Įvadas

NCI-H1781 ląstelės, taip pat žinoma pagal sinonimus H1781, H-1781 ir NCIH1781 („Cellosaurus“ registracijos numeris CVCL_1494), yra žmogaus nedidelio ląstelių plaučių vėžio (NSCLC) ląstelių linija, sukurta pagal sistemingą NCI plaučių vėžio ląstelių linijų programą ir pirmą kartą įtraukta į NCI ir JAV karinio jūrų laivyno Medicininės onkologijos skyriaus ląstelių linijų duomenų bazę. [1] Ši ląstelių linija tapo pagrindiniu modeliu NSCLC tyrimuose, nes joje yra aktyvuojanti HER2 20-ojo eksono įterpimo mutacija (G776insV_G/C, t. y. glicinas-776→valinas/cisteinas delecija, taip pat žymima kaip A775insV,G776C), kuri yra pagrindinė mutacijų klasė, aptinkama maždaug 2–3 % plaučių adenokarcinomų atvejų. Dėl šio unikalaus genetinio fono NCI-H1781 tapo nepakeičiama vertinant HER2 taikinio kinazės inhibitorius, tiriant atsparumo mechanizmus ir apibūdinant tolesnius onkogeninius signalus. Didelio masto genominių tyrimų iniciatyvos, įskaitant „Vėžio ląstelių linijų enciklopediją“ (CCLE) ir „Vėžio priklausomybės žemėlapio“ projektą, papildė šią liniją daugialypės omikos duomenų rinkiniais, išplečiant jos pritaikymą visų vėžio rūšių farmakogenominiams tyrimams. [2]

Svarbiausi dalykai

• NCI-H1781 turi aktyvuojančią HER2 20-ojo eksono įterpimo mutaciją (G776insV_G/C, taip pat žymimą kaip A775insV,G776C), kuri nuolat aktyvuoja HER2 ir EGFR signalizacijos kelius.
• Ši ląstelių linija yra pagrindinis in vitro modelis, skirtas negrįžtamiems ir grįžtamiems HER2 kinazės inhibitoriams tirti neplaučių smulkiųjų ląstelių vėžio (NSCLC) atveju.
• Kartu su HER2 vairuojančiu pokyčiu aptiktos homozigotinės TP53 (p.Val157Phe) ir heterozigotinės PTEN rėmo poslinkio mutacijos.
• Išsamūs daugiaomikiniai duomenys (viso eksomo sekvenavimas, RNA-sekvenavimas, proteomika, SNP mikromatricos, vaistų atranka) yra viešai prieinami per didelius konsorciumo projektus.
• Ši ląstelių linija iš esmės yra atspari EGFR selektyviems tirozino kinazės inhibitoriams, pavyzdžiui, gefitinibui ir erlotinibui, todėl ji yra vertingas atsparumo modelis.

Kas yra NCI-H1781?

NCI-H1781 buvo išskirta iš 66 metų moters, kuriai buvo diagnozuota minimaliai invazinė plaučių adenokarcinoma, pleuros išsiliejimo. Ši ląstelių linija buvo sukurta vykdant NCI vidinę plaučių vėžio ląstelių linijų programą – sistemingą iniciatyvą, pradėtą 1976 m., siekiant sukurti išsamiai aprašytus žmogaus vėžio modelius. [3] Pagrindinis genetinis bruožas – heterozigotinė HER2 eksono 20 įterpimo mutacija, nesukelianti skaitymo rėmo pertraukos, dėl kurios kinazės domeno 776 pozicijoje atsiranda papildomi aminorūgšties likučiai, taip sukurdama nuolat aktyvų receptorių. Ši linija taip pat turi homozigotinę TP53 misenso mutaciją (p.Val157Phe), kurią pirmą kartą nustatė Mitsudomi ir kolegos, [4] ir heterozigotinis PTEN genų poslinkis (p.Gln245fs*6), nustatytas atliekant didelio masto eksomo sekvenavimą. [2] [8] Remiantis mikrosatelitų nestabilumo analize, ši linija priskiriama MSI-low kategorijai, o kilmės įvertinimas rodo, kad ji daugiausia siejasi su Šiaurės ir Pietų Europos genetiniu fonu. [5] Svarbiausia, kad šioje ląstelių linijoje pats EGFR yra natūralaus tipo, todėl jautrumą vaistams lemia išimtinai mutavęs HER2 receptorius, o tai suteikia aiškų modelį, leidžiantį išsamiai ištirti HER2-specifinius onkogeninius signalus.

