Indledning

NCI-H1781-celler, også kendt under synonymerne H1781, H-1781 og NCIH1781 (Cellosaurus-accessionsnummer CVCL_1494), er en human cellelinje for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der er etableret gennem det systematiske NCI-program for lungekræftcellelinjer og først katalogiseret i NCI-Navy Medical Oncology Branch’s cellelinjedatabase. [1] Cellelinjen blev en hjørnesten i forskningen i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), fordi den bærer en aktiverende HER2-eksons 20-indsættelsesmutation (G776insV_G/C, dvs. en glycin-776→valin/cystein-deletion, også betegnet A775insV,G776C), en klasse af drivende mutationer, der forekommer i ca. 2–3 % af lungeadenokarcinomer. Denne unikke genetiske baggrund har gjort NCI-H1781 uundværlig til evaluering af HER2-målrettede kinasehæmmere, undersøgelse af resistensmekanismer og karakterisering af nedstrøms onkogen signalering. Storskala genomiske initiativer, herunder Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) og Cancer Dependency Map-projektet, har yderligere annoteret linjen med multi-omiske datasæt, hvilket udvider dens anvendelighed til farmakogenomiske studier på tværs af kræftformer. [2]

De vigtigste pointer

• NCI-H1781 bærer en aktiverende HER2-eksons 20-indsættelsesmutation (G776insV_G/C, også betegnet A775insV,G776C), som konstant aktiverer HER2- og EGFR-signalvejen.
• Cellelinjen er den primære in vitro-model til afprøvning af irreversible og reversible HER2-kinasehæmmere ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
• Der forekommer homozygote TP53-mutationer (p.Val157Phe) og heterozygote PTEN-frameshift-mutationer sideløbende med HER2-drivermutationen.
• Omfattende multi-omisk annotering (sekventering af hele eksomet, RNA-sekventering, proteomik, SNP-arrays, lægemiddelscreening) er offentligt tilgængelig via store konsortieprojekter.
• Cellelinjen er iboende resistent over for EGFR-selektive tyrosinkinasehæmmere såsom gefitinib og erlotinib, hvilket gør den til en værdifuld resistensmodel.

Hvad er NCI-H1781?

NCI-H1781 stammer fra pleuralvæsken hos en 66-årig kvindelig patient, der var blevet diagnosticeret med et minimalt invasivt lungeadenokarcinom. Cellelinjen blev genereret som en del af NCI's interne lungekræftcellelinjeprogram, et systematisk tiltag, der blev indledt i 1976 med det formål at skabe omfattende annoterede humane kræftmodeller. [3] Det karakteristiske genetiske træk er en heterozygot in-frame-indsættelse i HER2-ekson 20, der medfører yderligere aminosyrer i position 776 i kinasedomænet, hvilket skaber en konstant aktiv receptor. Linjen bærer desuden en homozygot TP53-missense-mutation (p.Val157Phe), som oprindeligt blev identificeret af Mitsudomi og kolleger, [4] og en heterozygot PTEN-frameshift-mutation (p.Gln245fs*6), der er dokumenteret gennem omfattende eksomsekventering. [2] [8] Analysen af mikrosatellitustabilitet klassificerer linjen som MSI-lav, og estimeringen af afstamning placerer den hovedsageligt inden for en nord- og sydeuropæisk genetisk baggrund. [5] Det er afgørende, at EGFR-genet i sig selv er af vildtype i denne cellelinje, så lægemiddelfølsomheden udelukkende skyldes den mutante HER2-receptor, hvilket giver en klar model til at undersøge HER2-specifik onkogen signalering.

Oplysninger om cellekulturer

Fordelene ved NCI-H1781

Den største fordel ved NCI-H1781 er dens genetisk definerede HER2-eksons 20-indsættelsesmutation på en EGFR-wildtype-baggrund. Denne kombination gør det muligt for forskerne entydigt at tilskrive lægemiddelresponsen til HER2-hæmning frem for EGFR-krydsaktivitet. Da denne mutationsklasse rammer ca. 2–3 % af alle patienter med lungeadenokarcinom, og der historisk set har manglet godkendte behandlinger, udfylder NCI-H1781 et afgørende behov, som EGFR-mutante cellelinjer ikke kan imødekomme. Cellelinjen indtager derfor en unik position som det mest anvendte cellulære referencepunkt for lægemiddelforskning inden for HER2-drevet ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Multi-omisk karakterisering inden for rammerne af store konsortier øger yderligere denne linjes forskningsmæssige værdi. NCI-H1781 er blevet profileret ved hjælp af hel-exomsekventering, SNP-arrays, RNA-sekventering, mikroarray, DNA-methyleringsanalyse, reverse-phase-proteinarrays og lægemiddelscreeningspaneler. [2] [6] [7] [8] Denne detaljeringsgrad i annoteringerne giver forskerne mulighed for at integrere deres egne farmakologiske fund med eksisterende multi-omiske datasæt, hvilket markant fremskynder udarbejdelsen af hypoteser. Den høje levedygtighed efter optøning (97,5 %) og den konstante levedygtighed ved subkultivering på over 97 % sikrer, at forsøgsresultaterne er reproducerbare på tværs af passager.

