Pendahuluan

Sel NCI-H1781, yang juga dikenal dengan nama lain H1781, H-1781, dan NCIH1781 (akses Cellosaurus CVCL_1494), merupakan garis sel kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) manusia yang dikembangkan melalui program garis sel kanker paru-paru NCI yang sistematis dan pertama kali dicatat dalam basis data garis sel Cabang Onkologi Medis NCI-Angkatan Laut. [1] Garis sel ini menjadi model andalan dalam penelitian NSCLC karena mengandung mutasi insersi ekson 20 HER2 yang bersifat mengaktifkan (G776insV_G/C, yaitu delinsi glisin-776→valin/sistein, juga ditulis sebagai A775insV,G776C), suatu kelas perubahan penggerak yang ditemukan pada sekitar 2–3% adenokarsinoma paru. Latar belakang genetik yang unik ini menjadikan NCI-H1781 sangat diperlukan untuk mengevaluasi inhibitor kinase yang ditargetkan pada HER2, mempelajari mekanisme resistensi, dan mengkarakterisasi sinyal onkogenik hilir. Inisiatif genomik berskala besar, termasuk Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) dan proyek Cancer Dependency Map, telah melengkapi anotasi garis sel ini dengan kumpulan data multi-omik, sehingga memperluas kegunaannya untuk studi farmakogenomik pan-kanker. [2]

Poin-Poin Penting

• NCI-H1781 mengandung mutasi insersi ekson 20 HER2 yang bersifat mengaktifkan (G776insV_G/C, juga ditulis sebagai A775insV,G776C) yang secara konstitutif mengaktifkan jalur sinyal HER2 dan EGFR.
• Lini sel tersebut merupakan model in vitro utama untuk menguji penghambat kinase HER2 yang bersifat irreversibel dan reversibel pada kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC).
• Mutasi homozigot TP53 (p.Val157Phe) dan mutasi frameshift heterozigot PTEN ditemukan bersamaan dengan perubahan penggerak HER2.
• Anotasi multi-omik yang komprehensif (sekuensing eksom seluruh genom, RNA-seq, proteomik, array SNP, dan skrining obat) tersedia untuk umum melalui proyek-proyek konsorsium berskala besar.
• Garis sel ini secara inheren resisten terhadap penghambat tirosin kinase selektif EGFR seperti gefitinib dan erlotinib, sehingga menjadikannya model resistensi yang berharga.

Apa Itu NCI-H1781?

NCI-H1781 diisolasi dari efusi pleura seorang pasien perempuan berusia 66 tahun yang didiagnosis menderita adenokarsinoma paru invasif minimal. Garis sel ini dihasilkan sebagai bagian dari program garis sel kanker paru-paru internal NCI, sebuah upaya sistematis yang dimulai pada tahun 1976 untuk menciptakan model kanker manusia yang dilengkapi anotasi komprehensif. [3] Ciri genetik yang menjadi ciri khasnya adalah insersi in-frame heterozigot pada ekson 20 gen HER2 yang menambahkan residu tambahan pada posisi 776 domain kinase, sehingga menghasilkan reseptor yang secara konstitutif aktif. Garis sel tersebut juga membawa mutasi missense homozigot pada gen TP53 (p.Val157Phe), yang awalnya diidentifikasi oleh Mitsudomi dan rekan-rekannya, [4] dan mutasi frameshift heterozigot pada gen PTEN (p.Gln245fs*6) yang teridentifikasi melalui upaya sekuensing eksom berskala besar. [2] [8] Analisis ketidakstabilan mikrosatelit mengklasifikasikan garis keturunan tersebut sebagai MSI-rendah, dan estimasi asal-usul genetik menunjukkan bahwa garis keturunan tersebut sebagian besar berasal dari latar belakang genetik Eropa Utara dan Selatan. [5] Yang terpenting, EGFR itu sendiri berjenis wild-type pada garis sel ini, sehingga sensitivitas terhadap obat sepenuhnya ditentukan oleh reseptor HER2 yang bermutasi, sehingga menyediakan model yang jelas untuk menganalisis sinyal onkogenik spesifik HER2.

