Introduction

Cellules NCI-H1781, également connues sous les synonymes H1781, H-1781 et NCIH1781 (numéro d’accès Cellosaurus CVCL_1494), est une lignée cellulaire humaine de cancer du poumon à cellules non petites (CPNCP) établie dans le cadre du programme systématique de lignées cellulaires du cancer du poumon du NCI et répertoriée pour la première fois dans la base de données des lignées cellulaires de la Direction de l’oncologie médicale du NCI et de la Marine. [1] Cette lignée est devenue un modèle de référence dans la recherche sur le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) car elle porte une mutation d’insertion activatrice de l’exon 20 du gène HER2 (G776insV_G/C, c’est-à-dire une délétion glycine-776→valine/cystéine, également notée A775insV,G776C), une classe de mutations motrices observée dans environ 2 à 3 % des adénocarcinomes pulmonaires. Ce profil génétique unique a rendu la lignée NCI-H1781 indispensable pour l’évaluation des inhibiteurs de kinase ciblant HER2, l’étude des mécanismes de résistance et la caractérisation des voies de signalisation oncogéniques en aval. Des initiatives génomiques à grande échelle, notamment la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) et le projet Cancer Dependency Map, ont permis d’enrichir davantage cette lignée grâce à des ensembles de données multi-omiques, élargissant ainsi son utilité aux études pharmacogénomiques pan-cancéreuses. [2]

Points à retenir

• La lignée cellulaire NCI-H1781 présente une mutation d'insertion activatrice dans l'exon 20 du gène HER2 (G776insV_G/C, également notée A775insV,G776C) qui active de manière constitutive les voies de signalisation HER2 et EGFR.
• Cette lignée cellulaire constitue le principal modèle in vitro pour l'évaluation des inhibiteurs irréversibles et réversibles de la kinase HER2 dans le cancer du poumon non à petites cellules.
• Des mutations homozygotes du gène TP53 (p.Val157Phe) et des mutations hétérozygotes du gène PTEN entraînant un décalage du cadre de lecture sont présentes parallèlement à la mutation motrice du gène HER2.
• Des données d'annotation multi-omique complètes (séquençage de l'exome entier, séquençage de l'ARN, protéomique, puces à SNP, criblage de médicaments) sont mises à la disposition du public dans le cadre de grands projets menés par des consortiums.
• Cette lignée présente une résistance intrinsèque aux inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase EGFR, tels que le géfitinib et l'erlotinib, ce qui en fait un modèle de résistance précieux.

Qu’est-ce que le NCI-H1781?

La lignée cellulaire NCI-H1781 a été isolée à partir de l’épanchement pleural d’une patiente de 66 ans chez qui on avait diagnostiqué un adénocarcinome pulmonaire peu invasif. Cette lignée cellulaire a été générée dans le cadre du programme interne du NCI sur les lignées cellulaires du cancer du poumon, une initiative systématique lancée en 1976 visant à créer des modèles de cancer humain annotés de manière exhaustive. [3] La caractéristique génétique déterminante est une insertion en cadre hétérozygote dans l’exon 20 du gène HER2, qui introduit des résidus supplémentaires à la position 776 du domaine kinase, créant ainsi un récepteur constitutivement actif. Cette lignée présente également une mutation homozygote de type « missense » du gène TP53 (p.Val157Phe), initialement identifiée par Mitsudomi et ses collègues, [4] et une mutation hétérozygote du gène PTEN entraînant un décalage du cadre de lecture (p.Gln245fs*6), mise en évidence dans le cadre de projets de séquençage d'exome à grande échelle. [2] [8] L'analyse de l'instabilité des microsatellites classe cette lignée dans la catégorie « MSI-faible », et l'estimation de l'ascendance la situe principalement dans un contexte génétique d'Europe du Nord et du Sud. [5] Il est essentiel de noter que l’EGFR lui-même est de type sauvage dans cette lignée; la sensibilité aux médicaments est donc exclusivement déterminée par le récepteur HER2 mutant, ce qui offre un modèle clair pour analyser la signalisation oncogénique spécifique à HER2.

