Úvod

Bunky NCI-H1781, známa aj pod synonymami H1781, H-1781 a NCIH1781 (číslo prístupu v databáze Cellosaurus CVCL_1494), je ľudská bunková línia nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), ktorá bola vytvorená v rámci systematického programu NCI zameraného na bunkové línie karcinómu pľúc a po prvýkrát zaradená do databázy bunkových línií oddelenia lekárskej onkológie NCI-Navy. [1] Táto bunka sa stala kľúčovým modelom vo výskume NSCLC, pretože obsahuje aktivujúcu inzerčnú mutáciu v exóne 20 génu HER2 (G776insV_G/C, t. j. deléciu glycínu-776→valín/cysteín, uvádzanú aj ako A775insV,G776C), čo je trieda riadiacich mutácií, ktorá sa vyskytuje približne v 2–3 % prípadov adenokarcinómov pľúc. Vďaka tomuto jedinečnému genetickému pozadiu sa línia NCI-H1781 stala nenahraditeľnou pri hodnotení inhibítorov kináz zameraných na HER2, pri štúdiu mechanizmov rezistencie a pri charakterizovaní následných onkogénnych signálnych dráh. Rozsiahle genomické iniciatívy, vrátane Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) a projektu Cancer Dependency Map, ďalej doplnili túto líniu o multiomické súbory údajov, čím rozšírili jej využiteľnosť na farmakogenomické štúdie zamerané na všetky typy rakoviny. [2]

Hlavné závery

• V NCI-H1781 sa nachádza aktivujúca inzerčná mutácia v exóne 20 génu HER2 (G776insV_G/C, uvádzaná aj ako A775insV,G776C), ktorá konštitutívne aktivuje signálne dráhy HER2 a EGFR.
• Táto bunková línia predstavuje primárny in vitro model na testovanie ireverzibilných a reverzibilných inhibítorov kinázy HER2 pri NSCLC.
• Popri mutácii HER2, ktorá je hlavným faktorom ochorenia, sa vyskytujú aj homozygotné mutácie v géne TP53 (p.Val157Phe) a heterozygotné mutácie v géne PTEN spôsobujúce posun čítacieho rámca.
• Komplexná multiomická anotácia (sekvenovanie celého exómu, RNA-seq, proteomika, SNP-čipy, skríning liekov) je verejne dostupná v rámci veľkých konzorciálnych projektov.
• Táto bunka je sama o sebe rezistentná voči selektívnym inhibítorom tyrozínkinázy EGFR, ako sú gefitinib a erlotinib, čo z nej robí cenný model rezistencie.

Čo je NCI-H1781?

Bunka NCI-H1781 bola izolovaná z pleurálneho výpotku u 66-ročnej pacientky s diagnózou minimálne invazívneho adenokarcinómu pľúc. Táto bunková línia bola vytvorená v rámci interného programu NCI zameraného na bunkové línie rakoviny pľúc, čo je systematické úsilie začaté v roku 1976 s cieľom vytvoriť komplexne popísané modely ľudských nádorov. [3] Charakteristickým genetickým znakom je heterozygotná inzercia v exóne 20 génu HER2 v rámci čítacieho rámca, ktorá vnáša dodatočné aminokyseliny na pozíciu 776 kinázovej domény, čím vzniká konštitutívne aktívny receptor. Táto línia nesie aj homozygotnú missense mutáciu génu TP53 (p.Val157Phe), ktorú pôvodne identifikovali Mitsudomi a spolupracovníci, [4] a heterozygotná posunová mutácia v géne PTEN (p.Gln245fs*6), zdokumentovaná v rámci rozsiahlych projektov sekvenovania exómu. [2] [8] Analýza nestability mikrosatelitov klasifikuje túto líniu ako MSI-low a odhad pôvodu ju zaraďuje prevažne do genetického pozadia severnej a južnej Európy. [5] Kľúčové je, že samotný EGFR má v tejto buneckej línii divoký typ, takže citlivosť na liečivo je podmienená výlučne mutovaným receptorom HER2, čo poskytuje čistý model na analýzu onkogénnej signalizácie špecifickej pre HER2.