NCI-H1781 fungerer også godt som en intern negativ kontrol for EGFR-målrettede midler. Da EGFR er af vildtype, og cellelinjen i sig selv er ufølsom over for første generation af EGFR-tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), muliggør den en direkte sammenligning med EGFR-mutante cellelinjer, hvilket skærper den mekanistiske fortolkning. Dens inddragelse i genomomfattende screenings for deletion af polaritetsgener [9] og undersøgelser af afhængighed af KRAS-effektorer [10] illustrerer bredden af de forskningsmæssige sammenhænge, hvor denne markør leverer nyttige data ud over sin klassiske rolle i forbindelse med HER2.

Begrænsninger ved NCI-H1781

NCI-H1781 bærer samtidige mutationer i TP53 og PTEN, som kan forvanske fortolkningen af data vedrørende respons på lægemidler. Den homozygote TP53 p.Val157Phe-substitution kan ændre den p53-afhængige apoptotiske signalering og dermed potentielt påvirke omfanget af den celledød, der observeres efter lægemiddelbehandling. Tilsvarende kan haploinsufficiens i PTEN aktivere PI3K–AKT-signalvejen uafhængigt af HER2, hvilket skaber en baggrund af konstant overlevelsessignalering, der kan maskere eller forstærke hæmmerens virkning. Forskere bør derfor overveje at gennemføre parallelle eksperimenter i isogene systemer, når de specifikt tilskriver fænotyper til HER2.

Som en veletableret cellelinje fra en enkelt donor afspejler NCI-H1781 ikke den fulde intratumorale heterogenitet, der findes i patienttumorer. Klonal udvikling under kontinuerlige passager kan medføre yderligere genetiske ændringer, som ikke var til stede i den oprindelige tumor. Autentificering ved hjælp af STRP-profilering og regelmæssig mycoplasma-testning er fortsat væsentlige kvalitetskontrolforanstaltninger, og store cellelinjekataloger har understreget betydningen af disse fremgangsmåder for at opretholde datakredibiliteten. [11]

Cellelinjen har desuden en begrænset anvendelighed i sammenhænge, der går ud over lungeadenokarcinom med HER2-ekson 20-insertioner. Undersøgelser, der kræver EGFR-aktiverende mutationer, KRAS-drivermutationer eller andre histologiske undertyper af NSCLC, kræver supplerende cellelinjer. Da der desuden er tale om en todimensional monolagsmodel, gengiver den ikke det tredimensionelle tumormikromiljø, vaskulariseringen eller de immunologiske interaktioner, der forekommer in vivo, hvilket understreger behovet for efterfølgende validering ved hjælp af xenotransplantater eller organoider.

STR-godkendt, mycoplasmafri, klar til afsendelse. Se de fulde specifikationer og bestil her

Anvendelser

Evaluering af HER2-målrettede kinasehæmmere

NCI-H1781 er den standardcellelinje, der anvendes til evaluering af HER2-målrettede kinasehæmmere i NSCLC. I den banebrydende undersøgelse af Shimamura, Ji og Minami viste, at den irreversible dobbelte EGFR/HER2-hæmmer HKI-272 (neratinib) kraftigt hæmmede proliferationen af NCI-H1781-celler med G776insV_G/C-mutationen, hvilket inducerede G1-cellecyklusstop og apoptotisk død. [12] Af afgørende betydning var det også, at denne undersøgelse viste, at HKI-272 ophævede autofosforyleringen af både HER2 og EGFR, hvilket etablerede et mekanistisk grundlag for at målrette irreversible hæmmere mod denne mutationsklasse. [12]

Med udgangspunkt i dette grundlag bekræftede efterfølgende studier aktiviteten af yderligere irreversible pan-HER-hæmmere. MP-412 (AV-412), en dobbelt EGFR/ErbB2-hæmmer, undertrykte phosphoryleringen af ERBB2 og nedstrøms signalering i NCI-H1781-xenotransplantatmodeller, hvilket demonstrerede in vivo antitumoraktivitet i overensstemmelse med in vitro-fundene. [13] Pan-HER-hæmmeren tarloxotinib-E, et hypoxi-aktiveret prodrug, blev ligeledes evalueret mod NCI-H1781 sammen med Ba/F3-celler, der udtrykte individuelle HER2-mutationer, og resistensmekanismer over for dette middel blev undersøgt gennem N-ethyl-N-nitrosourea-mutagenesescreeninger. [14]

