Introduzione

Cellule NCI-H1781, nota anche con i sinonimi H1781, H-1781 e NCIH1781 (numero di accesso Cellosaurus CVCL_1494), è una linea cellulare umana di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ottenuta nell’ambito del programma sistematico dell’NCI sulle linee cellulari del carcinoma polmonare e catalogata per la prima volta nel database delle linee cellulari del Dipartimento di Oncologia Medica dell’NCI-Navy. [1] Questa linea cellulare è diventata un modello fondamentale nella ricerca sul carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) poiché presenta una mutazione inserzionale attivante nell’esone 20 del gene HER2 (G776insV_G/C, ovvero una delzione glicina-776→valina/cisteina, indicata anche come A775insV,G776C), una classe di alterazioni driver riscontrata in circa il 2–3% degli adenocarcinomi polmonari. Questo background genetico unico ha reso la linea NCI-H1781 indispensabile per la valutazione degli inibitori della chinasi mirati a HER2, lo studio dei meccanismi di resistenza e la caratterizzazione della segnalazione oncogenica a valle. Iniziative genomiche su larga scala, tra cui la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) e il progetto Cancer Dependency Map, hanno ulteriormente annotato questa linea cellulare con set di dati multi-omici, estendendone l’utilità agli studi farmacogenomici pan-cancerosi. [2]

Punti chiave

• Il ceppo NCI-H1781 presenta una mutazione inserzionale attivante nell'esone 20 del gene HER2 (G776insV_G/C, indicata anche come A775insV,G776C) che attiva in modo costitutivo le vie di segnalazione di HER2 ed EGFR.
• La linea cellulare rappresenta il principale modello in vitro per la valutazione degli inibitori irreversibili e reversibili della chinasi HER2 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
• Accanto all'alterazione driver HER2 sono presenti mutazioni omozigoti del gene TP53 (p.Val157Phe) e mutazioni eterozigoti del gene PTEN con spostamento del quadro di lettura.
• Un'annotazione multi-omica completa (sequenziamento dell'esoma completo, RNA-seq, proteomica, array SNP, screening farmacologico) è disponibile al pubblico grazie a grandi progetti di consorzio.
• Questa linea è intrinsecamente resistente agli inibitori selettivi della tirosin-chinasi EGFR, quali il gefitinib e l’erlotinib, il che la rende un prezioso modello di resistenza.

Che cos’è l’NCI-H1781?

La linea cellulare NCI-H1781 è stata ottenuta dal versamento pleurico di una paziente di 66 anni a cui era stato diagnosticato un adenocarcinoma polmonare minimamente invasivo. La linea cellulare è stata generata nell’ambito del programma interno dell’NCI sulle linee cellulari del cancro al polmone, un’iniziativa sistematica avviata nel 1976 per creare modelli di tumori umani annotati in modo esaustivo. [3] La caratteristica genetica distintiva è un’inserzione in frame eterozigote nell’esone 20 del gene HER2 che introduce residui aggiuntivi nella posizione 776 del dominio chinasi, creando un recettore costitutivamente attivo. La linea presenta inoltre una mutazione missenso omozigote del gene TP53 (p.Val157Phe), originariamente identificata da Mitsudomi e colleghi, [4] e una mutazione frameshift eterozigote del gene PTEN (p.Gln245fs*6) documentata grazie a progetti di sequenziamento dell’esoma su larga scala. [2] [8] L'analisi dell'instabilità dei microsatelliti classifica questa linea come MSI-bassa, mentre la stima dell'ascendenza la colloca prevalentemente in un contesto genetico nord-europeo e sud-europeo. [5] È fondamentale sottolineare che, in questa linea cellulare, l’EGFR stesso è di tipo selvatico, pertanto la sensibilità ai farmaci è determinata esclusivamente dal recettore HER2 mutante, fornendo così un modello chiaro per analizzare la segnalazione oncogenica specifica di HER2.

Informazioni sulla coltura cellulare

Vantaggi dell'NCI-H1781

Il vantaggio principale di NCI-H1781 è la sua mutazione da inserzione nell’esone 20 di HER2, definita geneticamente, su uno sfondo di EGFR wild-type. Questa combinazione consente ai ricercatori di attribuire in modo univoco le risposte al farmaco all’inibizione di HER2 piuttosto che all’attività incrociata dell’EGFR. Poiché questa classe di mutazioni interessa circa il 2–3% di tutti i pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare e storicamente non disponeva di terapie approvate, NCI-H1781 colma una nicchia critica che le linee con mutazione dell’EGFR non sono in grado di coprire. La linea occupa quindi una posizione unica come punto di riferimento cellulare più ampiamente utilizzato per la scoperta di farmaci contro il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) guidato da HER2.

La caratterizzazione multi-omica nell'ambito di grandi consorzi rafforza ulteriormente il valore scientifico di questa linea cellulare. La linea NCI-H1781 è stata caratterizzata mediante sequenziamento dell'esoma completo, array SNP, RNA-seq, microarray, analisi della metilazione del DNA, array proteici a fase inversa e pannelli di screening farmacologico. [2] [6] [7] [8] Questo livello di dettaglio delle annotazioni consente ai ricercatori di integrare i propri risultati farmacologici con i set di dati multi-omici esistenti, accelerando notevolmente la formulazione di ipotesi. L'elevata vitalità post-scongelamento (97,5%) e la vitalità costante nelle subcolture, superiore al 97%, garantiscono la riproducibilità dei risultati sperimentali nel corso dei passaggi.