Informacija apie ląstelių kultūrą

NCI-H1781 privalumai

Pagrindinis NCI-H1781 privalumas yra genetiškai apibrėžta HER2 eksono 20 įterpimo mutacija, esanti natūralaus tipo EGFR fone. Šis derinys leidžia tyrėjams vaistų reakcijas vienareikšmiškai priskirti HER2 slopinimui, o ne EGFR kryžminiam aktyvumui. Kadangi ši mutacijų klasė pasireiškia maždaug 2–3 % visų plaučių adenokarcinomos pacientų ir anksčiau jai nebuvo patvirtintų gydymo būdų, NCI-H1781 užpildo kritinę nišą, kurios negali užpildyti EGFR mutacijų turinčios ląstelių linijos. Todėl ši linija užima unikalią padėtį kaip plačiausiai naudojamas ląstelinis atskaitos taškas HER2 reguliuojamo neplaučių smulkiųjų ląstelių karcinomos (NSCLC) vaistų atradimui.

Daugiomikinis charakterizavimas, atliekamas didelių konsorciumų rėmuose, dar labiau padidina šios linijos mokslinių tyrimų vertę. NCI-H1781 profilis buvo nustatytas taikant viso eksomo sekvenavimą, SNP mikromatricas, RNS sekvenavimą, mikromatricas, DNR metilinimo analizę, atvirkštinės fazės baltymų mikromatricas ir vaistų atrankos panelius. [2] [6] [7] [8] Toks išsamus anotacijų lygis leidžia tyrėjams integruoti savo farmakologinius atradimus į esamus multiominių duomenų rinkinius, o tai žymiai pagreitina hipotezių formavimą. Aukštas gyvybingumas po atšildymo (97,5 %) ir pastovus gyvybingumas pakartotinio kultivavimo metu, viršijantis 97 %, užtikrina, kad eksperimentų rezultatai būtų atkartojami per visus pasėlių pakartojimus.

NCI-H1781 taip pat puikiai tinka kaip vidinė neigiama kontrolė vaistams, veikiantiems EGFR. Kadangi EGFR yra natūralaus tipo, o ląstelių linija iš esmės yra nejautri pirmosios kartos EGFR tirozino kinazės inhibitoriams (TKI), tai leidžia atlikti tiesioginį palyginimą su EGFR mutacijų turinčiomis linijomis, taip patikslinant mechanizmo interpretaciją. Jo įtraukimas į genomo masto poliarumo genų delecijos tyrimus [9] ir KRAS efektorių priklausomybės tyrimai [10] parodo, kokiuose įvairiuose mokslinių tyrimų kontekstuose šis rodiklis teikia naudingų duomenų, neapsiribojant jo tradiciniu vaidmeniu HER2 tyrimų srityje.

NCI-H1781 trūkumai

NCI-H1781 turi kartu pasitaikančias TP53 ir PTEN mutacijas, kurios gali suklaidinti vaisto atsako duomenų interpretaciją. Homozigotinė TP53 p.Val157Phe substitucija gali pakeisti nuo p53 priklausomą apoptozės signalizavimą, galbūt modifikuodama po vaisto gydymo stebimą ląstelių mirties mastą. Panašiai, PTEN haploinsuficiencija gali aktyvuoti PI3K–AKT signalizavimą nepriklausomai nuo HER2, sukuriant nuolatinio išgyvenimo signalizavimo foną, kuris galėtų užgožti arba perdėti inhibitorių poveikį. Todėl mokslininkai, priskirdami fenotipus konkrečiai HER2, turėtų apsvarstyti galimybę atlikti lygiagrečius eksperimentus izogeninėse sistemose.