Undersøgelser, der evaluerede den reversible HER2-hæmmer sevabertinib, rapporterede om stærk antiproliferativ aktivitet i NCI-H1781-celler, der bar A775insV- ogG776C-insertion i exon 20 (_IC50 = 19,7 nmol/L), hvilket placerer sevabertinib blandt de mest potente reversible hæmmere, der er testet i denne model. Sevabertinibs aktivitetsprofil i NCI-H1781 blev karakteriseret sideløbende med undertrykkelse af nedstrøms signalveje, hvilket understreger cellelinjens anvendelighed til direkte sammenligninger mellem klasser af reversible og irreversible HER2-hæmmere. Den antitumorvirkning, som neratinib udøver mod lungekræftceller med HER2-onkogenmutationer, blev på tilsvarende vis karakteriseret ved hjælp af NCI-H1781 parallelt med kontrolgrupper med vildtype- og amplificeret HER2, hvilket yderligere understreger modellens centrale rolle på dette område.

EGFR-TKI-resistensmekanismer

En vigtig anvendelse af NCI-H1781 er modellering af intrinsisk resistens over for første generations EGFR-TKI'er. Wang og kolleger viste, at HER2-YVMA-insertionen transfosforylerede både kinase-inaktive og vildtype-EGFR, selv i nærværelse af EGFR-TKI'er, hvilket forklarer, hvorfor gefitinib og erlotinib ikke formår at undertrykke signaleringen i denne cellelinje. [15] Nedregulering af mutant HER2 i H1781-celler genoprettede følsomheden over for EGFR-TKI'er og øgede apoptosen, hvilket demonstrerede, at HER2 fungerer som den primære drivkraft bag TKI-resistens i denne sammenhæng. [15]

Gadgeel og kolleger bekræftede denne resistensfænotype ved at sammenligne NCI-H1781 (EGFR af vildtype) med EGFR-mutante NSCLC-cellelinjer i eksperimenter med dobbelt blokade af EGFR og COX-2. [16] Dataene fra NCI-H1781 viste, at samtidig behandling med erlotinib og celecoxib ikke gav nogen additiv fordel i vildtype-EGFR-celler, hvilket understreger, at EGFR-mutationsstatus styrer responsen på EGFR-rettede kombinationsstrategier. [16] Disse fund placerede NCI-H1781 som en værdifuld negativ kontrol i EGFR-centrerede kombinationsstudier.

Forskning med (-)-epigallocatechin-3-gallat-derivater kombineret med cisplatin eller paclitaxel anvendte ligeledes NCI-H1781 som en sammenligningslinje for wildtype-EGFR-NSCLC, hvor man undersøgte ændringer i phosphoryleringen i EGFR-signalvejen. Disse undersøgelser viste, at cytotoksiske kombinationer kunne undertrykke nedstrøms EGFR-signalering, selv i fravær af aktiverende EGFR-mutationer. Dette samlede forskningsarbejde demonstrerer linjens værdi som en eksperimentel kontrol, der adskiller HER2-specifikke fra EGFR-specifikke farmakologiske effekter.

Forskning i antistof-lægemiddelkonjugater og kombinationsbehandling

NCI-H1781 er blevet anvendt til at undersøge aktiviteten af HER2-rettede antistof-lægemiddelkonjugater (ADC’er) i NSCLC. Cretella og kolleger påviste, at trastuzumab emtansine (T-DM1), et ADC bestående af trastuzumab konjugeret til mikrotubuli-hæmmeren DM1, udøvede antiproliferative og proapoptotiske effekter i HER2-overeksprimerende NSCLC-linjer og overvandt gefitinib-resistens in vitro. [17] Dette arbejde var blandt de første til systematisk at undersøge T-DM1’s aktivitet i lungekræft frem for brystkræft, hvor NCI-H1781 udgjorde konteksten for HER2-mutant lungeadenokarcinom. [17]

Wang og kolleger påviste, at klassiske HER2-rettede midler, herunder lapatinib, trastuzumab og den irreversible pan-HER-hæmmer CI-1033, alle hæmmede væksten af NCI-H1781-celler, hvilket bekræftede flere mekanistiske tilgange til HER2-undertrykkelse. [15] Disse sammenlignende data var afgørende for at definere spektret af midler, der er aktive mod HER2-exon 20-insertioner. I netværksfarmakologiske tilgange er NCI-H1781 også blevet anvendt som en in vitro-model for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) til at evaluere levedygtighed, apoptose og klonogenicitet efter kombinationsbehandling med nye plantebaserede forbindelser, hvilket illustrerer modellens alsidighed til screening af forskellige terapeutiske modaliteter.

