Wprowadzenie

Komórki NCI-H1781, znana również pod synonimami H1781, H-1781 i NCIH1781 (numer katalogowy w bazie Cellosaurus: CVCL_1494), to ludzka linia komórkowa niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), wyhodowana w ramach systematycznego programu linii komórkowych raka płuca prowadzonego przez NCI i po raz pierwszy skatalogowana w bazie danych linii komórkowych Oddziału Onkologii Medycznej NCI-Navy. [1] Linia ta stała się podstawowym modelem w badaniach nad niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), ponieważ zawiera aktywującą mutację w postaci insercji w eksonie 20 genu HER2 (G776insV_G/C, tj. delecję glicyny-776→walina/cysteina, zapisywanej również jako A775insV,G776C), należącej do klasy zmian napędzających nowotwór, występującej w około 2–3% przypadków gruczolakoraków płuca. To wyjątkowe tło genetyczne sprawiło, że linia NCI-H1781 stała się nieodzowna w ocenie inhibitorów kinazy ukierunkowanych na HER2, badaniu mechanizmów oporności oraz charakteryzowaniu dalszych szlaków sygnałowych o charakterze onkogennym. Inicjatywy genomiczne na dużą skalę, w tym Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) oraz projekt Cancer Dependency Map, wzbogaciły tę linię o dodatkowe informacje w postaci zbiorów danych wieloomicznych, rozszerzając jej zastosowanie na badania farmakogenomiczne dotyczące wszystkich nowotworów. [2]

Najważniejsze wnioski

• W szczepie NCI-H1781 występuje aktywująca mutacja w postaci insercji w eksonie 20 genu HER2 (G776insV_G/C, zapisywana również jako A775insV,G776C), która powoduje stałą aktywację szlaków sygnałowych HER2 i EGFR.
• Linia komórkowa stanowi podstawowy model in vitro do badania nieodwracalnych i odwracalnych inhibitorów kinazy HER2 w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC).
• Oprócz zmiany sterującej HER2 występują również homozygotyczne mutacje w genie TP53 (p.Val157Phe) oraz heterozygotyczne mutacje powodujące przesunięcie ramki odczytu w genie PTEN.
• Kompleksowe adnotacje wieloomiczne (sekwencjonowanie całego eksomu, RNA-seq, proteomika, mikromacierze SNP, badania przesiewowe leków) są publicznie dostępne w ramach dużych projektów konsorcjalnych.
• Linia ta wykazuje wrodzoną oporność na selektywne inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, takie jak gefitynib i erlotynib, co czyni ją cennym modelem oporności.

Czym jest NCI-H1781?

Linia komórkowa NCI-H1781 została wyizolowana z wysięku opłucnowego 66-letniej pacjentki, u której zdiagnozowano minimalnie inwazyjnego gruczolakoraka płuca. Linia komórkowa została wyhodowana w ramach wewnętrznego programu NCI dotyczącego linii komórkowych raka płuc – systematycznego przedsięwzięcia rozpoczętego w 1976 r., mającego na celu stworzenie kompleksowo opisanych modeli nowotworów ludzkich. [3] Charakterystyczną cechą genetyczną jest heterozygotyczna insercja w eksonie 20 genu HER2, zachowująca ciągłość ramki odczytu, która wprowadza dodatkowe reszty aminokwasowe w pozycji 776 domeny kinazowej, tworząc receptor o stałej aktywności. Linia ta nosi również homozygotyczną mutację missense w genie TP53 (p.Val157Phe), pierwotnie zidentyfikowaną przez Mitsudomi i współpracowników, [4] oraz heterozygotyczna mutacja typu frameshift w genie PTEN (p.Gln245fs*6), wykryta w ramach szeroko zakrojonych badań sekwencjonowania eksomu. [2] [8] Analiza niestabilności mikrosatelitarnej klasyfikuje tę linię jako MSI-low, a ocena pochodzenia wskazuje, że wywodzi się ona głównie z puli genetycznej północnej i południowej Europy. [5] Co istotne, sam EGFR w tej linii ma typ dziki, więc wrażliwość na leki wynika wyłącznie z obecności zmutowanego receptora HER2, co stanowi przejrzysty model do analizy sygnalizacji onkogennej specyficznej dla HER2.