Informácie o bunkových kultúrach

Výhody lieku NCI-H1781

Najvýznamnejšou výhodou línie NCI-H1781 je jej geneticky definovaná inzerčná mutácia v exóne 20 génu HER2 na pozadí divokého typu EGFR. Táto kombinácia umožňuje výskumníkom jednoznačne pripísať reakcie na liečbu inhibícii HER2, a nie krížovej aktivite EGFR. Keďže táto trieda mutácií postihuje približne 2–3 % všetkých pacientov s adenokarcinómom pľúc a v minulosti pre ňu chýbali schválené liečby, NCI-H1781 zapĺňa kritickú medzeru, ktorú línie s mutáciou EGFR nedokážu pokryť. Táto línia preto zaujíma jedinečnú pozíciu ako najširšie používaný bunkový referenčný bod pre vývoj liekov na HER2-pozitívny NSCLC.

Multiomická charakterizácia v rámci rozsiahlych konzorcií ešte viac zvyšuje vedeckú hodnotu tejto línie. Líniu NCI-H1781 sme charakterizovali pomocou sekvenovania celého exómu, SNP-čipov, RNA-sekvenovania, mikroarrayov, analýzy metylácie DNA, proteínových čipov s reverznou fázou a panelov na skríning liekov. [2] [6] [7] [8] Táto podrobnosť anotácií umožňuje výskumníkom integrovať svoje vlastné farmakologické zistenia s existujúcimi multiomickými dátovými súbormi, čo výrazne urýchľuje tvorbu hypotéz. Vysoká životaschopnosť po rozmrazení (97,5 %) a konzistentná životaschopnosť pri subkultivácii nad 97 % zaručujú reprodukovateľnosť experimentálnych výsledkov v priebehu jednotlivých pasáží.

NCI-H1781 sa tiež dobre osvedčuje ako interná negatívna kontrola pre liečivá zamerané na EGFR. Keďže EGFR je divokého typu a táto bunková línia je sama o sebe necitlivá na inhibítory tyrozínkinázy (TKI) EGFR prvej generácie, umožňuje to priame porovnanie s líniami s mutáciou EGFR, čím sa spresňuje mechanistická interpretácia. Jeho zaradenie do celogenómových skríningov na deléciu génov polarity [9] a štúdie závislosti od efektorov génu KRAS [10] ilustruje šírku výskumných kontextov, v ktorých táto línia poskytuje užitočné údaje nad rámec svojej klasickej úlohy v súvislosti s HER2.

Obmedzenia kmeňa NCI-H1781

V prípade NCI-H1781 sa vyskytujú súbežné mutácie v génoch TP53 a PTEN, ktoré môžu skresliť interpretáciu údajov o reakcii na liečbu. Homozygotná substitúcia TP53 p.Val157Phe môže ovplyvniť apoptotickú signalizáciu závislú od p53, čím potenciálne mení rozsah bunkovej smrti pozorovanej po liečbe. Podobne môže haploinsuficiencia génu PTEN aktivovať signálnu dráhu PI3K–AKT nezávisle od HER2, čím sa vytvorí pozadie konštitutívnej signálnej dráhy pre prežitie, ktoré by mohlo zakryť alebo zveličiť účinky inhibítorov. Výskumníci by preto mali zvážiť vykonanie paralelných experimentov v izogénnych systémoch, keď pripisujú fenotypy špecificky génu HER2.

Keďže ide o dlhodobo etablovanú bunkovú líniu pochádzajúcu od jediného darcu, NCI-H1781 nezachytáva celú intratumorálnu heterogenitu prítomnú v nádoroch pacientov. Klonálna evolúcia počas nepretržitého pasážovania môže spôsobiť vznik ďalších genetických zmien, ktoré v pôvodnom nádore neboli prítomné. Overovanie prostredníctvom profilovania krátkych tandemových opakovaní a pravidelné testovanie na prítomnosť mykoplazmy zostávajú základnými opatreniami kontroly kvality a rozsiahle katalógy bunkových línií zdôraznili dôležitosť týchto postupov pre zachovanie dôveryhodnosti údajov. [11]

Táto bunka má tiež obmedzenú translačnú použiteľnosť v kontextoch mimo adenokarcinómu pľúc s inzerciami v exóne 20 génu HER2. Štúdie vyžadujúce mutácie aktivujúce EGFR, driverové zmeny v géne KRAS alebo iné histologické podtypy NSCLC si vyžadujú komplementárne bunkové línie. Okrem toho, ako dvojrozmerný monovrstvový model, táto bunka neodzrkadľuje trojrozmerné mikroprostredie nádoru, vaskularizáciu ani imunitné interakcie prítomné in vivo, čo podčiarkuje potrebu následnej validácie pomocou xenotransplantátov alebo organoidov.