Genomisk og proteomisk profilering på tværs af kræftformer

NCI-H1781 er en af de omfattende annoterede cellelinjer inden for store ressourcer af kræftcellelinjer. Cancer Cell Line Encyclopedia har samlet data om genekspression, kromosomalt kopital og massivt parallel sekventering på tværs af hundredvis af cellelinjer for at muliggøre prædiktiv modellering af lægemiddelfølsomhed, hvor NCI-H1781 bidrager som en dokumenteret NSCLC-model. [2] Udvidelsen af CCLE til næste generation tilføjede lag vedrørende RNA-splejsning, DNA-methylering, histon H3-modifikation og mikroRNA-ekspression, hvilket yderligere uddybede det molekylære billede af NCI-H1781. [8]

Proteomiske undersøgelser har suppleret de genomiske datasæt for NCI-H1781. Karakterisering ved hjælp af reverse-phase-proteinarray målte ekspressionsniveauerne for ca. 230 centrale kræftrelaterede proteiner på tværs af mere end 650 cellelinjer, hvilket viste, at fosfoproteinprofiler tilfører en forudsigelseskraft for lægemiddelfølsomhed, der går ud over den, der kan opnås alene ud fra mRNA-data. [7] Det pan-kræftproteomiske kort over 949 humane kræftcellelinjer, genereret ved massespektrometri, kvantificerede yderligere over 8.000 proteiner, hvor NCI-H1781 indgik blandt repræsentanterne for NSCLC. [18]

Transkriptomiske ressourcer har tilføjet yderligere opløsning. En omfattende RNA-sekventeringsundersøgelse af 675 humane kræftcellelinjer katalogiserede genekspression, mutationer og genfusioner og leverede dermed en transkriptionel reference for NCI-H1781, der understøtter signalvejsbaserede analyser. [6] TCLP-ressourcen supplerede disse data ved at bestemme HLA-type, identificere ekspresserede vira og forudsige neoepitoper i over 1.000 cellelinjer, herunder NCI-H1781, hvilket åbnede nye veje for forskning relateret til immunterapi. [19] Proteomiske profilundersøgelser identificerede også differentielt aktiverede signalveje mellem SCLC- og NSCLC-linjer, hvor NCI-H1781 fungerede som en NSCLC-reference. [20]

Screening af nye forbindelser og farmakogenomik

NCI-H1781 er blevet inddraget i storskala farmakogenomiske screenings, der kortlægger genetiske ændringer i forhold til lægemiddelfølsomhed. En oversigt over farmakogenomiske interaktioner på tværs af mere end 1.000 kræftcellelinjer korrelerede somatiske mutationer, ændringer i kopital, DNA-methylering og genekspression med følsomhed over for 265 lægemidler, hvor NCI-H1781 bidrog med data om HER2-styrede følsomhedsmønstre. [21] Et »chemistry-first«-paradigme for lægemiddeludvikling screenede et bibliotek på 200.000 forbindelser på tværs af mere end 100 lungekræftcellemodeller, hvor NCI-H1781 blev anvendt som en del af et repræsentativt panel af karakteristiske somatiske læsioner i lungekræft. [22]

Profilering af KRAS-effektorafhængighed ved hjælp af kombinatoriske siRNA-screeninger i 92 cellelinjer omfattede NCI-H1781 for at karakterisere, hvordan forskellige onkogenotyper aktiverer forskellige effektorknudepunkter, hvilket bidrog til en bredere forståelse af signaleringsheterogeniteten i lungekræft. [10] RB-relaterede genekspressionsanalyser på tværs af over 100 NSCLC-linjer bekræftede intakt RB-ekspression i NCI-H1781, hvilket gav kontekst til undersøgelser af cellecyklusregulering. [23] Derudover identificerede en genomomfattende screening for mikrodeletioner forstyrrelser i polaritetskompleksgener på tværs af 684 kræftcellelinjer, hvor data fra NCI-H1781 bidrog til karakteriseringen af potentielt nye tumorsuppressormekanismer. [9]

En estimering af afstamning på tværs af næsten 1.400 kræftcellelinjer klassificerede NCI-H1781 inden for en overvejende europæisk genetisk baggrund, en klassificering, der er relevant for fortolkningen af populationsspecifikke farmakogenomiske fund og for at sikre mangfoldighed i lægemiddelscreeningspaneler. [5] Samlet set viser disse farmakogenomiske anvendelser, at NCI-H1781 bidrager med værdifulde HER2-specifikke datapunkter inden for rammerne af lægemiddelforskning på tværs af flere cellelinjer, hvilket gør det muligt for forskere at identificere genetiske prædiktorer for følsomhed eller resistens i stor skala.