Renseignements sur la culture cellulaire

Avantages du NCI-H1781

Le principal avantage de la lignée NCI-H1781 réside dans sa mutation d’insertion génétiquement définie de l’exon 20 du gène HER2, sur un fond d’EGFR de type sauvage. Cette combinaison permet aux chercheurs d’attribuer sans ambiguïté les réponses aux médicaments à l’inhibition de HER2 plutôt qu’à une activité croisée de l’EGFR. Comme ce type de mutation touche environ 2 à 3 % de tous les patients atteints d’adénocarcinome du poumon et qu’il n’existait jusqu’à présent aucun traitement approuvé pour cette mutation, la lignée NCI-H1781 comble une lacune critique que les lignées présentant une mutation de l’EGFR ne peuvent pas combler. Elle occupe donc une position unique en tant que référence cellulaire la plus largement utilisée pour la découverte de médicaments ciblant le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de type HER2.

La caractérisation multi-omique menée dans le cadre de vastes consortiums renforce encore davantage la valeur de cette lignée sur le plan de la recherche. La lignée NCI-H1781 a fait l’objet d’un profilage par séquençage de l’exome complet, des puces SNP, du séquençage d’ARN (RNA-seq), des micropuces, de l’analyse de la méthylation de l’ADN, des puces protéiques en phase inverse et des panels de criblage de médicaments. [2] [6] [7] [8] Ce niveau de détail des annotations permet aux chercheurs d’intégrer leurs propres résultats pharmacologiques aux ensembles de données multi-omiques existants, ce qui accélère considérablement la formulation d’hypothèses. La viabilité élevée après décongélation (97,5 %) et la viabilité constante supérieure à 97 % lors des repiquages garantissent la reproductibilité des résultats expérimentaux d’un passage à l’autre.

La lignée NCI-H1781 constitue également un bon contrôle négatif interne pour les agents ciblant l’EGFR. Comme l’EGFR est de type sauvage et que la lignée cellulaire est intrinsèquement insensible aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de première génération ciblant l’EGFR, elle permet une comparaison côte à côte avec des lignées présentant des mutations de l’EGFR, ce qui affine l’interprétation mécanistique. Son inclusion dans les criblages de délétion de gènes de polarité à l’échelle du génome [9] et les études sur la dépendance vis-à-vis des effecteurs KRAS [10] Cela illustre la diversité des contextes de recherche dans lesquels cette lignée fournit des données utiles, au-delà de son rôle classique lié à HER2.

Limites du NCI-H1781

La lignée NCI-H1781 présente des mutations concomitantes dans les gènes TP53 et PTEN qui pourraient brouiller l’interprétation des données relatives à la réponse aux médicaments. La substitution homozygote p.Val157Phe du gène TP53 peut altérer la voie de signalisation apoptotique dépendante de p53, ce qui pourrait modifier l’ampleur de la mort cellulaire observée après un traitement médicamenteux. De même, l’haploinsuffisance de PTEN peut activer la voie de signalisation PI3K–AKT indépendamment de HER2, créant ainsi un contexte de signalisation de survie constitutive susceptible de masquer ou d’exagérer les effets des inhibiteurs. Les chercheurs devraient donc envisager de mener des expériences parallèles dans des systèmes isogéniques lorsqu’ils attribuent des phénotypes spécifiquement à HER2.

En tant que lignée cellulaire issue d’un seul donneur et établie de longue date, la lignée NCI-H1781 ne reflète pas toute l’hétérogénéité intratumorale présente dans les tumeurs des patients. L’évolution clonale au cours des passages successifs peut entraîner des modifications génétiques supplémentaires qui n’étaient pas présentes dans la tumeur d’origine. L’authentification par profilage des séquences en tandem courtes et les tests réguliers de dépistage des mycoplasmes demeurent des mesures essentielles de contrôle de la qualité, et les vastes catalogues de lignées cellulaires ont mis en évidence l’importance de ces pratiques pour maintenir la crédibilité des données. [11]

Cette lignée cellulaire présente également une portée translationnelle limitée dans des contextes autres que l’adénocarcinome pulmonaire présentant des insertions dans l’exon 20 du gène HER2. Les études nécessitant des mutations activatrices de l’EGFR, des altérations du gène KRAS ou d’autres sous-types histologiques du CPNPC requièrent des lignées cellulaires complémentaires. De plus, en tant que modèle monocouche bidimensionnel, elle ne reproduit pas le microenvironnement tumoral tridimensionnel, la vascularisation ni les interactions immunitaires présentes in vivo, ce qui souligne la nécessité d’une validation ultérieure par xénogreffe ou par organoïdes.