Informasi tentang Kultur Sel

Keunggulan NCI-H1781

Keunggulan utama NCI-H1781 adalah mutasi insersi ekson 20 HER2 yang telah ditentukan secara genetik pada latar belakang EGFR tipe liar. Kombinasi ini memungkinkan para peneliti untuk mengaitkan respons terhadap obat secara tegas dengan penghambatan HER2, bukan akibat aktivitas silang EGFR. Karena kelas mutasi ini memengaruhi sekitar 2–3% dari seluruh pasien adenokarsinoma paru dan secara historis belum memiliki terapi yang disetujui, NCI-H1781 mengisi ceruk kritis yang tidak dapat diatasi oleh garis sel dengan mutasi EGFR. Oleh karena itu, garis sel ini menempati posisi unik sebagai titik acuan seluler yang paling banyak digunakan untuk penemuan obat NSCLC yang didorong oleh HER2.

Karakterisasi multi-omik dalam kerangka kerja konsorsium berskala besar semakin meningkatkan nilai penelitian garis sel ini. NCI-H1781 telah dianalisis melalui sekuensing eksom lengkap, array SNP, RNA-seq, microarray, analisis metilasi DNA, array protein fase terbalik, dan panel skrining obat. [2] [6] [7] [8] Tingkat kedalaman anotasi ini memungkinkan para peneliti untuk mengintegrasikan temuan farmakologis mereka sendiri dengan kumpulan data multi-omik yang sudah ada, sehingga secara drastis mempercepat proses pembentukan hipotesis. Tingkat viabilitas yang tinggi setelah pencairan (97,5%) dan viabilitas subkultur yang konsisten di atas 97% memastikan bahwa hasil eksperimen dapat direproduksi pada setiap tahap pemindahan kultur.

NCI-H1781 juga berfungsi dengan baik sebagai kontrol negatif internal untuk agen yang menargetkan EGFR. Karena EGFR-nya berjenis wild-type dan garis sel ini secara inheren tidak peka terhadap inhibitor tirosin kinase (TKI) EGFR generasi pertama, hal ini memungkinkan perbandingan langsung dengan garis sel yang memiliki mutasi EGFR, sehingga mempertajam interpretasi mekanistik. Penggunaannya dalam skrining penghapusan gen polaritas secara genom-lebar [9] dan penelitian mengenai ketergantungan pada efektor KRAS [10] menunjukkan betapa luasnya konteks penelitian di mana penanda ini memberikan data yang bermanfaat di luar perannya yang sudah mapan terkait HER2.

Keterbatasan NCI-H1781

NCI-H1781 memiliki mutasi yang terjadi bersamaan pada gen TP53 dan PTEN yang dapat menyulitkan interpretasi data respons terhadap obat. Substitusi homozigot TP53 p.Val157Phe dapat mengubah sinyal apoptosis yang bergantung pada p53, sehingga berpotensi memodifikasi tingkat kematian sel yang diamati setelah pengobatan. Demikian pula, haploinsufisiensi PTEN dapat mengaktifkan sinyal PI3K–AKT secara independen dari HER2, sehingga menciptakan latar belakang sinyal kelangsungan hidup konstitutif yang berpotensi menyamarkan atau memperbesar efek penghambat. Oleh karena itu, para peneliti sebaiknya mempertimbangkan eksperimen paralel pada sistem isogenik saat mengaitkan fenotipe secara spesifik dengan HER2.

Sebagai garis sel yang berasal dari satu donor dan telah ada sejak lama, NCI-H1781 tidak mencerminkan seluruh heterogenitas intratumoral yang terdapat pada tumor pasien. Evolusi klonal selama proses pemindahan sel yang berkelanjutan dapat menimbulkan perubahan genetik tambahan yang tidak terdapat pada tumor asli. Autentikasi melalui profilasi short tandem repeat (STR) dan pengujian mikoplasma secara berkala tetap menjadi langkah-langkah pengendalian mutu yang esensial, dan katalog garis sel berskala besar telah menyoroti pentingnya praktik-praktik ini dalam menjaga kredibilitas data. [11]

Lini sel ini juga memiliki jangkauan translasi yang terbatas dalam konteks di luar adenokarsinoma paru dengan insersi ekson 20 HER2. Penelitian yang memerlukan mutasi pengaktif EGFR, perubahan penggerak KRAS, atau subtipe histologis NSCLC lainnya memerlukan lini sel pelengkap. Selain itu, sebagai model monolayer dua dimensi, model ini tidak mereplikasi lingkungan mikro tumor tiga dimensi, vaskularisasi, atau interaksi imun yang terdapat in vivo, sehingga menekankan perlunya validasi lanjutan menggunakan xenograft atau organoid.