Overené metódou STR, bez prítomnosti mykoplazmy, pripravené na odoslanie. Kompletné špecifikácie si môžete pozrieť a objednať tu

Aplikácie

Hodnotenie inhibítorov kinázy zameraných na HER2

NCI-H1781 je referenčná bunková línia na hodnotenie inhibítorov kinázy zameraných na HER2 pri NSCLC. Priekopnícka štúdia autorov Shimamura, Ji a Minami preukázala, že nevratný duálny inhibítor EGFR/HER2 HKI-272 (neratinib) účinne inhiboval proliferáciu buniek NCI-H1781 nesúcich mutáciu G776insV_G/C, čím indukoval zastavenie bunkového cyklu v fáze G1 a apoptotickú smrť. [12] Rozhodujúce je, že táto práca tiež ukázala, že HKI-272 potláčal autofosforyláciu ako HER2, tak aj EGFR, čím sa stanovil mechanistický základ pre cielené pôsobenie na túto triedu mutácií pomocou nevratných inhibítorov. [12]

Na základe týchto zistení následné štúdie potvrdili účinnosť ďalších nevratných pan-HER inhibítorov. MP-412 (AV-412), duálny inhibítor EGFR/ErbB2, potláčal fosforyláciu ERBB2 a následnú signalizáciu v xenotransplantačných modeloch NCI-H1781, čím preukázal protinádorovú aktivitu in vivo v súlade so zisteniami in vitro. [13] Inhibítor pan-HER tarloxotinib-E, prekurzor aktivovaný hypoxiou, bol tiež hodnotený proti bunkám NCI-H1781 spolu s bunkami Ba/F3 exprimujúcimi jednotlivé mutácie HER2 a mechanizmy rezistencie voči tejto látke boli skúmané prostredníctvom skríningov mutagénnosti s N-etyl-N-nitrozo-močovinou. [14]

Štúdie hodnotiace reverzibilný inhibítor HER2 sevabertinib uvádzali silnú antiproliferatívnu aktivitu v bunkách NCI-H1781 nesúcich inzerciu A775insV,G776C v exóne 20 (_IC50 = 19,7 nmol/l), čím sa sevabertinib zaradil medzi najúčinnejšie reverzibilné inhibítory testované v tomto modeli. Profil aktivity sevabertinibu v bunkách NCI-H1781 bol charakterizovaný spolu s potlačením nadväzujúcich signálnych dráh, čo zdôrazňuje užitočnosť tejto bunky pre priame porovnania medzi triedami reverzibilných a ireverzibilných inhibítorov HER2. Protinádorový účinok neratinibu proti bunkám rakoviny pľúc s mutáciami onkogénu HER2 bol podobne charakterizovaný s použitím línie NCI-H1781 paralelne s kontrolami s divokým typom a amplifikovaným HER2, čo ďalej podčiarkuje kľúčovú úlohu tohto modelu v tejto oblasti.

Mechanizmy rezistencie voči TKI EGFR

Kľúčovou aplikáciou NCI-H1781 je modelovanie vnútornej rezistencie voči TKI EGFR prvej generácie. Wang a spolupracovníci ukázali, že inzercia HER2 YVMA transfosforylovala ako kinázovo neaktívny, tak aj divoký typ EGFR aj v prítomnosti TKI EGFR, čo vysvetľuje, prečo gefitinib a erlotinib nedokážu potlačiť signalizáciu v tejto línii. [15] Potlačenie mutovaného HER2 v bunkách H1781 obnovilo citlivosť na TKI EGFR a zvýšilo apoptózu, čo dokazuje, že HER2 v tomto kontexte pôsobí ako primárny faktor rezistencie voči TKI. [15]