Informacje dotyczące hodowli komórkowej

Zalety preparatu NCI-H1781

Najważniejszą zaletą linii NCI-H1781 jest jej genetycznie zdefiniowana mutacja polegająca na insercji w eksonie 20 genu HER2 na tle dzikiego typu EGFR. Takie połączenie pozwala badaczom jednoznacznie przypisać reakcje na leki hamowaniu HER2, a nie krzyżowej aktywności EGFR. Ponieważ ta klasa mutacji dotyczy około 2–3% wszystkich pacjentów z gruczolakorakiem płuca, a dotychczas brakowało zatwierdzonych terapii, NCI-H1781 wypełnia kluczową niszę, której nie są w stanie zaspokoić linie komórkowe z mutacjami EGFR. Linia ta zajmuje zatem wyjątkową pozycję jako najczęściej stosowany komórkowy punkt odniesienia w badaniach nad lekami na niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) wywołanego przez HER2.

Charakterystyka wieloomiczna przeprowadzona w ramach dużych konsorcjów dodatkowo zwiększa wartość badawczą tej linii komórkowej. Linia NCI-H1781 została zbadana za pomocą sekwencjonowania całego eksomu, macierzy SNP, sekwencjonowania RNA (RNA-seq), mikromacierzy, analizy metylacji DNA, macierzy białkowych w fazie odwróconej oraz paneli do badań przesiewowych leków. [2] [6] [7] [8] Tak szczegółowe adnotacje pozwalają badaczom na połączenie własnych wyników badań farmakologicznych z istniejącymi zbiorami danych wieloomicznych, co znacznie przyspiesza formułowanie hipotez. Wysoka żywotność komórek po rozmrożeniu (97,5%) oraz stała żywotność po subkulturowaniu na poziomie powyżej 97% gwarantują powtarzalność wyników eksperymentalnych w kolejnych pasażach.

Linia komórkowa NCI-H1781 doskonale sprawdza się również jako wewnętrzna kontrola negatywna dla leków ukierunkowanych na EGFR. Ponieważ EGFR ma typ dziki, a linia komórkowa jest z natury niewrażliwa na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) pierwszej generacji, umożliwia to bezpośrednie porównanie z liniami z mutacją EGFR, co pozwala na dokładniejszą interpretację mechanizmów działania. Jej włączenie do badań przesiewowych dotyczących delecji genów polaryzacji w całym genomie [9] oraz badania dotyczące zależności od efektorów KRAS [10] pokazuje różnorodność kontekstów badawczych, w których linia ta dostarcza użytecznych danych wykraczających poza jej klasyczną rolę związaną z HER2.

Ograniczenia szczepu NCI-H1781

Linia komórkowa NCI-H1781 charakteryzuje się współwystępowaniem mutacji w genach TP53 i PTEN, co może utrudniać interpretację danych dotyczących odpowiedzi na leczenie. Homozygotyczna substytucja p.Val157Phe w genie TP53 może zaburzać sygnalizację apoptyczną zależną od p53, potencjalnie modyfikując skalę śmierci komórkowej obserwowanej po podaniu leku. Podobnie haploinsuficjencja genu PTEN może aktywować szlak sygnałowy PI3K–AKT niezależnie od HER2, tworząc tło konstytutywnego sygnału przeżycia, które może maskować lub wyolbrzymiać działanie inhibitorów. Naukowcy powinni zatem rozważyć przeprowadzenie równoległych eksperymentów w układach izogenicznych przy przypisywaniu fenotypów konkretnie do HER2.

Jako linia komórkowa pochodząca od jednego dawcy i istniejąca od dawna, NCI-H1781 nie odzwierciedla w pełni heterogenności wewnątrznowotworowej występującej w guzach pacjentów. Ewolucja klonalna podczas ciągłych pasażowań może wprowadzać dodatkowe zmiany genetyczne, które nie występowały w pierwotnym guzie. Weryfikacja autentyczności poprzez profilowanie krótkich powtórzeń tandemowych oraz regularne badania na obecność mykoplazm pozostają niezbędnymi środkami kontroli jakości, a obszerne katalogi linii komórkowych podkreślają znaczenie tych praktyk dla zachowania wiarygodności danych. [11]

Linia ta ma również ograniczone zastosowanie w kontekstach wykraczających poza gruczolakoraka płuca z insercjami w eksonie 20 genu HER2. Badania wymagające mutacji aktywujących EGFR, zmian genetycznych KRAS o charakterze napędowym lub innych podtypów histologicznych niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) wymagają zastosowania uzupełniających linii komórkowych. Ponadto, jako dwuwymiarowy model jednowarstwowy, nie odzwierciedla on trójwymiarowego mikrośrodowiska nowotworowego, unaczynienia ani interakcji immunologicznych występujących in vivo, co podkreśla potrzebę późniejszej walidacji na modelach ksenotransplantacyjnych lub organoidach.