Telah melalui proses otentikasi STR, bebas mikoplasma, siap dikirim. Lihat spesifikasi lengkap dan pesan di sini

Aplikasi

Evaluasi Inhibitor Kinase yang Menargetkan HER2

NCI-H1781 merupakan garis sel acuan untuk mengevaluasi penghambat kinase yang ditargetkan pada HER2 pada kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC). Studi perintis oleh Shimamura, Ji, dan Minami menunjukkan bahwa penghambat ganda EGFR/HER2 yang tidak dapat dibalikkan, HKI-272 (neratinib), secara efektif menghambat proliferasi sel NCI-H1781 yang membawa mutasi G776insV_G/C, sehingga menyebabkan penghentian siklus sel pada fase G1 dan kematian apoptosis. [12] Yang terpenting, penelitian tersebut juga menunjukkan bahwa HKI-272 menghambat autofosforilasi baik HER2 maupun EGFR, sehingga menetapkan dasar mekanistik untuk menargetkan kelas mutasi ini dengan inhibitor yang tidak dapat dibalikkan. [12]

Berdasarkan temuan ini, penelitian selanjutnya mengonfirmasi aktivitas inhibitor pan-HER irreversibel lainnya. MP-412 (AV-412), suatu penghambat ganda EGFR/ErbB2, menekan fosforilasi ERBB2 dan sinyal hilir pada model xenograft NCI-H1781, menunjukkan aktivitas antitumor in vivo yang konsisten dengan temuan in vitro. [13] Inhibitor pan-HER tarloxotinib-E, sebuah prodrug yang diaktifkan oleh hipoksia, juga dievaluasi terhadap sel NCI-H1781 bersama dengan sel Ba/F3 yang mengekspresikan mutasi HER2 individu, dan mekanisme resistensi terhadap agen ini dieksplorasi melalui skrining mutagenesis N-etil-N-nitrosourea. [14]

Studi yang mengevaluasi inhibitor HER2 reversibel sevabertinib melaporkan aktivitas antiproliferatif yang kuat pada sel NCI-H1781 yang membawa mutasi A775insV,G776C pada ekson 20 (_IC50 = 19,7 nmol/L), sehingga menempatkan sevabertinib di antara penghambat reversibel paling poten yang diuji dalam model ini. Profil aktivitas sevabertinib pada NCI-H1781 dikarakterisasi bersamaan dengan penekanan jalur hilir, yang menyoroti kegunaan garis sel ini untuk perbandingan langsung antara kelas penghambat HER2 yang reversibel dan yang tidak reversibel. Efek antitumor neratinib terhadap sel kanker paru-paru yang memiliki perubahan onkogen HER2 juga dikarakterisasi menggunakan NCI-H1781 secara paralel dengan kontrol HER2 tipe liar dan yang mengalami amplifikasi, yang semakin menggarisbawahi peran sentral model ini di bidang ini.

Mekanisme Resistensi TKI EGFR

Salah satu aplikasi utama NCI-H1781 adalah pemodelan resistensi intrinsik terhadap TKI EGFR generasi pertama. Wang dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa insersi YVMA pada HER2 menyebabkan transfosforilasi pada EGFR tipe mati kinase maupun tipe liar, bahkan dalam kehadiran EGFR TKI, yang menjelaskan mengapa gefitinib dan erlotinib gagal menekan sinyal pada garis sel ini. [15] Penekanan ekspresi HER2 mutan pada sel H1781 memulihkan sensitivitas terhadap TKI EGFR dan meningkatkan apoptosis, yang menunjukkan bahwa HER2 berperan sebagai pendorong utama resistensi TKI dalam konteks ini. [15]

