Introducción

Células NCI-H1781, también conocida por los sinónimos H1781, H-1781 y NCIH1781 (número de acceso en Cellosaurus: CVCL_1494), es una línea celular humana de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) establecida a través del programa sistemático de líneas celulares de cáncer de pulmón del NCI y catalogada por primera vez en la base de datos de líneas celulares de la Rama de Oncología Médica del NCI y la Marina. [1] Esta línea celular se convirtió en un modelo fundamental en la investigación del carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC) debido a que presenta una mutación activadora por inserción en el exón 20 del gen HER2 (G776insV_G/C, es decir, una deleción de glicina-776→valina/cisteína, también denominada A775insV,G776C), una clase de alteración impulsora que se encuentra en aproximadamente el 2-3 % de los adenocarcinomas de pulmón. Este fondo genético único ha convertido a la NCI-H1781 en una línea indispensable para evaluar inhibidores de cinasas dirigidos contra HER2, estudiar los mecanismos de resistencia y caracterizar las vías de señalización oncogénicas posteriores. Iniciativas genómicas a gran escala, como la Enciclopedia de Líneas Celulares Cancerosas (CCLE) y el proyecto Cancer Dependency Map, han enriquecido aún más esta línea con conjuntos de datos multiómicos, ampliando su utilidad a estudios farmacogenómicos pan-oncológicos. [2]

Puntos clave

• La línea celular NCI-H1781 presenta una mutación activadora por inserción en el exón 20 del gen HER2 (G776insV_G/C, también denominada A775insV,G776C) que activa de forma constitutiva las vías de señalización de HER2 y EGFR.
• Esta línea celular es el principal modelo in vitro para evaluar inhibidores irreversibles y reversibles de la quinasa HER2 en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC).
• Junto con la alteración impulsora de HER2, se observan mutaciones homocigóticas en el gen TP53 (p.Val157Phe) y mutaciones heterocigóticas con cambio de marco en el gen PTEN.
• La anotación multiómica exhaustiva (secuenciación del exoma completo, RNA-Seq, proteómica, matrices de SNP y cribado de fármacos) está disponible públicamente a través de grandes proyectos de consorcio.
• Esta línea celular es intrínsecamente resistente a los inhibidores selectivos de la tirosina quinasa del EGFR, como el gefitinib y el erlotinib, lo que la convierte en un valioso modelo de resistencia.

¿Qué es el NCI-H1781?

La línea celular NCI-H1781 se obtuvo a partir del derrame pleural de una paciente de 66 años a la que se le había diagnosticado un adenocarcinoma de pulmón mínimamente invasivo. La línea celular se generó en el marco del programa interno del NCI sobre líneas celulares de cáncer de pulmón, una iniciativa sistemática iniciada en 1976 con el objetivo de crear modelos de cáncer humano con anotaciones exhaustivas. [3] La característica genética definitoria es una inserción heterocigótica en el exón 20 del gen HER2, que se produce sin alterar el marco de lectura e introduce residuos adicionales en la posición 776 del dominio de la quinasa, lo que da lugar a un receptor constitutivamente activo. La línea también presenta una mutación de cambio de aminoácido homocigótica en el gen TP53 (p.Val157Phe), identificada originalmente por Mitsudomi y sus colaboradores, [4] y una mutación de desplazamiento del marco de lectura heterocigótica en el gen PTEN (p.Gln245fs*6) documentada mediante proyectos de secuenciación del exoma a gran escala. [2] [8] El análisis de inestabilidad de microsatélites clasifica esta línea como MSI-baja, y la estimación de ascendencia la sitúa predominantemente dentro de un contexto genético del norte y el sur de Europa. [5] Es fundamental destacar que, en esta línea celular, el propio EGFR es de tipo salvaje, por lo que la sensibilidad a los fármacos viene determinada exclusivamente por el receptor HER2 mutante, lo que proporciona un modelo claro para analizar la señalización oncogénica específica de HER2.