Produkt z certyfikatem STR, wolny od mykoplazm, gotowy do wysyłki. Zobacz pełną specyfikację i złóż zamówienie tutaj

Zastosowania

Ocena inhibitorów kinazy ukierunkowanych na HER2

NCI-H1781 jest referencyjną linią komórkową służącą do oceny inhibitorów kinazy ukierunkowanych na HER2 w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). W pionierskim badaniu Shimamura, Ji i Minami wykazało, że nieodwracalny podwójny inhibitor EGFR/HER2, HKI-272 (neratynib), silnie hamował proliferację komórek NCI-H1781 z mutacją G776insV_G/C, indukując zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1 oraz śmierć apoptotyczną. [12] Co istotne, badania te wykazały również, że HKI-272 hamował autofosforylację zarówno HER2, jak i EGFR, ustanawiając mechanistyczną podstawę dla celowania w tę klasę mutacji za pomocą nieodwracalnych inhibitorów. [12]

Opierając się na tych wynikach, kolejne badania potwierdziły aktywność kolejnych nieodwracalnych inhibitorów pan-HER. MP-412 (AV-412), podwójny inhibitor EGFR/ErbB2, hamował fosforylację ERBB2 i dalszą sygnalizację w modelach przeszczepów heterogenicznych NCI-H1781, wykazując in vivo aktywność przeciwnowotworową zgodną z wynikami badań in vitro. [13] Inhibitor pan-HER, tarloxotinib-E – prolek aktywowany hipoksją – został również oceniony w odniesieniu do komórek NCI-H1781 oraz komórek Ba/F3 wykazujących poszczególne mutacje HER2, a mechanizmy oporności na ten środek zbadano za pomocą badań przesiewowych z wykorzystaniem mutagenezy N-etylo-N-nitrozomocznika. [14]

W badaniach oceniających odwracalny inhibitor HER2, sevabertinib, odnotowano silną aktywność antyproliferacyjną w komórkach NCI-H1781 zawierających insercję A775insV,G776C w eksonie 20 (_IC50 = 19,7 nmol/l), co plasuje sevabertinib wśród najsilniejszych odwracalnych inhibitorów badanych w tym modelu. Profil działania sevabertinibu w komórkach NCI-H1781 scharakteryzowano wraz z hamowaniem szlaków niższego rzędu, co podkreśla przydatność tej linii komórkowej do bezpośrednich porównań między klasami odwracalnych i nieodwracalnych inhibitorów HER2. Działanie przeciwnowotworowe neratynibu wobec komórek raka płuca z mutacjami onkogenu HER2 scharakteryzowano w podobny sposób przy użyciu linii NCI-H1781 równolegle z grupami kontrolnymi o typie dzikim i amplifikowanym HER2, co dodatkowo podkreśla kluczową rolę tego modelu w tej dziedzinie.

Mechanizmy oporności na TKI EGFR

Kluczowym zastosowaniem linii NCI-H1781 jest modelowanie wrodzonej oporności na TKI EGFR pierwszej generacji. Wang i współpracownicy wykazali, że insercja YVMA w genie HER2 powodowała transfosforylację zarówno EGFR o nieaktywnej kinazie, jak i EGFR typu dzikiego, nawet w obecności inhibitorów kinazy EGFR (TKI), co wyjaśnia, dlaczego gefitynib i erlotynib nie hamują sygnalizacji w tej linii komórkowej. [15] Wyciszenie zmutowanego HER2 w komórkach H1781 przywróciło wrażliwość na inhibitory kinazy EGFR (TKI) i zwiększyło apoptozę, wykazując, że HER2 pełni rolę głównego czynnika odpowiedzialnego za oporność na TKI w tym kontekście. [15]

Gadgeel i współpracownicy potwierdzili ten fenotyp oporności, porównując linię NCI-H1781 (EGFR typu dzikiego) z liniami NSCLC z mutacją EGFR w eksperymentach polegających na podwójnej blokadzie EGFR i COX-2. [16] Dane dotyczące linii NCI-H1781 wykazały, że jednoczesne leczenie erlotynibem i celekoksybem nie przyniosło dodatkowych korzyści w komórkach z EGFR typu dzikiego, co podkreśla, że status mutacji EGFR determinuje odpowiedź na strategie skojarzone ukierunkowane na EGFR. [16] Odkrycia te sprawiły, że linia NCI-H1781 stała się cenną kontrolą negatywną w badaniach nad terapiami skojarzonymi ukierunkowanymi na EGFR.