Gadgeel a spolupracovníci potvrdili tento fenotyp rezistencie porovnaním línie NCI-H1781 (EGFR divokého typu) s líniami NSCLC s mutáciou EGFR v experimentoch s dvojitou blokádou EGFR a COX-2. [16] Údaje z línie NCI-H1781 preukázali, že súčasná liečba erlotinibom a celekoxibom nepriniesla žiadny aditívny prínos v bunkách s divokým typom EGFR, čo zdôrazňuje, že stav mutácie EGFR určuje odpoveď na kombinované stratégie zamerané na EGFR. [16] Tieto zistenia zaradili líniu NCI-H1781 medzi cenné negatívne kontroly pre štúdie kombinovanej liečby zameranej na EGFR.

Výskum využívajúci deriváty (-)-epigallokatechínu-3-galátu v kombinácii s cisplatinou alebo paklitaxelom ďalej využíval líniu NCI-H1781 ako komparátor NSCLC s divokým typom EGFR, pričom skúmal zmeny fosforylácie v signálnej dráhe EGFR. Tieto štúdie zistili, že cytotoxické kombinácie môžu potlačiť signálnu dráhu EGFR aj v prípade, že nie sú prítomné aktivujúce mutácie EGFR. Tieto práce spoločne demonštrujú hodnotu tejto línie ako experimentálnej kontroly, ktorá oddeľuje farmakologické účinky špecifické pre HER2 od tých, ktoré sú špecifické pre EGFR.

Výskum konjugátov protilátok a liekov a kombinovanej liečby

Línia NCI-H1781 bola použitá na skúmanie aktivity konjugátov protilátky a lieku (ADC) zameraných na HER2 pri NSCLC. Cretella a spolupracovníci preukázali, že trastuzumab emtansín (T-DM1), konjugát protilátky a lieku pozostávajúci z trastuzumabu konjugovaného s inhibítorom mikrotubulov DM1, vykazoval antiproliferatívne a proapoptotické účinky v líniách NSCLC s nadmernou expresiou HER2 a in vitro prekonal rezistenciu voči gefitinibu. [17] Táto práca patrila medzi prvé, ktoré systematicky skúmali aktivitu T-DM1 pri rakovine pľúc namiesto rakoviny prsníka, pričom línia NCI-H1781 poskytla kontext adenokarcinómu pľúc s mutáciou HER2. [17]

Wang a spolupracovníci preukázali, že klasické liečivá zamerané na HER2, vrátane lapatinibu, trastuzumabu a nevratného pan-HER inhibítora CI-1033, všetky inhibovali rast buniek NCI-H1781, čím potvrdili viacero mechanistických prístupov k potlačeniu HER2. [15] Tieto porovnávacie údaje boli kľúčové pri definovaní spektra liečiv účinných proti inzerciám v exóne 20 génu HER2. Prístupy sieťovej farmakológie tiež využili NCI-H1781 ako in vitro model NSCLC na hodnotenie životaschopnosti, apoptózy a klonogenity po kombinovanej liečbe novými zlúčeninami rastlinného pôvodu, čo ilustruje všestrannosť tohto modelu pri skríningu rôznych terapeutických modalít.

Genomické a proteomické profilovanie rôznych typov rakoviny

NCI-H1781 je jednou z rozsiahlo anotovaných línií v rámci rozsiahlych zdrojov rakovinových bunkových línií. Encyklopédia rakovinových bunkových línií (Cancer Cell Line Encyclopedia) zhromaždila údaje o génovej expresii, počte kópií chromozómov a údaje z masívne paralelných sekvenčných analýz zo stoviek bunkových línií, aby umožnila prediktívne modelovanie citlivosti na lieky, pričom NCI-H1781 prispela ako zdokumentovaný model NSCLC. [2] Rozšírenie CCLE novej generácie doplnilo vrstvy týkajúce sa šplhania RNA, metylácie DNA, modifikácie histónu H3 a expresie mikroRNA, čím sa ešte viac prehĺbil molekulárny profil NCI-H1781. [8]