Kadangi NCI-H1781 yra seniai įkurta ląstelių linija, gauta iš vieno donoro, ji neatspindi visos pacientų navikuose esančios naviko vidinės heterogeniškumo. Kloninė evoliucija, vykstanti nuolat atliekant pasėlius, gali sukelti papildomus genetinius pokyčius, kurių nebuvo pradiniame navike. Autentiškumo patvirtinimas, atliekamas naudojant trumpų tandeminių pasikartojimų profiliavimą ir reguliarius mikoplazmų tyrimus, išlieka esminėmis kokybės kontrolės priemonėmis, o dideli ląstelių linijų katalogai pabrėžia šių praktikų svarbą duomenų patikimumui užtikrinti. [11]

Be to, šios ląstelių linijos pritaikymo galimybės yra ribotos kontekstuose, nesusijusiuose su plaučių adenokarcinoma, kuriai būdingos HER2 eksono 20 insercijos. Tyrimams, kuriuose reikalingos EGFR aktyvuojančios mutacijos, KRAS vairuotojo mutacijos ar kiti NSCLC histologiniai potipiai, reikalingos papildomos ląstelių linijos. Be to, kaip dvimatis vieno sluoksnio modelis, ji neatkuria trimatės naviko mikroaplinkos, vaskuliarizacijos ar imuninių sąveikų, būdingų in vivo sąlygoms, o tai pabrėžia būtinybę atlikti tolesnį patvirtinimą naudojant ksenotransplantatus arba organoidus.

Patvirtinta pagal STR metodą, be mikoplazmų, paruošta išsiuntimui. Peržiūrėkite išsamias specifikacijas ir užsisakykite čia

Taikymo sritys

HER2-tikslinio kinazės inhibitorių vertinimas

NCI-H1781 yra etaloninė ląstelių linija, skirta HER2-tikslinio kinazės inhibitorių vertinimui neplaučių smulkiųjų ląstelių vėžio (NSCLC) atveju. Pirmaujantis Shimamura, Ji ir Minami parodė, kad negrįžtamas dvigubas EGFR/HER2 inhibitorius HKI-272 (neratinibas) stipriai slopino NCI-H1781 ląstelių, turinčių G776insV_G/C mutaciją, proliferaciją, sukeldamas G1 ląstelių ciklo sustabdymą ir apoptozinę mirtį. [12] Svarbiausia, kad šis darbas taip pat parodė, jog HKI-272 sustabdė tiek HER2, tiek EGFR autofosforilinimą, taip nustatydamas mechanistinį pagrindą šios mutacijų klasės slopinimui naudojant negrįžtamuosius inhibitorius. [12]

Remiantis šiais duomenimis, vėlesni tyrimai patvirtino ir kitų negrįžtamų pan-HER inhibitorių aktyvumą. MP-412 (AV-412), dvigubas EGFR/ErbB2 inhibitorius, slopino ERBB2 fosforilinimą ir paskesnius signalizacijos procesus NCI-H1781 ksenotransplantatų modeliuose, parodydamas in vivo priešvėžinį aktyvumą, atitinkantį in vitro rezultatus. [13] Pan-HER inhibitorius tarloxotinib-E, hipoksijos aktyvuojamas promedikamentas, taip pat buvo vertinamas NCI-H1781 ląstelių atžvilgiu kartu su Ba/F3 ląstelėmis, kuriose buvo išreikštos atskiros HER2 mutacijos, o atsparumo šiam agentui mechanizmai buvo tirti atliekant N-etil-N-nitrozourea mutagenezės tyrimus. [14]