W badaniach z wykorzystaniem pochodnych (-)-epigalokatechiny-3-galusanu w połączeniu z cisplatyną lub paklitakselem linia NCI-H1781 została ponownie wykorzystana jako komórka porównawcza NSCLC z EGFR typu dzikiego, w celu zbadania zmian fosforylacji w szlaku sygnałowym EGFR. W badaniach tych stwierdzono, że kombinacje cytotoksyczne mogą hamować dalsze sygnalizowanie EGFR nawet przy braku aktywujących mutacji EGFR. Zbiór tych prac łącznie wykazuje wartość tej linii komórkowej jako kontroli eksperymentalnej, która pozwala oddzielić efekty farmakologiczne specyficzne dla HER2 od efektów specyficznych dla EGFR.

Badania nad koniugatami przeciwciał z lekami i terapią skojarzoną

Linia NCI-H1781 została wykorzystana do zbadania aktywności koniugatów przeciwciało-lek (ADC) skierowanych przeciwko HER2 w NSCLC. Cretella i współpracownicy wykazali, że trastuzumab emtansyna (T-DM1), koniugat przeciwciała z lekiem składający się z trastuzumabu skoniugowanego z inhibitorem mikrotubul DM1, wywierał działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne w liniach NSCLC z nadekspresją HER2 oraz przezwyciężył oporność na gefitynib in vitro. [17] Praca ta była jedną z pierwszych, w których systematycznie zbadano aktywność T-DM1 w raku płuc, a nie raku piersi, przy czym linia komórkowa NCI-H1781 stanowiła model gruczolakoraka płuca z mutacją HER2. [17]

Wang i współpracownicy wykazali, że klasyczne leki ukierunkowane na HER2, w tym lapatynib, trastuzumab oraz nieodwracalny inhibitor pan-HER CI-1033, hamowały wzrost komórek NCI-H1781, potwierdzając w ten sposób skuteczność wielu mechanizmów hamowania HER2. [15] Te dane porównawcze odegrały kluczową rolę w określeniu spektrum leków aktywnych przeciwko insercjom w eksonie 20 genu HER2. W podejściach farmakologii sieciowej wykorzystano również linię NCI-H1781 jako model NSCLC in vitro do oceny żywotności, apoptozy i klonogenności po leczeniu skojarzonym nowymi związkami pochodzenia roślinnego, co ilustruje wszechstronność tego modelu w przesiewaniu różnorodnych metod terapeutycznych.

Profilowanie genomiczne i proteomiczne nowotworów

Linia NCI-H1781 jest jedną z najdokładniej opisanych linii w ramach wielkoskalowych zasobów linii komórkowych nowotworowych. Encyklopedia linii komórkowych nowotworowych (Cancer Cell Line Encyclopedia) zgromadziła dane dotyczące ekspresji genów, liczby kopii chromosomów oraz sekwencjonowania masowo równoległego dla setek linii komórkowych, umożliwiając tworzenie modeli prognostycznych wrażliwości na leki, przy czym NCI-H1781 pełni rolę udokumentowanego modelu NSCLC. [2] Rozbudowa CCLE nowej generacji dodała warstwy dotyczące splicingu RNA, metylacji DNA, modyfikacji histonu H3 oraz ekspresji mikroRNA, co jeszcze bardziej pogłębiło molekularny obraz linii NCI-H1781. [8]

Badania proteomiczne uzupełniły zbiory danych genomowych dotyczące linii NCI-H1781. Charakterystyka za pomocą macierzy białkowych w fazie odwróconej pozwoliła zmierzyć poziomy ekspresji około 230 kluczowych białek związanych z nowotworem w ponad 650 liniach komórkowych, wykazując, że profile fosfoprotein zwiększają zdolność przewidywania wrażliwości na leki ponad to, co wynika wyłącznie z danych dotyczących mRNA. [7] Mapa proteomiczna obejmująca 949 ludzkich linii komórkowych nowotworowych, opracowana metodą spektrometrii masowej, pozwoliła na dalszą kwantyfikację ponad 8 000 białek, przy czym linia NCI-H1781 znalazła się wśród reprezentantów NSCLC. [18]