Información sobre cultivos celulares

Ventajas del NCI-H1781

La principal ventaja de NCI-H1781 es su mutación de inserción en el exón 20 de HER2, definida genéticamente, sobre un fondo de EGFR de tipo salvaje. Esta combinación permite a los investigadores atribuir las respuestas a los fármacos de forma inequívoca a la inhibición de HER2, en lugar de a la actividad cruzada del EGFR. Dado que este tipo de mutación afecta aproximadamente al 2-3 % de todos los pacientes con adenocarcinoma de pulmón y que, históricamente, ha carecido de tratamientos aprobados, el NCI-H1781 cubre un nicho crítico que las líneas con mutación del EGFR no pueden abordar. Por lo tanto, esta línea ocupa una posición única como punto de referencia celular más utilizado para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) impulsado por HER2.

La caracterización multiómica en el marco de grandes consorcios refuerza aún más el valor de esta línea para la investigación. La línea NCI-H1781 ha sido caracterizada mediante secuenciación del exoma completo, matrices de SNP, secuenciación de ARN (RNA-seq), microarrays, análisis de metilación del ADN, matrices de proteínas en fase inversa y paneles de cribado de fármacos. [2] [6] [7] [8] Este nivel de detalle en las anotaciones permite a los investigadores integrar sus propios hallazgos farmacológicos con los conjuntos de datos multiómicos existentes, lo que acelera considerablemente la generación de hipótesis. La elevada viabilidad tras la descongelación (97,5 %) y la viabilidad constante en los subcultivos, superior al 97 %, garantizan que los resultados experimentales sean reproducibles a lo largo de los distintos pases.

La línea celular NCI-H1781 también resulta muy útil como control negativo interno para los fármacos dirigidos contra el EGFR. Dado que el EGFR es de tipo salvaje y la línea celular es intrínsecamente insensible a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR de primera generación, permite una comparación directa con líneas con mutaciones en el EGFR, lo que agudiza la interpretación mecánica. Su inclusión en cribados de deleción de genes de polaridad a nivel genómico [9] y estudios sobre la dependencia de los efectores de KRAS [10] ilustra la amplitud de los contextos de investigación en los que esta línea celular proporciona datos útiles más allá de su función canónica relacionada con el HER2.

Limitaciones del NCI-H1781

La línea celular NCI-H1781 presenta mutaciones concurrentes en los genes TP53 y PTEN que podrían dificultar la interpretación de los datos sobre la respuesta a los fármacos. La sustitución homocigótica p.Val157Phe en el gen TP53 puede alterar la señalización apoptótica dependiente de p53, lo que podría modificar la magnitud de la muerte celular observada tras el tratamiento farmacológico. Del mismo modo, la haploinsuficiencia de PTEN puede activar la señalización PI3K-AKT independientemente de HER2, creando un contexto de señalización de supervivencia constitutiva que podría enmascarar o exagerar los efectos de los inhibidores. Por lo tanto, los investigadores deberían considerar la realización de experimentos paralelos en sistemas isogénicos a la hora de atribuir fenotipos específicamente a HER2.

Al tratarse de una línea celular de un único donante y de larga trayectoria, la NCI-H1781 no refleja toda la heterogeneidad intratumoral presente en los tumores de los pacientes. La evolución clonal durante los pases continuos puede introducir cambios genéticos adicionales que no están presentes en el tumor original. La autenticación mediante perfiles de repeticiones en tándem cortas y las pruebas periódicas de micoplasma siguen siendo medidas esenciales de control de calidad, y los grandes catálogos de líneas celulares han puesto de relieve la importancia de estas prácticas para mantener la credibilidad de los datos. [11]

Además, esta línea celular tiene un alcance traslacional limitado en contextos distintos del adenocarcinoma de pulmón con inserciones en el exón 20 del gen HER2. Los estudios que requieran mutaciones activadoras del EGFR, alteraciones impulsoras del gen KRAS u otros subtipos histológicos de CPCNP necesitan líneas celulares complementarias. Además, al tratarse de un modelo de monocapa bidimensional, no reproduce el microentorno tumoral tridimensional, la vascularización ni las interacciones inmunitarias presentes in vivo, lo que subraya la necesidad de una validación posterior mediante xenoinjertos u organoides.