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Applications

Évaluation d’un inhibiteur de kinase ciblant HER2

La lignée cellulaire NCI-H1781 est la référence pour l’évaluation des inhibiteurs de kinase ciblant HER2 dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). L’étude pionnière menée par Shimamura, Ji et Minami a démontré que l’inhibiteur irréversible double EGFR/HER2 HKI-272 (nératinib) inhibait puissamment la prolifération des cellules NCI-H1781 porteuses de la mutation G776insV_G/C, induisant un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et la mort par apoptose. [12] Élément crucial, ces travaux ont également montré que le HKI-272 abrogeait l’autophosphorylation tant de HER2 que de l’EGFR, établissant ainsi une base mécanistique pour le ciblage de cette classe de mutations à l’aide d’inhibiteurs irréversibles. [12]

S’appuyant sur ces résultats, des études ultérieures ont confirmé l’activité d’autres inhibiteurs pan-HER irréversibles. Le MP-412 (AV-412), un inhibiteur double EGFR/ErbB2, a inhibé la phosphorylation de l’ERBB2 et la signalisation en aval dans des modèles de xénogreffes NCI-H1781, démontrant ainsi une activité antitumorale in vivo concordante avec les résultats in vitro. [13] L’inhibiteur pan-HER tarloxotinib-E, un promédicament activé par l’hypoxie, a également été évalué contre la lignée NCI-H1781 ainsi que contre des cellules Ba/F3 exprimant des mutations individuelles de HER2, et les mécanismes de résistance à cet agent ont été explorés au moyen de criblages de mutagénèse par la N-éthyl-N-nitrosourée. [14]

Des études évaluant le sevabertinib, un inhibiteur réversible de HER2, ont rapporté une forte activité antiproliférative dans les cellules NCI-H1781 porteuses de l’insertion A775insV,G776C de l’exon 20 (_IC₅₀ = 19,7 nmol/L), ce qui classe le sevabertinib parmi les inhibiteurs réversibles les plus puissants testés dans ce modèle. Le profil d’activité du sevabertinib dans la lignée NCI-H1781 a été caractérisé parallèlement à la suppression des voies en aval, soulignant l’utilité de cette lignée pour des comparaisons directes entre les classes d’inhibiteurs réversibles et irréversibles de HER2. L’effet antitumoral du nératinib contre les cellules de cancer du poumon présentant des altérations de l’oncogène HER2 a été caractérisé de manière similaire à l’aide de la lignée NCI-H1781, en parallèle avec des témoins HER2 de type sauvage et amplifiés, ce qui souligne encore davantage le rôle central de ce modèle dans ce domaine.

Mécanismes de résistance aux ITK de l’EGFR

Une application clé de la lignée NCI-H1781 consiste à modéliser la résistance intrinsèque aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) de première génération. Wang et ses collègues ont démontré que l’insertion YVMA de HER2 entraînait la transphosphorylation tant de l’EGFR inactif sur le plan kinase que de l’EGFR de type sauvage, même en présence d’inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR (ITK), ce qui explique pourquoi le géfitinib et l’erlotinib ne parviennent pas à supprimer la signalisation dans cette lignée. [15] L’inhibition de l’expression du gène HER2 mutant dans les cellules H1781 a rétabli la sensibilité aux ITK de l’EGFR et accru l’apoptose, démontrant ainsi que HER2 agit comme principal facteur de résistance aux ITK dans ce contexte. [15]

Gadgeel et ses collègues ont confirmé ce phénotype de résistance en comparant la lignée NCI-H1781 (EGFR de type sauvage) à des lignées de CPNPC présentant une mutation de l’EGFR dans le cadre d’expériences de double blocage de l’EGFR et de la COX-2. [16] Les données sur la lignée NCI-H1781 ont démontré que le traitement simultané par l’erlotinib et le célécoxib ne produisait aucun bénéfice additif dans les cellules à EGFR de type sauvage, soulignant que le statut mutationnel de l’EGFR détermine la réponse aux stratégies combinées ciblant l’EGFR. [16] Ces résultats ont permis de positionner la lignée NCI-H1781 comme un contrôle négatif précieux pour les études de combinaisons centrées sur l’EGFR.