Zasoby transkryptomiczne zapewniły dodatkową rozdzielczość. Kompleksowe badanie sekwencjonowania RNA 675 ludzkich linii komórkowych nowotworowych pozwoliło skatalogować ekspresję genów, mutacje i fuzje genów, zapewniając referencję transkrypcyjną dla linii NCI-H1781, która wspiera analizy oparte na szlakach sygnałowych. [6] Zasób TCLP uzupełnił te dane poprzez określenie typu HLA, identyfikację ekspresjonowanych wirusów oraz przewidywanie neoepitopów w ponad 1 000 liniach komórkowych, w tym w linii NCI-H1781, otwierając nowe możliwości dla badań związanych z immunoterapią. [19] Badania profilowania proteomicznego pozwoliły również zidentyfikować szlaki o zróżnicowanym poziomie aktywacji między liniami SCLC i NSCLC, przy czym linia NCI-H1781 służyła jako punkt odniesienia dla NSCLC. [20]

Przesiewanie nowych związków i farmakogenomika

Linia NCI-H1781 została włączona do zakrojonych na szeroką skalę badań farmakogenomicznych, które pozwalają powiązać zmiany genetyczne z wrażliwością na leki. Analiza interakcji farmakogenomicznych w ponad 1 000 linii komórkowych nowotworowych pozwoliła skorelować mutacje somatyczne, zmiany liczby kopii, metylację DNA oraz ekspresję genów z wrażliwością na 265 leków, przy czym linia NCI-H1781 dostarczyła danych dotyczących wzorców wrażliwości związanych z HER2. [21] W ramach paradygmatu odkrywania leków opartego na podejściu „chemia przede wszystkim” przebadano bibliotekę 200 000 związków w ponad 100 modelach komórkowych raka płuca, wykorzystując NCI-H1781 jako część reprezentatywnego panelu charakterystycznych zmian somatycznych występujących w raku płuca. [22]

Profilowanie zależności od efektorów KRAS przy użyciu kombinatorycznych badań przesiewowych z wykorzystaniem siRNA w 92 liniach komórkowych obejmowało linię NCI-H1781 w celu scharakteryzowania, w jaki sposób różne onkogenotypy angażują odrębne węzły efektorowe, przyczyniając się do szerszego zrozumienia heterogenności sygnalizacji w raku płuca. [10] Analizy ekspresji genów związanych z RB w ponad 100 liniach NSCLC potwierdziły nienaruszoną ekspresję RB w linii NCI-H1781, dostarczając kontekstu dla badań nad regulacją cyklu komórkowego. [23] Ponadto przesiewowe badanie mikrodelecji w całym genomie pozwoliło zidentyfikować zaburzenia genów kompleksu polaryzacyjnego w 684 liniach komórek nowotworowych, przy czym dane dotyczące linii NCI-H1781 przyczyniły się do scharakteryzowania potencjalnych nowych mechanizmów supresji nowotworów. [9]

Oszacowanie pochodzenia genetycznego w prawie 1 400 liniach komórek nowotworowych pozwoliło zaklasyfikować linię NCI-H1781 do grupy o przeważającym pochodzeniu europejskim, co ma znaczenie dla interpretacji wyników badań farmakogenomicznych dotyczących konkretnych populacji oraz dla zapewnienia różnorodności w panelach badań przesiewowych leków. [5] Podsumowując, te zastosowania farmakogenomiczne pokazują, że linia NCI-H1781 dostarcza cennych punktów danych dotyczących HER2 w ramach badań nad odkrywaniem leków z wykorzystaniem wielu linii komórkowych, umożliwiając badaczom identyfikację genetycznych predyktorów wrażliwości lub oporności na dużą skalę.