Proteomické štúdie doplnili genomické súbory údajov pre NCI-H1781. Charakterizácia pomocou proteínového poľa s reverznou fázou zmerala hladiny expresie približne 230 kľúčových proteínov súvisiacich s rakovinou vo viac ako 650 bunkových líniách, čím sa preukázalo, že profily fosfoproteínov zvyšujú prediktívnu schopnosť citlivosti na lieky nad rámec toho, čo poskytujú samotné údaje o mRNA. [7] Pan-rakovinová proteomická mapa 949 ľudských rakovinových bunkových línií, vytvorená pomocou hmotnostnej spektrometrie, ďalej kvantifikovala viac ako 8 000 proteínov, pričom NCI-H1781 bol zaradený medzi zástupcov NSCLC. [18]

Transkriptomické zdroje prispeli k ďalšiemu spresneniu. Komplexná štúdia sekvenovania RNA 675 ľudských rakovinových bunkových línií katalogizovala génovú expresiu, mutácie a génové fúzie, čím poskytla transkripčnú referenciu pre líniu NCI-H1781, ktorá podporuje analýzy založené na signálnych dráhach. [6] Zdroj TCLP doplnil tieto údaje stanovením typu HLA, identifikáciou exprimovaných vírusov a predikciou neoepitopov vo viac ako 1 000 bunkových líniách vrátane NCI-H1781, čím otvoril nové možnosti pre výskum súvisiaci s imunoterapiou. [19] Štúdie proteomického profilovania tiež identifikovali diferencovane aktivované signálne dráhy medzi líniami SCLC a NSCLC, pričom NCI-H1781 slúžil ako referenčná línia pre NSCLC. [20]

Skríning nových zlúčenín a farmakogenomika

NCI-H1781 bola zaradená do rozsiahlych farmakogenomických skríningov, ktoré mapujú genetické zmeny vo vzťahu k citlivosti na lieky. Prehľad farmakogenomických interakcií vo viac ako 1 000 rakovinových bunkových líniách koreloval somatické mutácie, zmeny počtu kópií, metyláciu DNA a génovú expresiu s citlivosťou na 265 liekov, pričom NCI-H1781 prispel údajmi o vzoroch citlivosti riadených HER2. [21] V rámci paradigmy objavovania liekov zameranej na chémiu sa skríningovala knižnica 200 000 zlúčenín na viac ako 100 bunkových modeloch rakoviny pľúc, pričom sa NCI-H1781 použil ako súčasť reprezentatívneho panelu charakteristických somatických lézií pri rakovine pľúc. [22]

Profilovanie závislosti od efektorov KRAS pomocou kombinatorických skríningov siRNA v 92 bunkových líniách zahŕňalo aj NCI-H1781 s cieľom charakterizovať, ako rôzne onkogénotypy zapájajú odlišné efektorové uzly, čo prispelo k širšiemu pochopeniu heterogenity signálnych dráh pri rakovine pľúc. [10] Analýzy expresie génov súvisiacich s RB vo viac ako 100 líniách NSCLC potvrdili intaktnú expresiu RB v NCI-H1781, čím poskytli kontext pre štúdie regulácie bunkového cyklu. [23] Okrem toho celogenómové skríningy mikrodelécií identifikovali poruchy génov polaritného komplexu v 684 rakovinových bunkových líniách, pričom údaje z línie NCI-H1781 prispeli k charakterizácii potenciálnych nových mechanizmov tumor-supresorov. [9]

Odhad pôvodu u takmer 1 400 rakovinových bunkových línií zaradil líniu NCI-H1781 do prevažne európskeho genetického pozadia, čo je klasifikácia relevantná pre interpretáciu farmakogenomických zistení špecifických pre danú populáciu a pre zabezpečenie diverzity v paneloch na skríning liekov. [5] V súhrne tieto farmakogenomické aplikácie dokazujú, že NCI-H1781 prispieva cennými údajmi špecifickými pre HER2 v rámci rámcov výskumu liekov na viacerých bunkových líniách, čo umožňuje výskumníkom identifikovať genetické prediktory citlivosti alebo rezistencie vo veľkom meradle.