Des recherches utilisant des composés dérivés de l’épigallocatéchine-3-gallate (-)- combinés au cisplatine ou au paclitaxel ont également utilisé la lignée NCI-H1781 comme comparateur de CPNPC à EGFR de type sauvage, afin d’examiner les modifications de la phosphorylation dans la voie de signalisation de l’EGFR. Ces études ont révélé que les combinaisons cytotoxiques pouvaient inhiber la signalisation en aval de l’EGFR, même en l’absence de mutations activatrices de l’EGFR. L’ensemble de ces travaux démontre la valeur de cette lignée en tant que contrôle expérimental permettant d’isoler les effets pharmacologiques spécifiques à HER2 de ceux spécifiques à l’EGFR.

Recherche sur les conjugués anticorps-médicaments et les traitements combinés

La lignée NCI-H1781 a été utilisée pour étudier l’activité des conjugués anticorps-médicaments (ADC) ciblant HER2 dans le CPNPC. Cretella et ses collègues ont démontré que le trastuzumab emtansine (T-DM1), un ADC composé de trastuzumab conjugué à l’inhibiteur des microtubules DM1, exerçait des effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques dans des lignées de CPNPC surexprimant HER2 et surmontait la résistance au géfitinib in vitro. [17] Ces travaux ont été parmi les premiers à explorer systématiquement l’activité du T-DM1 dans le cancer du poumon plutôt que dans celui du sein, la lignée NCI-H1781 fournissant le contexte d’un adénocarcinome pulmonaire présentant une mutation du gène HER2. [17]

Wang et ses collègues ont démontré que les agents classiques ciblant HER2, notamment le lapatinib, le trastuzumab et l’inhibiteur pan-HER irréversible CI-1033, inhibaient tous la croissance des cellules NCI-H1781, validant ainsi plusieurs approches mécanistiques de la suppression de HER2. [15] Ces données comparatives ont joué un rôle déterminant dans la définition du spectre des agents actifs contre les insertions de l’exon 20 de HER2. Des approches de pharmacologie des réseaux ont également utilisé la lignée NCI-H1781 comme modèle in vitro de CPNPC pour évaluer la viabilité, l’apoptose et la clonogénicité à la suite d’un traitement combiné avec de nouveaux composés d’origine végétale, illustrant ainsi la polyvalence de ce modèle pour le criblage de diverses modalités thérapeutiques.

Profilage génomique et protéomique pan-cancéreux

La lignée NCI-H1781 fait partie des lignées les plus abondamment annotées au sein des ressources à grande échelle de lignées cellulaires cancéreuses. L’Encyclopédie des lignées cellulaires cancéreuses (CCLE) a compilé des données sur l’expression génique, le nombre de copies chromosomiques et le séquençage massivement parallèle pour des centaines de lignées cellulaires afin de permettre la modélisation prédictive de la sensibilité aux médicaments, la lignée NCI-H1781 y contribuant en tant que modèle documenté de CPNPC. [2] L’extension de nouvelle génération de la CCLE a ajouté des couches d’information sur l’épissage de l’ARN, la méthylation de l’ADN, la modification de l’histone H3 et l’expression des microARN, approfondissant ainsi le portrait moléculaire de la lignée NCI-H1781. [8]

Des études protéomiques ont complété les ensembles de données génomiques concernant la lignée NCI-H1781. La caractérisation par micropuces protéiques en phase inverse a permis de mesurer les niveaux d’expression d’environ 230 protéines clés liées au cancer dans plus de 650 lignées cellulaires, démontrant que les profils de phosphoprotéines apportent une capacité prédictive de la sensibilité aux médicaments supérieure à celle offerte par les seules données d’ARNm. [7] La carte protéomique pan-cancéreuse de 949 lignées cellulaires cancéreuses humaines, générée par spectrométrie de masse, a permis de quantifier plus de 8 000 protéines, la lignée NCI-H1781 figurant parmi les représentantes du CPNPC. [18]