Gadgeel dan rekan-rekannya mengonfirmasi fenotipe resistensi ini dengan membandingkan NCI-H1781 (EGFR tipe liar) dengan garis sel NSCLC yang memiliki mutasi EGFR dalam eksperimen blokade ganda terhadap EGFR dan COX-2. [16] Data NCI-H1781 menunjukkan bahwa pengobatan simultan dengan erlotinib dan celecoxib tidak menghasilkan manfaat tambahan pada sel EGFR tipe liar, yang menekankan bahwa status mutasi EGFR menentukan respons terhadap strategi kombinasi yang ditargetkan pada EGFR. [16] Temuan ini menempatkan NCI-H1781 sebagai kontrol negatif yang berharga untuk studi kombinasi yang berpusat pada EGFR.

Penelitian yang menggunakan senyawa turunan (-)-epigallocatechin-3-gallate yang dikombinasikan dengan cisplatin atau paclitaxel selanjutnya memanfaatkan NCI-H1781 sebagai pembanding NSCLC dengan EGFR tipe liar, dengan menganalisis perubahan fosforilasi pada jalur sinyal EGFR. Studi-studi tersebut menemukan bahwa kombinasi sitotoksik dapat menekan sinyal EGFR hilir bahkan tanpa adanya mutasi EGFR yang mengaktifkan. Kumpulan penelitian ini secara kolektif menunjukkan nilai garis sel tersebut sebagai kontrol eksperimental yang memisahkan efek farmakologis spesifik HER2 dari efek spesifik EGFR.

Penelitian Konjugat Antibodi-Obat dan Terapi Kombinasi

NCI-H1781 telah digunakan untuk menyelidiki aktivitas konjugat antibodi-obat (ADC) yang ditargetkan terhadap HER2 pada NSCLC. Cretella dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa trastuzumab emtansine (T-DM1), sebuah ADC yang terdiri dari trastuzumab yang dikonjugasi dengan penghambat mikrotubulus DM1, memberikan efek antiproliferatif dan pro-apoptotik pada garis sel NSCLC yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan serta mengatasi resistensi terhadap gefitinib secara in vitro. [17] Penelitian ini termasuk yang pertama secara sistematis mengeksplorasi aktivitas T-DM1 pada kanker paru-paru, bukan kanker payudara, dengan NCI-H1781 sebagai model adenokarsinoma paru-paru dengan mutasi HER2. [17]

Wang dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa agen klasik yang ditargetkan pada HER2, termasuk lapatinib, trastuzumab, dan penghambat pan-HER yang tidak dapat dibalikkan CI-1033, semuanya menghambat pertumbuhan sel NCI-H1781, sehingga memvalidasi berbagai pendekatan mekanistik untuk penekanan HER2. [15] Data komparatif ini berperan penting dalam mendefinisikan spektrum agen yang aktif melawan insersi ekson 20 HER2. Pendekatan farmakologi jaringan juga telah memanfaatkan NCI-H1781 sebagai model NSCLC in vitro untuk mengevaluasi viabilitas, apoptosis, dan klonogenisitas setelah pengobatan kombinasi dengan senyawa baru yang berasal dari tumbuhan, yang menggambarkan keserbagunaan model tersebut untuk menyaring berbagai modalitas terapeutik.

Profil Genomik dan Proteomik Pan-Kanker

NCI-H1781 merupakan salah satu garis sel yang telah dianotasi secara ekstensif dalam sumber daya garis sel kanker berskala besar. Encyclopedia Garis Sel Kanker (CCLE) mengompilasi data ekspresi gen, jumlah salinan kromosom, dan sekuensing paralel masif dari ratusan garis sel untuk memungkinkan pemodelan prediktif sensitivitas obat, dengan NCI-H1781 berperan sebagai model NSCLC yang terdokumentasi. [2] Perluasan CCLE generasi berikutnya menambahkan lapisan splicing RNA, metilasi DNA, modifikasi histon H3, dan ekspresi mikroRNA, yang semakin memperdalam gambaran molekuler NCI-H1781. [8]