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Aplicaciones

Evaluación de inhibidores de cinasas dirigidos contra HER2

La línea celular NCI-H1781 es la línea de referencia para evaluar los inhibidores de cinasas dirigidos contra HER2 en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). El estudio pionero de Shimamura, Ji y Minami demostró que el inhibidor dual irreversible de EGFR/HER2 HKI-272 (neratinib) inhibía de forma potente la proliferación de las células NCI-H1781 portadoras de la mutación G776insV_G/C, induciendo la detención del ciclo celular en la fase G1 y la muerte apoptótica. [12] Es fundamental destacar que ese trabajo también demostró que el HKI-272 anulaba la autofosforilación tanto de HER2 como de EGFR, lo que estableció una base mecánica para actuar sobre esta clase de mutaciones con inhibidores irreversibles. [12]

Partiendo de esta base, estudios posteriores confirmaron la actividad de otros inhibidores irreversibles de pan-HER. El MP-412 (AV-412), un inhibidor dual de EGFR/ErbB2, suprimió la fosforilación de ERBB2 y la señalización posterior en modelos de xenoinjertos de NCI-H1781, lo que demostró una actividad antitumoral in vivo coherente con los hallazgos in vitro. [13] El inhibidor pan-HER tarloxotinib-E, un profármaco activado por la hipoxia, también se evaluó frente a las células NCI-H1781 junto con células Ba/F3 que expresaban mutaciones individuales de HER2, y se exploraron los mecanismos de resistencia a este agente mediante cribados de mutagénesis con N-etil-N-nitrosourea. [14]

Los estudios que evaluaron el inhibidor reversible de HER2 sevabertinib informaron de una fuerte actividad antiproliferativa en las células NCI-H1781 portadoras de la inserción A775insV,G776C en el exón 20 (_IC₅₀ = 19,7 nmol/L), lo que sitúa al sevabertinib entre los inhibidores reversibles más potentes probados en este modelo. El perfil de actividad del sevabertinib en la línea NCI-H1781 se caracterizó junto con la supresión de las vías de señalización posteriores, lo que pone de relieve la utilidad de esta línea para realizar comparaciones directas entre las clases de inhibidores de HER2 reversibles e irreversibles. El efecto antitumoral del neratinib frente a células de cáncer de pulmón que presentan alteraciones del oncogén HER2 se caracterizó de forma similar utilizando la línea NCI-H1781 en paralelo con controles de HER2 de tipo salvaje y amplificado, lo que subraya aún más el papel central de este modelo en este campo.

Mecanismos de resistencia a los TKI del EGFR

Una aplicación clave de la línea NCI-H1781 es la modelización de la resistencia intrínseca a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR de primera generación. Wang y sus colaboradores demostraron que la inserción YVMA en HER2 transfosforilaba tanto el EGFR inactivo como el de tipo salvaje, incluso en presencia de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR, lo que explica por qué el gefitinib y el erlotinib no logran suprimir la señalización en esta línea celular. [15] La inhibición del HER2 mutante en las células H1781 restableció la sensibilidad a los TKI del EGFR y aumentó la apoptosis, lo que demuestra que el HER2 actúa como principal factor impulsor de la resistencia a los TKI en este contexto. [15]

Gadgeel y sus colegas confirmaron este fenotipo de resistencia comparando la línea NCI-H1781 (EGFR de tipo salvaje) con líneas de CPNM con EGFR mutado en experimentos de bloqueo dual de EGFR y COX-2. [16] Los datos de la línea NCI-H1781 demostraron que el tratamiento simultáneo con erlotinib y celecoxib no produjo ningún beneficio aditivo en las células con EGFR de tipo salvaje, lo que subraya que el estado de mutación del EGFR determina la respuesta a las estrategias de combinación dirigidas contra el EGFR. [16] Estos hallazgos posicionaron a la línea NCI-H1781 como un valioso control negativo para los estudios de combinaciones centrados en el EGFR.