Tyrimuose, kuriuose buvo vertinamas grįžtamasis HER2 inhibitorius sevabertinibas, pranešta apie stiprų antiproliferacinį aktyvumą NCI-H1781 ląstelėse, turinčiose A775insV,G776C eksono 20 įterpimą (_IC50 = 19,7 nmol/L), todėl sevabertinibas pateko tarp stipriausių grįžtamųjų inhibitorių, išbandytų šiame modelyje. Sevabertinibo veikimo profilis NCI-H1781 ląstelėse buvo apibūdintas kartu su pasroviui esančių signalinių kelių slopinimu, o tai pabrėžia šio ląstelių linijos naudingumą atliekant tiesioginius grįžtamojo ir negrįžtamojo HER2 inhibitorių klasių palyginimus. Neratinibo priešvėžinis poveikis plaučių vėžio ląstelėms, turinčioms HER2 onkogeno mutacijas, buvo panašiai apibūdintas naudojant NCI-H1781 lygiagrečiai su laukinio tipo ir amplifikuoto HER2 kontrolinėmis grupėmis, dar labiau pabrėžiant šio modelio pagrindinį vaidmenį šioje srityje.

EGFR TKI atsparumo mechanizmai

Viena iš pagrindinių NCI-H1781 taikymo sričių yra įgimto atsparumo pirmosios kartos EGFR TKI modeliavimas. Wang ir kolegos parodė, kad HER2 YVMA įterpimas transfosforilavo tiek kinazės aktyvumo netekusius, tiek natūralaus tipo EGFR net ir esant EGFR TKI, paaiškindami, kodėl gefitinibas ir erlotinibas nesugeba slopinti signalizacijos šioje ląstelių linijoje. [15] Mutavusio HER2 ekspresijos slopinimas H1781 ląstelėse atkūrė jautrumą EGFR TKI ir padidino apoptozę, įrodydamas, kad HER2 šiame kontekste veikia kaip pagrindinis TKI atsparumo veiksnys. [15]

Gadgeel ir kolegos patvirtino šį atsparumo fenotipą, palygindami NCI-H1781 (natūralaus tipo EGFR) su EGFR mutaciją turinčiomis NSCLC ląstelių linijomis dvigubo EGFR ir COX-2 blokavimo eksperimentuose. [16] NCI-H1781 duomenys parodė, kad vienalaikis gydymas erlotinibu ir celekoksibu nesukėlė papildomos naudos natūralaus tipo EGFR ląstelėse, pabrėždami, kad EGFR mutacijos statusas lemia atsaką į EGFR nukreiptas kombinuotąsias strategijas. [16] Šie rezultatai leido NCI-H1781 liniją laikyti vertinga neigiamąja kontrole EGFR orientuotų kombinuotų tyrimų metu.

Tyrimuose, kuriuose buvo naudojami (-)-epigalokatechino-3-galato dariniai kartu su cisplatinu arba paklitakseliu, NCI-H1781 linija taip pat buvo naudojama kaip natūralaus tipo EGFR NSCLC palyginamoji linija, tiriant fosforilinimo pokyčius EGFR signalizacijos kelyje. Šių tyrimų metu nustatyta, kad citotoksiniai derinių gali slopinti tolesnį EGFR signalizavimą net ir nesant aktyvuojančių EGFR mutacijų. Šie tyrimai bendrai parodo šios ląstelių linijos vertę kaip eksperimentinės kontrolės, leidžiančios atskirti HER2-specifinius nuo EGFR-specifinių farmakologinių poveikių.

Tyrimai apie antikūnų ir vaistų konjugatus bei kombinuotą terapiją

NCI-H1781 buvo naudojama HER2-specifinių antikūnų ir vaistų konjugatų (ADC) aktyvumui NSCLC tirti. Cretella ir kolegos įrodė, kad trastuzumabo emtansinas (T-DM1), ADC, susidedantis iš trastuzumabo, konjuguoto su mikrotubulių inhibitoriumi DM1, HER2 perteklių ekspresuojančiose NSCLC linijose turėjo antiproliferacinį ir proapoptozinį poveikį bei in vitro įveikė atsparumą gefitinibui. [17] Šis darbas buvo vienas iš pirmųjų, kuriame sistemingai tiriamas T-DM1 aktyvumas plaučių, o ne krūties vėžio atveju, o NCI-H1781 linija suteikė HER2 mutaciją turinčios plaučių adenokarcinomos kontekstą. [17]