Studi proteomik telah melengkapi kumpulan data genomik untuk NCI-H1781. Karakterisasi protein array fase terbalik mengukur tingkat ekspresi sekitar 230 protein kunci terkait kanker di lebih dari 650 garis sel, menunjukkan bahwa profil fosfoprotein menambah daya prediksi terhadap sensitivitas obat melampaui yang tersedia dari data mRNA saja. [7] Peta proteomik pan-kanker dari 949 garis sel kanker manusia yang dihasilkan melalui spektrometri massa selanjutnya mengkuantifikasi lebih dari 8.000 protein, dengan NCI-H1781 termasuk di antara perwakilan NSCLC. [18]

Sumber daya transkriptomik telah menambah resolusi tambahan. Sebuah studi sekuensing RNA komprehensif terhadap 675 garis sel kanker manusia mendokumentasikan ekspresi gen, mutasi, dan fusi gen, sehingga menyediakan referensi transkripsional untuk NCI-H1781 yang mendukung analisis berbasis jalur. [6] Sumber daya TCLP melengkapi data ini dengan menentukan tipe HLA, mengidentifikasi virus yang diekspresikan, dan memprediksi neo-epitop pada lebih dari 1.000 garis sel termasuk NCI-H1781, sehingga membuka jalan bagi penelitian terkait imunoterapi. [19] Studi profil proteomik juga mengidentifikasi jalur yang diaktifkan secara berbeda antara garis sel SCLC dan NSCLC, dengan NCI-H1781 berfungsi sebagai referensi NSCLC. [20]

Penyaringan Senyawa Baru dan Farmakogenomik

NCI-H1781 telah dimasukkan ke dalam skrining farmakogenomik berskala besar yang memetakan perubahan genetik terhadap sensitivitas obat. Sebuah analisis interaksi farmakogenomik pada lebih dari 1.000 garis sel kanker mengkorelasikan mutasi somatik, perubahan jumlah salinan, metilasi DNA, dan ekspresi gen dengan sensitivitas terhadap 265 obat, dengan NCI-H1781 menyumbangkan data mengenai pola sensitivitas yang dipicu oleh HER2. [21] Paradigma penemuan obat berbasis kimia (chemistry-first) menyaring perpustakaan berisi 200.000 senyawa pada lebih dari 100 model sel kanker paru-paru, dengan menggunakan NCI-H1781 sebagai bagian dari panel representatif lesi somatik khas pada kanker paru-paru. [22]

Profiling ketergantungan efektor KRAS menggunakan skrining siRNA kombinatorial pada 92 garis sel mencakup NCI-H1781 untuk mengkarakterisasi bagaimana onkogenotipe yang berbeda mengaktifkan simpul efektor yang berbeda, yang berkontribusi pada pemahaman yang lebih luas mengenai heterogenitas sinyal dalam kanker paru-paru. [10] Analisis ekspresi gen terkait RB pada lebih dari 100 garis sel NSCLC mengonfirmasi ekspresi RB yang utuh pada NCI-H1781, memberikan konteks untuk studi regulasi siklus sel. [23] Selain itu, skrining mikrodelesi genom-lebar mengidentifikasi gangguan gen kompleks polaritas pada 684 garis sel kanker, dengan data NCI-H1781 berkontribusi pada karakterisasi mekanisme penekan tumor baru yang potensial. [9]

Estimasi asal usul genetik pada hampir 1.400 garis sel kanker mengklasifikasikan NCI-H1781 dalam latar belakang genetik yang didominasi Eropa, sebuah klasifikasi yang relevan untuk menafsirkan temuan farmakogenomik spesifik populasi dan untuk memastikan keragaman dalam panel skrining obat. [5] Secara keseluruhan, aplikasi farmakogenomik ini menunjukkan bahwa NCI-H1781 memberikan titik data spesifik HER2 yang berharga dalam kerangka kerja penemuan obat multi-garis sel, sehingga memungkinkan para peneliti untuk mengidentifikasi prediktor genetik sensitivitas atau resistensi dalam skala besar.