Konklusion

NCI-H1781 (CVCL_1494) fremstår som den fremtrædende cellulære model for HER2-exon-20-insertionsdrevet NSCLC og tilbyder en genetisk veldefineret platform til evaluering af målrettede kinasehæmmere, karakterisering af resistensmekanismer og bidrag til pan-kræft-multiomiske konsortier. Fra den banebrydende påvisning af HKI-272-aktivitet i 2006 [12] til nutidige studier af reversible HER2-hæmmere og antistof-lægemiddelkonjugater har cellelinjen gentagne gange bevist sin translationelle relevans. Dens omfattende annotering på tværs af genomiske, transkriptomiske og proteomiske dimensioner udvider dens anvendelighed langt ud over farmakologi med et enkelt mål, hvilket gør den til et alsidigt værktøj i det moderne værktøjssæt inden for kræftbiologi. Forskere, der søger en valideret, strengt kvalitetskontrolleret NCI-H1781-stamme med bekræftet levedygtighed efter optøning på over 97 %, kan bestille cellelinjen eller forhøre sig om specifikationerne direkte på cytion.com.

Vigtige publikationer

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch-cellelinjedatabase. Journal of Cellular Biochemistry. Supplement. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) The Cancer Cell Line Encyclopedia muliggør prædiktiv modellering af følsomhed over for kræftlægemidler. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Fra kliniske prøver til prækliniske modeller af kræft hos mennesker – en rejse gennem NCI-cellelinjedatabasen – 25 år senere. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53-genmutationer i ikke-småcellede lungekræftcellelinjer og deres sammenhæng med forekomsten af ras-mutationer og kliniske træk. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) En interaktiv ressource til at undersøge genetisk diversitet og estimeret afstamning i kræftcellelinjer. Cancer Research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Et omfattende transkriptionelt portræt af humane kræftcellelinjer. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Karakterisering af humane kræftcellelinjer ved hjælp af reverse-phase proteinarrays. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Næste generations karakterisering af Cancer Cell Line Encyclopedia. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) En genomomfattende screening for mikrodeletioner afslører forstyrrelser i polaritetskompleksgener i forskellige humane kræftformer. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Differential aktivering af effektorer ved onkogent KRAS. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) En ressource til autentificering, annotering og kvalitetskontrol af cellelinjer. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Ikke-småcellet lungekræft og Ba/F3-transformerede celler, der bærer ERBB2 G776insV_G/C-mutationen, er følsomme over for den dobbeltspecifikke epidermal vækstfaktorreceptor- og ERBB2-hæmmer HKI-272. Cancer research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Antitumoraktivitet af den dobbelte epidermal vækstfaktorreceptor- og ErbB2-kinasehæmmer MP-412 (AV-412) i musemodeller med xenotransplantater. Cancer Science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Aktivitet og mekanisme bag erhvervet resistens over for tarloxotinib i HER2-mutant lungekræft: en in vitro-undersøgelse. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) Mutation i HER2-kinasedomænet resulterer i konstant phosphorylering og aktivering af HER2 og EGFR samt resistens over for EGFR-tyrosinkinasehæmmere. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Responsen på dobbeltblokade af epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og cycloxygenase-2 ved ikke-småcellet lungekræft kan være afhængig af tumorens EGFR-mutationsstatus. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansine er aktivt på HER-2-overeksprimerende NSCLC-cellelinjer og overvinder gefitinib-resistens. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Proteomisk kort over 949 humane cellelinjer på tværs af kræftformer. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: et online katalog over kræftcellelinjer, der integrerer HLA-type, forudsagte neoepitoper, virus og genekspression. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteomisk profilering identificerer dysregulerede signalveje i småcellet lungekræft og nye terapeutiske mål, herunder PARP1. Cancer Discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Et overblik over farmakogenomiske interaktioner i kræft. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) En »chemistry-first«-tilgang til udpegning af personlig behandling ved lungekræft. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Proteinekspression af den RB-relaterede genfamilie og SV40 large T-antigenet i mesoteliom og lungekræft. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Mekanismer og klinisk aktivitet af en EGFR- og HER2-exon 20-selektiv kinasehæmmer ved ikke-småcellet lungekræft. Nature Medicine. PMID: 29686424