Wang ir kolegos įrodė, kad klasikiniai HER2 nukreipti vaistai, įskaitant lapatinibą, trastuzumabą ir negrįžtamą pan-HER inhibitorių CI-1033, visi slopino NCI-H1781 ląstelių augimą, patvirtindami įvairius HER2 slopinimo mechanizmus. [15] Šie lyginamieji duomenys buvo labai svarbūs apibrėžiant vaistų, veikiančių prieš HER2 eksono 20 įterpimus, spektrą. Tinklinės farmakologijos metoduose NCI-H1781 taip pat buvo naudojamas kaip in vitro NSCLC modelis, siekiant įvertinti gyvybingumą, apoptozę ir klonogeniškumą po kombinuoto gydymo naujais augalinės kilmės junginiais, o tai iliustruoja šio modelio universalumą atliekant įvairių terapinių metodų atranką.

Visų vėžio rūšių genominis ir proteominis profiliavimas

NCI-H1781 yra viena iš išsamiausiai aprašytų linijų didelio masto vėžio ląstelių linijų duomenų bazėse. „Vėžio ląstelių linijų enciklopedija“ (Cancer Cell Line Encyclopedia) surinko genų ekspresijos, chromosomų kopijų skaičiaus ir masinio lygiagretaus sekvenavimo duomenis iš šimtų ląstelių linijų, kad būtų galima kurti vaistų jautrumo prognozavimo modelius, o NCI-H1781 prisidėjo kaip dokumentuotas NSCLC modelis. [2] Naujos kartos CCLE plėtra papildė duomenis apie RNR sujungimą, DNR metilinimą, histono H3 modifikaciją ir mikroRNR ekspresiją, dar labiau išsamindama NCI-H1781 molekulinį portretą. [8]

Proteominiai tyrimai papildė NCI-H1781 genominius duomenų rinkinius. Atliekant baltymų masyvo charakterizavimą atvirkštinės fazės metodu buvo išmatuoti maždaug 230 pagrindinių su vėžiu susijusių baltymų ekspresijos lygiai daugiau nei 650 ląstelių linijų, o tai parodė, kad fosfoproteinų profiliai suteikia didesnį vaistų jautrumo prognozavimo pajėgumą nei vien tik mRNR duomenys. [7] Masės spektrometrijos būdu sukurtas 949 žmogaus vėžio ląstelių linijų visų vėžio rūšių proteomikos žemėlapis leido kiekybiškai įvertinti daugiau nei 8 000 baltymų, o NCI-H1781 buvo įtrauktas tarp neplaučių smulkiųjų ląstelių vėžio (NSCLC) atstovų. [18]

Transkriptomikos ištekliai suteikė papildomą išsamumą. Atlikus išsamų 675 žmogaus vėžio ląstelių linijų RNR sekvenavimo tyrimą, buvo katalogizuota genų ekspresija, mutacijos ir genų susijungimai, taip suteikiant NCI-H1781 transkripcijos etaloną, kuris padeda atlikti signalinių kelių pagrįstą analizę. [6] TCLP ištekliai papildė šiuos duomenis, nustatydami HLA tipą, identifikuodami ekspresuojamus virusus ir prognozuodami neoepitopus daugiau nei 1 000 ląstelių linijų, įskaitant NCI-H1781, atverdami galimybes imunoterapijos tyrimams. [19] Proteomikos profiliavimo tyrimai taip pat nustatė skirtingai aktyvuotus signalinius kelius tarp SCLC ir NSCLC linijų, o NCI-H1781 linija buvo naudojama kaip NSCLC etalonas. [20]