Wnioski

Linia NCI-H1781 (CVCL_1494) stanowi czołowy model komórkowy dla niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) spowodowanego insercją w eksonie 20 genu HER2, oferując genetycznie dobrze zdefiniowaną platformę do oceny celowanych inhibitorów kinaz, charakteryzowania mechanizmów oporności oraz wnoszenia wkładu w konsorcja zajmujące się analizą wieloomikową różnych nowotworów. Od przełomowego wykazania aktywności HKI-272 w 2006 r. [12] aż po współczesne badania nad odwracalnymi inhibitorami HER2 i koniugatami przeciwciało-lek, linia ta wielokrotnie udowodniła swoje znaczenie translacyjne. Jej obszerne opisy w wymiarach genomicznym, transkryptomicznym i proteomicznym zwiększają jej przydatność daleko poza farmakologię pojedynczych celów, czyniąc ją wszechstronnym narzędziem w nowoczesnym zestawie narzędzi biologii nowotworów. Naukowcy poszukujący zweryfikowanego, poddanego rygorystycznej kontroli jakości zapasu NCI-H1781 o potwierdzonej żywotności po rozmrożeniu powyżej 97% mogą zamówić tę linię komórkową lub zapytać o specyfikacje bezpośrednio na stronie cytion.com.

Kluczowe publikacje

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Baza danych linii komórkowych NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. Suplement. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Encyklopedia linii komórkowych nowotworowych umożliwia tworzenie modeli prognostycznych wrażliwości na leki przeciwnowotworowe. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Od próbek klinicznych do przedklinicznych modeli nowotworów ludzkich – droga bazy danych linii komórkowych NCI – 25 lat później. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Mutacje genu p53 w liniach komórkowych niedrobnokomórkowego raka płuca oraz ich korelacja z obecnością mutacji genu ras i cechami klinicznymi. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktywne narzędzie do badania różnorodności genetycznej i szacowanego pochodzenia w liniach komórkowych nowotworów. Cancer research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Kompleksowy profil transkrypcyjny ludzkich linii komórkowych nowotworowych. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Charakterystyka ludzkich linii komórkowych nowotworowych za pomocą matryc białkowych w fazie odwróconej. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Charakterystyka Encyklopedii Linii Komórkowych Nowotworów nowej generacji. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Badanie mikrodelecji w skali całego genomu ujawnia zaburzenia genów kompleksu polaryzacyjnego w różnych nowotworach ludzkich. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Zróżnicowane oddziaływanie efektorów przez onkogenny KRAS. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Zasób służący do autentyfikacji, adnotacji i kontroli jakości linii komórkowych. „Nature”. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Niedrobnokomórkowy rak płuca oraz komórki transformowane Ba/F3 zawierające mutację ERBB2 G776insV_G/C wykazują wrażliwość na HKI-272, podwójnie specyficzny inhibitor receptora naskórkowego czynnika wzrostu i ERBB2. Cancer Research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Działanie przeciwnowotworowe MP-412 (AV-412), podwójnego inhibitora receptora naskórkowego czynnika wzrostu i kinazy ErbB2, w mysich modelach przeszczepów heterogenicznych. Cancer Science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Aktywność i mechanizm nabytej oporności na tarloxotynib w raku płuca z mutacją HER2: badanie in vitro. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) Mutacja domeny kinazowej HER2 powoduje konstytutywną fosforylację i aktywację HER2 oraz EGFR, a także oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Odpowiedź na podwójną blokadę receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i cyklooksygenazy-2 w niedrobnokomórkowym raku płuca może zależeć od statusu mutacyjnego EGFR w guzie. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansine wykazuje aktywność wobec linii komórkowych NSCLC z nadekspresją HER-2 i przełamuje oporność na gefitynib. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Proteomiczna mapa 949 ludzkich linii komórkowych obejmująca różne nowotwory. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: internetowy katalog linii komórkowych nowotworowych uwzględniający typ HLA, przewidywane neoepitopy, wirusy oraz ekspresję genów. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Profilowanie proteomiczne pozwala zidentyfikować zaburzone szlaki sygnałowe w drobnokomórkowym raku płuca oraz nowe cele terapeutyczne, w tym PARP1. Cancer discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Panorama interakcji farmakogenomicznych w nowotworach. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Podejście „chemia przede wszystkim” do wyboru spersonalizowanego leczenia raka płuc. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Ekspresja białek z rodziny genów powiązanych z RB oraz dużego antygenu T wirusa SV40 w międzybłoniaku i raku płuca. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Mechanizmy działania i aktywność kliniczna inhibitora kinazy selektywnego wobec egzonu 20 genów EGFR i HER2 w niedrobnokomórkowym raku płuca. Nature Medicine. PMID: 29686424