Las investigaciones que utilizaron compuestos derivados de la (-)-epigalocatequina-3-galato combinados con cisplatino o paclitaxel emplearon además la línea NCI-H1781 como comparador de CPCNP con EGFR de tipo salvaje, examinando los cambios de fosforilación en la vía de señalización del EGFR. Dichos estudios revelaron que las combinaciones citotóxicas podían suprimir la señalización del EGFR en las etapas posteriores, incluso en ausencia de mutaciones activadoras del EGFR. Este conjunto de trabajos demuestra, en su conjunto, el valor de esta línea celular como control experimental que aísla los efectos farmacológicos específicos de HER2 de los específicos del EGFR.

Investigación sobre conjugados de anticuerpos y fármacos y terapias combinadas

La línea NCI-H1781 se ha utilizado para investigar la actividad de los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) dirigidos contra HER2 en el CPCNP. Cretella y sus colaboradores demostraron que el trastuzumab emtansina (T-DM1), un ADC compuesto por trastuzumab conjugado con el inhibidor de los microtúbulos DM1, ejercía efectos antiproliferativos y proapoptóticos en líneas de CPNM con sobreexpresión de HER2 y superaba la resistencia al gefitinib in vitro. [17] Este trabajo fue uno de los primeros en explorar sistemáticamente la actividad del T-DM1 en el cáncer de pulmón, en lugar de en el de mama, utilizando la línea NCI-H1781 como modelo de adenocarcinoma de pulmón con mutación en HER2. [17]

Wang y sus colaboradores demostraron que los agentes clásicos dirigidos contra HER2, entre ellos el lapatinib, el trastuzumab y el inhibidor irreversible pan-HER CI-1033, inhibían el crecimiento de las células NCI-H1781, lo que validaba múltiples enfoques mecánicos para la supresión de HER2. [15] Estos datos comparativos resultaron fundamentales para definir el espectro de fármacos activos contra las inserciones en el exón 20 de HER2. Los enfoques de farmacología de redes también han utilizado la línea celular NCI-H1781 como modelo in vitro de CPCNP para evaluar la viabilidad, la apoptosis y la clonogenicidad tras el tratamiento combinado con nuevos compuestos de origen vegetal, lo que ilustra la versatilidad del modelo para el cribado de diversas modalidades terapéuticas.

Perfiles genómicos y proteómicos pancanceros

La línea NCI-H1781 es una de las líneas ampliamente anotadas dentro de los recursos a gran escala de líneas celulares cancerosas. La Enciclopedia de Líneas Celulares Cancerosas (CCLE) recopiló datos de expresión génica, número de copias cromosómicas y secuenciación masivamente paralela de cientos de líneas celulares para permitir la modelización predictiva de la sensibilidad a los fármacos, y la NCI-H1781 contribuyó como modelo documentado de CPCNP. [2] La ampliación de última generación de la CCLE añadió capas de empalme de ARN, metilación del ADN, modificación de la histona H3 y expresión de microARN, lo que profundizó aún más en el retrato molecular de la NCI-H1781. [8]

Los estudios proteómicos han complementado los conjuntos de datos genómicos de la NCI-H1781. La caracterización mediante matrices de proteínas en fase inversa midió los niveles de expresión de aproximadamente 230 proteínas clave relacionadas con el cáncer en más de 650 líneas celulares, lo que demostró que los perfiles de fosfoproteínas aportan una capacidad predictiva de la sensibilidad a los fármacos superior a la que ofrecen los datos de ARNm por sí solos. [7] El mapa proteómico pancanceroso de 949 líneas celulares cancerosas humanas, generado mediante espectrometría de masas, cuantificó además más de 8 000 proteínas, con la NCI-H1781 incluida entre las representativas del CPCNP. [18]