Naujų junginių atranka ir farmakogenomika

NCI-H1781 buvo įtraukta į didelio masto farmakogenominius tyrimus, kuriuose nustatomi genetiniai pokyčiai, susiję su jautrumu vaistams. Farmakogenominių sąveikų apžvalga, apimanti daugiau nei 1 000 vėžio ląstelių linijų, susiejo somatines mutacijas, kopijų skaičiaus pokyčius, DNR metilinimą ir genų ekspresiją su jautrumu 265 vaistams, o NCI-H1781 pateikė duomenis apie HER2 nulemtus jautrumo modelius. [21] Taikant „chemija pirmiausia“ vaistų atradimo paradigmą, buvo atrinkta 200 000 junginių biblioteka, išnagrinėta daugiau nei 100 plaučių vėžio ląstelių modelių, naudojant NCI-H1781 kaip dalį reprezentatyvios plaučių vėžiui būdingų somatinių pažeidimų grupės. [22]

KRAS efektorių priklausomybės profiliavimas, naudojant kombinatorinius siRNA atrankos metodus 92 ląstelių linijose, apėmė NCI-H1781, siekiant apibūdinti, kaip skirtingi onkogenotipai sąveikauja su skirtingais efektorių mazgais, prisidedant prie platesnio plaučių vėžio signalizacijos heterogeniškumo supratimo. [10] Su RB susijusių genų ekspresijos analizės, atliktos daugiau nei 100 NSCLC linijų, patvirtino nepažeistą RB ekspresiją NCI-H1781, suteikdamos kontekstą ląstelių ciklo reguliavimo tyrimams. [23] Be to, genomo masto mikrodelecijų atranka nustatė polariteto komplekso genų sutrikimus 684 vėžio ląstelių linijose, o NCI-H1781 duomenys prisidėjo prie potencialių naujų naviko slopintojų mechanizmų charakterizavimo. [9]

Atlikus beveik 1 400 vėžio ląstelių linijų kilmės įvertinimą, NCI-H1781 buvo priskirta prie daugiausia europietiško genetinio fono – šis klasifikavimas yra svarbus interpretuojant populiacijai būdingus farmakogenominius rezultatus ir užtikrinant vaistų atrankos panelių įvairovę. [5] Apibendrinant, šie farmakogenominiai taikymo pavyzdžiai rodo, kad NCI-H1781 suteikia vertingų HER2 specifinių duomenų taškų daugialąstelių vaistų atradimo sistemose, leidžiančių tyrėjams dideliu mastu identifikuoti genetinius jautrumo ar atsparumo prognozės veiksnius.

Išvada

NCI-H1781 (CVCL_1494) yra išskirtinis ląstelių modelis HER2 eksono 20 įterpimo sukeltam NSCLC, siūlantis genetiškai gerai apibrėžtą platformą tikslinėms kinazės inhibitoriams vertinti, atsparumo mechanizmams apibūdinti ir prisidėti prie visų vėžio rūšių apimančių multiominių konsorciumų. Nuo 2006 m. atlikto istoriškai reikšmingo HKI-272 aktyvumo įrodymo [12] iki šiuolaikinių tyrimų, susijusių su grįžtamaisiais HER2 inhibitoriais ir antikūnų-vaistų konjugatais, ši ląstelių linija ne kartą įrodė savo praktinę reikšmę. Išsamūs jos duomenys genomo, transkriptomo ir proteomo lygmenimis išplečia jos naudingumą gerokai už vieno taikinio farmakologijos ribų, todėl ji tampa universaliu įrankiu šiuolaikinėje vėžio biologijos priemonių rinkinyje. Mokslininkai, ieškantys patvirtintos, griežtai kokybės kontroliuojamos NCI-H1781 atsargos, kurios gyvybingumas po atšildymo yra didesnis nei 97 %, gali užsisakyti šią ląstelių liniją arba teirautis apie jos specifikacijas tiesiogiai svetainėje cytion.com.