Kesimpulan

NCI-H1781 (CVCL_1494) merupakan model sel terkemuka untuk NSCLC yang didorong oleh insersi ekson 20 HER2, menawarkan platform yang secara genetik terdefinisi dengan baik untuk mengevaluasi inhibitor kinase bertarget, mengkarakterisasi mekanisme resistensi, dan berkontribusi pada konsorsium multi-omik pan-kanker. Mulai dari demonstrasi penting aktivitas HKI-272 pada tahun 2006 [12] hingga studi terkini mengenai penghambat HER2 yang reversibel dan konjugat antibodi-obat, garis sel ini telah berulang kali membuktikan relevansi translasionalnya. Anotasi yang komprehensif pada dimensi genomik, transkriptomik, dan proteomik memperluas kegunaannya jauh melampaui farmakologi target tunggal, menjadikannya alat serbaguna dalam perangkat biologi kanker modern. Para peneliti yang mencari stok NCI-H1781 yang telah divalidasi dan dikontrol kualitasnya secara ketat dengan viabilitas pasca-pencairan yang terkonfirmasi di atas 97% dapat memesan garis sel ini atau menanyakan spesifikasinya secara langsung di cytion.com.

Publikasi Utama

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Basis data garis sel NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. Suplemen. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Ensiklopedia Garis Sel Kanker memfasilitasi pemodelan prediktif sensitivitas obat antikanker. *Nature*. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Dari spesimen klinis hingga model praklinis kanker manusia—perjalanan basis data garis sel NCI—25 tahun kemudian. Jurnal Biokimia Seluler. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Mutasi gen p53 pada garis sel kanker paru-paru non-sel kecil dan korelasinya dengan adanya mutasi ras serta karakteristik klinis. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Sumber Daya Interaktif untuk Menyelidiki Keragaman Genetik dan Perkiraan Asal-usul pada Garis Sel Kanker. Penelitian Kanker. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Gambaran transkripsional komprehensif dari garis sel kanker manusia. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Karakterisasi Garis Sel Kanker Manusia dengan Menggunakan Array Protein Fase Terbalik. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Karakterisasi generasi berikutnya dari Cancer Cell Line Encyclopedia. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Penyaringan genom-lebar untuk mikrodelesi mengungkapkan gangguan pada gen kompleks polaritas pada berbagai jenis kanker manusia. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Keterlibatan Efektor Diferensial oleh KRAS Onkogenik. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Sumber daya untuk otentikasi, anotasi, dan pengendalian kualitas garis sel. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Kanker paru-paru sel non-kecil dan sel Ba/F3 yang mengalami transformasi yang mengandung mutasi ERBB2 G776insV_G/C sensitif terhadap HKI-272, penghambat ganda spesifik reseptor faktor pertumbuhan epidermal dan ERBB2. Penelitian kanker. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Aktivitas antitumor dari MP-412 (AV-412), penghambat ganda reseptor faktor pertumbuhan epidermal dan kinase ErbB2, pada model xenograft tikus. Ilmu Kanker. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Aktivitas dan mekanisme resistensi yang diperoleh terhadap tarloxotinib pada kanker paru-paru dengan mutasi HER2: sebuah studi in vitro. Penelitian Kanker Paru-Paru Terapan. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) Mutasi domain kinase HER2 mengakibatkan fosforilasi dan aktivasi konstitutif HER2 dan EGFR serta resistensi terhadap penghambat kinase tirosin EGFR. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Respons terhadap blokade ganda reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan siklooksigenase-2 pada kanker paru sel tidak kecil mungkin bergantung pada status mutasi EGFR tumor. Kanker. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansine aktif pada garis sel NSCLC yang mengekspresikan HER-2 secara berlebihan dan mengatasi resistensi terhadap gefitinib. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Peta proteomik pan-kanker dari 949 garis sel manusia. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: katalog garis sel kanker daring yang mengintegrasikan tipe HLA, neo-epitop yang diprediksi, virus, dan ekspresi gen. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Profil proteomik mengidentifikasi jalur yang terganggu pada kanker paru-paru sel kecil dan target terapi baru termasuk PARP1. Cancer discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Gambaran Interaksi Farmakogenomik pada Kanker. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Pendekatan Berbasis Kimia untuk Penentuan Perawatan yang Disesuaikan pada Kanker Paru-Paru. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Ekspresi protein dari keluarga gen terkait RB dan antigen T besar SV40 pada mesotelioma dan kanker paru-paru. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Mekanisme dan aktivitas klinis penghambat kinase selektif ekson 20 EGFR dan HER2 pada kanker paru-paru sel non-kecil. Nature medicine. PMID: 29686424