Les ressources transcriptomiques ont apporté une résolution supplémentaire. Une étude exhaustive de séquençage de l’ARN portant sur 675 lignées cellulaires cancéreuses humaines a répertorié l’expression génique, les mutations et les fusions géniques, fournissant ainsi une référence transcriptionnelle pour la lignée NCI-H1781 qui soutient les analyses basées sur les voies de signalisation. [6] La ressource TCLP a complété ces données en déterminant le type HLA, en identifiant les virus exprimés et en prédisant les néo-épitopes dans plus de 1 000 lignées cellulaires, dont la NCI-H1781, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour la recherche liée à l’immunothérapie. [19] Des études de profilage protéomique ont également permis d’identifier des voies activées de manière différentielle entre les lignées de CPPC et de CPNPC, la lignée NCI-H1781 servant de référence pour le CPNPC. [20]

Criblage de nouveaux composés et pharmacogénomique

La lignée NCI-H1781 a été intégrée à des criblages pharmacogénomiques à grande échelle visant à établir une correspondance entre les altérations génétiques et la sensibilité aux médicaments. Une analyse globale des interactions pharmacogénomiques portant sur plus de 1 000 lignées cellulaires cancéreuses a établi une corrélation entre les mutations somatiques, les altérations du nombre de copies, la méthylation de l’ADN et l’expression génique d’une part, et la sensibilité à 265 médicaments d’autre part, la lignée NCI-H1781 fournissant des données sur les profils de sensibilité liés à HER2. [21] Un paradigme de découverte de médicaments axé sur la chimie a permis de cribler une bibliothèque de 200 000 composés sur plus de 100 modèles cellulaires de cancer du poumon, en utilisant le NCI-H1781 comme partie intégrante d’un panel représentatif de lésions somatiques caractéristiques du cancer du poumon. [22]

Le profilage de la dépendance vis-à-vis des effecteurs KRAS, réalisé à l’aide de criblages combinatoires d’ARNsi sur 92 lignées cellulaires, a inclus la lignée NCI-H1781 afin de caractériser la manière dont différents oncogénotypes mobilisent des nœuds effecteurs distincts, contribuant ainsi à une meilleure compréhension de l’hétérogénéité de la signalisation dans le cancer du poumon. [10] Des analyses de l’expression des gènes liés à RB menées sur plus de 100 lignées de CPNPC ont confirmé l’expression intacte de RB dans la lignée NCI-H1781, fournissant ainsi un contexte pour les études sur la régulation du cycle cellulaire. [23] De plus, un criblage de microdélétions à l’échelle du génome a permis d’identifier des perturbations des gènes du complexe de polarité dans 684 lignées cellulaires cancéreuses, les données de la lignée NCI-H1781 contribuant à la caractérisation de nouveaux mécanismes potentiels de suppression tumorale. [9]

L’estimation de l’ascendance sur près de 1 400 lignées cellulaires cancéreuses a classé la lignée NCI-H1781 dans un contexte génétique à prédominance européenne, une classification pertinente pour l’interprétation des résultats pharmacogénomiques spécifiques à une population et pour assurer la diversité des panels de criblage de médicaments. [5] Dans l’ensemble, ces applications pharmacogénomiques démontrent que la lignée NCI-H1781 apporte des données précieuses spécifiques à HER2 dans les cadres de découverte de médicaments impliquant plusieurs lignées cellulaires, permettant ainsi aux chercheurs d’identifier à grande échelle des prédicteurs génétiques de sensibilité ou de résistance.

Conclusion

La lignée NCI-H1781 (CVCL_1494) s’impose comme le modèle cellulaire par excellence pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) induit par une insertion dans l’exon 20 du gène HER2; elle offre une plateforme génétiquement bien définie pour évaluer les inhibiteurs de kinases ciblés, caractériser les mécanismes de résistance et contribuer aux consortiums multi-omiques pan-cancéreux. Depuis la démonstration historique de l’activité de l’HKI-272 en 2006 [12] jusqu’aux études récentes sur les inhibiteurs réversibles de HER2 et les conjugués anticorps-médicaments, cette lignée a maintes fois prouvé sa pertinence translationnelle. Son annotation exhaustive sur les plans génomique, transcriptomique et protéomique étend son utilité bien au-delà de la pharmacologie à cible unique, ce qui en fait un outil polyvalent dans la boîte à outils moderne de la biologie du cancer. Les chercheurs à la recherche d’un stock de NCI-H1781 validé et soumis à un contrôle de qualité rigoureux, dont la viabilité après décongélation est confirmée à plus de 97 %, peuvent commander la lignée cellulaire ou se renseigner sur ses caractéristiques directement sur cytion.com.

Publications clés

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