Pagrindiniai leidiniai

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch ląstelių linijų duomenų bazė. „Journal of cellular biochemistry“. Priedas. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) „Vėžio ląstelių linijų enciklopedija“ leidžia atlikti prognostinį vėžio vaistų jautrumo modeliavimą. „Nature“. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Nuo klinikinių mėginių iki žmogaus vėžio ikiklinikinių modelių – NCI ląstelių linijų duomenų bazės kelionė po 25 metų. „Journal of cellular biochemistry“. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53 geno mutacijos nedidelio ląstelių plaučių vėžio ląstelių linijose ir jų koreliacija su ras mutacijų buvimu bei klinikiniais požymiais. „Oncogene“. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktyvus išteklius, skirtas vėžio ląstelių linijų genetinės įvairovės ir numanomos kilmės tyrimams. „Cancer research“. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Išsamus žmogaus vėžio ląstelių linijų transkripcijos profilis. „Nature biotechnology“. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Žmogaus vėžio ląstelių linijų charakterizavimas naudojant atvirkštinės fazės baltymų mikromatricas. „Cancer Cell“. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Naujos kartos „Vėžio ląstelių linijų enciklopedijos“ charakterizavimas. „Nature“. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Genomo masto mikrodelecijų tyrimas atskleidžia poliarumo komplekso genų sutrikimus įvairiuose žmogaus vėžio tipuose. „Cancer research“. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Diferencinis efektorių įtraukimas per onkogeninį KRAS. „Cell Reports“. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Ląstelių linijų autentiškumo patvirtinimo, anotacijų ir kokybės kontrolės ištekliai. „Nature“. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys ir Ba/F3 transformuotos ląstelės, turinčios ERBB2 G776insV_G/C mutaciją, yra jautrios dvigubai specifiniam epiderminio augimo faktoriaus receptoriui ir ERBB2 inhibitoriui HKI-272. „Cancer Research“. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Dvejopo veikimo epiderminio augimo faktoriaus receptoriaus ir ErbB2 kinazės inhibitorius MP-412 (AV-412) priešvėžinis aktyvumas pelių ksenotransplantatų modeliuose. „Cancer science“. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Įgyto atsparumo tarloxotinibui HER2 mutaciją turinčiame plaučių vėžyje aktyvumas ir mechanizmas: in vitro tyrimas. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) HER2 kinazės domeno mutacija sukelia nuolatinį HER2 ir EGFR fosforilinimą bei aktyvaciją ir atsparumą EGFR tirozino kinazės inhibitoriams. „Cancer cell“. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Atsakas į epiderminio augimo faktoriaus receptoriaus (EGFR) ir ciklooksigenazės-2 dvigubą blokavimą nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio atveju gali priklausyti nuo naviko EGFR mutacijų statuso. „Cancer“. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumabo emtansinas veikia HER-2 perteklių ekspresuojančias NSCLC ląstelių linijas ir įveikia atsparumą gefitinibui. „Molecular Cancer“. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 žmogaus ląstelių linijų visų vėžio rūšių proteomikos žemėlapis. „Cancer Cell“. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: internetinis vėžio ląstelių linijų katalogas, apimantis HLA tipą, prognozuojamus neoepitopus, virusus ir genų ekspresiją. „Genome medicine“. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteominis profiliavimas identifikuoja sutrikusius signalinius kelius smulkiųjų ląstelių plaučių vėžyje ir naujus terapinius taikinius, įskaitant PARP1. „Cancer discovery“. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Vėžio farmakogenominių sąveikų panorama. „Cell“. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) „Chemistry-First“ metodas individualizuoto plaučių vėžio gydymo parinkimui. „Cell“. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) RB susijusios genų šeimos ir SV40 didžiojo T antigeno baltymų ekspresija mezoteliomoje ir plaučių vėžyje. „Oncogene“. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) EGFR ir HER2 eksono 20 selektyvaus kinazės inhibitorių veikimo mechanizmai ir klinikinis aktyvumas nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio atveju. „Nature Medicine“. PMID: 29686424