Los recursos transcriptómicos han aportado una mayor resolución. Un estudio exhaustivo de secuenciación de ARN de 675 líneas celulares cancerosas humanas catalogó la expresión génica, las mutaciones y las fusiones génicas, proporcionando una referencia transcripcional para la línea NCI-H1781 que respalda los análisis basados en vías de señalización. [6] El recurso TCLP complementó estos datos mediante la determinación del tipo de HLA, la identificación de virus expresados y la predicción de neoepítopos en más de 1.000 líneas celulares, incluida la NCI-H1781, lo que abrió nuevas vías para la investigación relacionada con la inmunoterapia. [19] Los estudios de perfiles proteómicos también identificaron vías activadas de forma diferencial entre las líneas de SCLC y NSCLC, utilizando la NCI-H1781 como referencia para el NSCLC. [20]

Cribado de compuestos novedosos y farmacogenómica

La línea NCI-H1781 se ha incorporado a cribados farmacogenómicos a gran escala que relacionan las alteraciones genéticas con la sensibilidad a los fármacos. Un análisis panorámico de las interacciones farmacogenómicas en más de 1 000 líneas celulares de cáncer correlacionó mutaciones somáticas, alteraciones en el número de copias, metilación del ADN y expresión génica con la sensibilidad a 265 fármacos, y la línea NCI-H1781 aportó datos sobre los patrones de sensibilidad determinados por HER2. [21] Un paradigma de descubrimiento de fármacos basado en la química como punto de partida cribó una biblioteca de 200 000 compuestos en más de 100 modelos celulares de cáncer de pulmón, utilizando el NCI-H1781 como parte de un panel representativo de lesiones somáticas características del cáncer de pulmón. [22]

El perfil de dependencia de los efectores de KRAS, obtenido mediante cribados combinatorios de siRNA en 92 líneas celulares, incluyó a la línea NCI-H1781 para caracterizar cómo los diferentes oncogenotipos interactúan con distintos nodos efectores, lo que contribuyó a una comprensión más amplia de la heterogeneidad de la señalización en el cáncer de pulmón. [10] Los análisis de expresión génica relacionados con RB en más de 100 líneas de CPCNP confirmaron la expresión intacta de RB en NCI-H1781, lo que proporcionó un contexto para los estudios sobre la regulación del ciclo celular. [23] Además, el cribado de microdeleciones a escala genómica identificó alteraciones en los genes del complejo de polaridad en 684 líneas celulares cancerosas, y los datos de la NCI-H1781 contribuyeron a la caracterización de posibles mecanismos supresores tumorales novedosos. [9]

La estimación del origen étnico en casi 1.400 líneas celulares cancerosas clasificó a la NCI-H1781 dentro de un contexto genético predominantemente europeo, una clasificación relevante para interpretar los hallazgos farmacogenómicos específicos de cada población y para garantizar la diversidad en los paneles de cribado de fármacos. [5] En conjunto, estas aplicaciones farmacogenómicas demuestran que la línea NCI-H1781 aporta valiosos datos específicos sobre HER2 en los marcos de descubrimiento de fármacos con múltiples líneas celulares, lo que permite a los investigadores identificar a gran escala predictores genéticos de sensibilidad o resistencia.

