkude liinide iseloomustamine pöördfaasi valgu-arrayde abil. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Vähirakkude liinide entsüklopeedia iseloomustamine järgmise põlvkonna meetoditega. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Genoomiülene mikrodeletsioonide sõelumine paljastab polaarsuskompleksi geenide häireid mitmesugustes inimese vähivormides. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Onkogeense KRAS-i poolt vahendatud diferentsiaalne efektorite kaasamine. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Ressurss rakuliinide autentimise, annotatsiooni ja kvaliteedikontrolli jaoks. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) ERBB2 G776insV_G/C-mutatsiooni kandvad mitteväikerakk-kopsuvähk ja Ba/F3-transformeeritud rakud on tundlikud kahe spetsiifilisusega epidermaalse kasvufaktori retseptori ja ERBB2 inhibiitori HKI-272 suhtes. Cancer Research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Epidermaalse kasvufaktori retseptori ja ErbB2 kinaasi kahetoimelise inhibiitori MP-412 (AV-412) kasvajavastane toime hiirte ksenotransplantaadi mudelites. Cancer Science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) HER2-mutatsiooniga kopsuvähi omandatud resistentsuse aktiivsus ja mehhanism tarloxotiniibi suhtes: in vitro uuring. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) HER2 kinaasidomeeni mutatsioon põhjustab HER2 ja EGFR konstitutiivset fosforüleerimist ja aktiveerimist ning resistentsust EGFR türosiinkinaasi inhibiitorite suhtes. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Vastus epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ja tsüklooksügenaasi-2 kahepoolse blokeerimise ravile mitteväikerakk-kopsuvähis võib sõltuda kasvaja EGFR-mutatsioonistaatusest. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansine on aktiivne HER-2-d üleväljendavatel mitteväikerakk-kopsuvähi rakuliinidel ja ületab gefitiniibi resistentsuse. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 inimrakuliini hõlmav vähivastane proteoomika kaart. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: veebipõhine vähirakkude liinide kataloog, mis integreerib HLA-tüübi, ennustatud neoepitoopid, viirused ja geeniekspressiooni. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteoomiline profiilimine tuvastab väikerakk-kopsuvähis häiritud signaalradasid ja uusi ravisihte, sealhulgas PARP1. Cancer Discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Vähktõve farmakogenoomiliste interaktsioonide ülevaade. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Keemia-esmane lähenemisviis personaliseeritud ravi valikule kopsuvähi puhul. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) RB-ga seotud geeniperekonna ja SV40 suure T-antigeeni valkude ekspressioon mesotelioomis ja kopsuvähis. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) EGFR-i ja HER2 eksoni 20-selektiivse kinaasi inhibiitori toimemehhanismid ja kliiniline toime mitteväikerakk-kopsuvähis. Nature Medicine. PMID: 29686424