Záver

NCI-H1781 (CVCL_1494) predstavuje vynikajúci bunkový model pre NSCLC spôsobený inzerciou v exóne 20 génu HER2, ktorý ponúka geneticky dobre definovanú platformu na hodnotenie cielených inhibítorov kináz, charakterizovanie mechanizmov rezistencie a prispieva k pan-rakovinovým multiomickým konzorciám. Od prelomového preukázania aktivity HKI-272 v roku 2006 [12] až po súčasné štúdie reverzibilných inhibítorov HER2 a konjugátov protilátok a liekov táto bunka opakovane potvrdila svoj translačný význam. Jej rozsiahla anotácia v genómových, transkriptomických a proteomických rozmeroch rozširuje jej využiteľnosť ďaleko za hranice farmakológie zameranej na jediný cieľ, čím sa stáva univerzálnym nástrojom v súčasnej výbave moderného výskumu biológie rakoviny. Výskumníci, ktorí hľadajú validovanú zásobu buniek NCI-H1781 s prísnou kontrolou kvality a potvrdenou životaschopnosťou po rozmrazení nad 97 %, si môžu túto bunkovú líniu objednať alebo sa informovať o špecifikáciách priamo na stránke cytion.com.

Kľúčové publikácie

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Databáza bunkových línií NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. Supplement. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Encyklopédia rakovinových bunkových línií umožňuje prediktívne modelovanie citlivosti na protinádorové lieky. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Od klinických vzoriek k predklinickým modelom ľudského rakovinového ochorenia – cesta databázy bunkových línií NCI – o 25 rokov neskôr. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Mutácie génu p53 v bunkových líniách nemalobunkového karcinómu pľúc a ich korelácia s prítomnosťou mutácií génu ras a klinickými charakteristikami. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktívny zdroj na skúmanie genetickej diverzity a odhadovaného pôvodu v rakovinových bunkových líniách. Cancer research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Komplexný transkripčný profil ľudských rakovinových bunkových línií. Nature biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Charakterizácia ľudských rakovinových bunkových línií pomocou proteínových polí s reverznou fázou. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Charakterizácia Encyklopédie rakovinových bunkových línií novej generácie. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Genomové skríningové vyšetrenie mikrodelecií odhalilo narušenie génov polaritného komplexu v rôznych typoch ľudských rakovín. Cancer research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Diferenciálna aktivácia efektorov onkogénnym KRAS. Cell reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Zdroj informácií pre autentifikáciu, anotáciu a kontrolu kvality bunkových línií. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Nemalobunkový karcinóm pľúc a transformované bunky Ba/F3 nesúce mutáciu ERBB2 G776insV_G/C sú citlivé na HKI-272, inhibítor s dvojitou špecifickosťou proti receptoru epidermálneho rastového faktora a ERBB2. Cancer research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Protinádorová aktivita dvojitého inhibítora receptora epidermálneho rastového faktora a kinázy ErbB2 MP-412 (AV-412) v myšacích xenotransplantačných modeloch. Cancer Science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Aktivita a mechanizmus získanej rezistencie voči tarloxotinibu pri HER2-mutovanom karcinóme pľúc: in vitro štúdia. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) Mutácia v kinázovej doméne HER2 vedie k konštitutívnej fosforylácii a aktivácii HER2 a EGFR a k rezistencii voči inhibítorom tyrozínkinázy EGFR. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Odpoveď na duálnu blokádu receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) a cyklooxygenázy-2 pri nemalobunkovom karcinóme pľúc môže závisieť od mutačného stavu EGFR v nádore. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansín je účinný na bunkové línie NSCLC s nadmernou expresiou HER-2 a prekonáva rezistenciu voči gefitinibu. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Pan-rakovinová proteomická mapa 949 ľudských bunkových línií. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: online katalóg rakovinových bunkových línií integrujúci typ HLA, predpokladané neoepitopy, vírusy a génovú expresiu. Genome medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteomické profilovanie identifikuje dysregulované dráhy pri malobunkovom karcinóme pľúc a nové terapeutické ciele vrátane PARP1. Cancer discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Prehľad farmakogenomických interakcií pri rakovine. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Prístup „Chemistry-First“ pre návrh personalizovanej liečby rakoviny pľúc. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Expresia proteínov z rodiny génov súvisiacich s RB a veľkého T-antigénu SV40 pri mezotelióme a rakovine pľúc. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Mechanizmy a klinická aktivita inhibítora kinázy selektívneho na exón 20 génov EGFR a HER2 pri nemalobunkovom karcinóme pľúc. Nature medicine. PMID: 29686424