Conclusión

La línea NCI-H1781 (CVCL_1494) se erige como el modelo celular por excelencia para el CPCNP impulsado por la inserción en el exón 20 de HER2, ofreciendo una plataforma genéticamente bien definida para evaluar inhibidores de cinasas dirigidos, caracterizar mecanismos de resistencia y contribuir a consorcios multiómicos pan-cancerosos. Desde la demostración histórica de la actividad del HKI-272 en 2006 [12] hasta los estudios actuales sobre inhibidores reversibles de HER2 y conjugados de anticuerpos y fármacos, esta línea ha demostrado repetidamente su relevancia traslacional. Su amplia anotación en las dimensiones genómica, transcriptómica y proteómica amplía su utilidad mucho más allá de la farmacología de diana única, lo que la convierte en una herramienta versátil dentro del conjunto de herramientas de la biología oncológica moderna. Los investigadores que busquen una cepa de NCI-H1781 validada y sometida a un riguroso control de calidad, con una viabilidad confirmada tras la descongelación superior al 97 %, pueden solicitar la línea celular o consultar sus especificaciones directamente en cytion.com.

Publicaciones clave

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Base de datos de líneas celulares de la Rama de Oncología Médica del NCI y la Marina. Journal of cellular biochemistry. Suplemento. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) La Enciclopedia de Líneas Celulares Oncológicas permite la modelización predictiva de la sensibilidad a los fármacos anticancerosos. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) De las muestras clínicas a los modelos preclínicos de cáncer humano: un recorrido por la base de datos de líneas celulares del NCI, 25 años después. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Mutaciones del gen p53 en líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico y su correlación con la presencia de mutaciones del gen ras y las características clínicas. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Un recurso interactivo para analizar la diversidad genética y el origen estimado en líneas celulares de cáncer. Cancer Research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Un retrato transcripcional exhaustivo de las líneas celulares cancerosas humanas. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Caracterización de líneas celulares cancerosas humanas mediante matrices de proteínas de fase inversa. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Caracterización de última generación de la Enciclopedia de Líneas Celulares Cancerosas. *Nature*. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Un cribado genómico a gran escala en busca de microdeleciones revela la alteración de genes del complejo de polaridad en diversos tipos de cáncer humano. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Interacción diferencial de los efectores por el KRAS oncogénico. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Un recurso para la autenticación, anotación y control de calidad de líneas celulares. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) El cáncer de pulmón no microcítico y las células transformadas Ba/F3 portadoras de la mutación ERBB2 G776insV_G/C son sensibles al HKI-272, un inhibidor de doble especificidad contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el ERBB2. Cancer Research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Actividad antitumoral del MP-412 (AV-412), un inhibidor dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de la quinasa ErbB2, en modelos de xenoinjertos en ratones. Cancer Science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Actividad y mecanismo de la resistencia adquirida al tarloxotinib en el cáncer de pulmón con mutación en HER2: un estudio in vitro. Investigación traslacional sobre el cáncer de pulmón. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Pérez-Torres M (2006) La mutación del dominio de la quinasa de HER2 da lugar a la fosforilación y activación constitutivas de HER2 y EGFR, así como a la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) La respuesta al bloqueo dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la ciclooxigenasa-2 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas puede depender del estado mutacional del EGFR del tumor. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) El trastuzumab emtansina es activo en líneas celulares de CPCNP que sobreexpresan HER-2 y supera la resistencia al gefitinib. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Mapa proteómico pancanceroso de 949 líneas celulares humanas. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: un catálogo en línea de líneas celulares cancerosas que integra el tipo de HLA, los neoepítopos predichos, los virus y la expresión génica. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) El perfil proteómico identifica vías desreguladas en el cáncer de pulmón de células pequeñas y nuevas dianas terapéuticas, incluida la PARP1. *Cancer Discovery*. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Panorama de las interacciones farmacogenómicas en el cáncer. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Enfoque «Chemistry-First» para la selección de tratamientos personalizados en el cáncer de pulmón. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Expresión proteica de la familia de genes relacionados con RB y del antígeno T grande del SV40 en el mesotelioma y el cáncer de pulmón. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Mecanismos y actividad clínica de un inhibidor de la quinasa selectivo para el exón 20 de EGFR y HER2 en el cáncer de pulmón no microcítico. Nature Medicine. PMID: 29686424