La linea cellulare NCI-H1781 si presta bene anche come controllo negativo interno per gli agenti mirati all’EGFR. Poiché l’EGFR è di tipo selvatico e la linea cellulare è intrinsecamente insensibile agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) dell’EGFR di prima generazione, essa consente un confronto diretto con le linee mutanti dell’EGFR, affinando l’interpretazione meccanicistica. La sua inclusione negli screening di delezione dei geni di polarità a livello genomico [9] e studi sulla dipendenza dagli effettori KRAS [10] illustra l'ampiezza dei contesti di ricerca in cui questa linea cellulare fornisce dati utili al di là del suo ruolo canonico in relazione all'HER2.

Limiti dell'NCI-H1781

La linea cellulare NCI-H1781 presenta mutazioni concomitanti nei geni TP53 e PTEN che potrebbero confondere l’interpretazione dei dati relativi alla risposta al farmaco. La sostituzione omozigote p.Val157Phe nel gene TP53 può alterare la segnalazione apoptotica dipendente da p53, modificando potenzialmente l’entità della morte cellulare osservata dopo il trattamento farmacologico. Analogamente, l’aploinsufficienza di PTEN può attivare la via di segnalazione PI3K–AKT indipendentemente da HER2, creando un contesto di segnalazione di sopravvivenza costitutiva che potrebbe mascherare o esagerare gli effetti degli inibitori. I ricercatori dovrebbero quindi prendere in considerazione l’esecuzione di esperimenti paralleli in sistemi isogenici quando attribuiscono i fenotipi specificamente a HER2.

Essendo una linea cellulare derivata da un unico donatore e di lunga data, la NCI-H1781 non riflette appieno l’eterogeneità intratumorale presente nei tumori dei pazienti. L’evoluzione clonale durante i passaggi continui può introdurre ulteriori alterazioni genetiche non presenti nel tumore originale. L’autenticazione tramite profilazione delle ripetizioni in tandem corte (STR) e i test regolari per la ricerca di micoplasmi rimangono misure essenziali di controllo della qualità, e gli ampi cataloghi di linee cellulari hanno evidenziato l’importanza di queste pratiche per mantenere la credibilità dei dati. [11]

La linea cellulare presenta inoltre una portata traslazionale limitata in contesti diversi dall’adenocarcinoma polmonare con inserzioni nell’esone 20 del gene HER2. Gli studi che richiedono mutazioni attivanti dell’EGFR, alterazioni driver del gene KRAS o altri sottotipi istologici di NSCLC necessitano di linee cellulari complementari. Inoltre, trattandosi di un modello monostrato bidimensionale, non riproduce il microambiente tumorale tridimensionale, la vascolarizzazione o le interazioni immunitarie presenti in vivo, il che sottolinea la necessità di una successiva validazione tramite xenotrapianto o organoidi.

Autenticato STR, privo di micoplasmi, pronto per la spedizione. Visualizza le specifiche complete ed effettua l'ordine qui

Applicazioni

Valutazione degli inibitori della chinasi mirati a HER2

La linea cellulare NCI-H1781 è il modello di riferimento per la valutazione degli inibitori della chinasi mirati a HER2 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Lo studio pionieristico condotto da Shimamura, Ji e Minami ha dimostrato che l’inibitore irreversibile doppio EGFR/HER2 HKI-272 (neratinib) inibiva potentemente la proliferazione delle cellule NCI-H1781 portatrici della mutazione G776insV_G/C, inducendo l’arresto del ciclo cellulare in fase G1 e la morte apoptotica. [12] È fondamentale sottolineare che tale lavoro ha inoltre dimostrato che l’HKI-272 inibiva l’autofosforilazione sia di HER2 che di EGFR, stabilendo una base meccanicistica per il targeting di questa classe di mutazioni con inibitori irreversibili. [12]

Partendo da queste basi, studi successivi hanno confermato l’attività di ulteriori inibitori pan-HER irreversibili. L’MP-412 (AV-412), un inibitore duale di EGFR/ErbB2, ha soppresso la fosforilazione di ERBB2 e la segnalazione a valle nei modelli di xenotrapianto NCI-H1781, dimostrando un’attività antitumorale in vivo coerente con i risultati in vitro. [13] È stato valutato anche l’inibitore pan-HER tarloxotinib-E, un profarmaco attivato dall’ipossia, contro le cellule NCI-H1781 insieme alle cellule Ba/F3 che esprimono singole mutazioni di HER2, e i meccanismi di resistenza a questo agente sono stati esplorati tramite screening di mutagenesi con N-etil-N-nitrosourea. [14]

Gli studi che hanno valutato l’inibitore reversibile di HER2 sevabertinib hanno riportato una forte attività antiproliferativa nelle cellule NCI-H1781 portatrici dell’inserto A775insV,G776C nell’esone 20 (_IC50 = 19,7 nmol/L), collocando il sevabertinib tra gli inibitori reversibili più potenti testati in questo modello. Il profilo di attività di sevabertinib nelle cellule NCI-H1781 è stato caratterizzato parallelamente alla soppressione delle vie a valle, evidenziando l’utilità di questa linea cellulare per confronti diretti tra le classi di inibitori HER2 reversibili e irreversibili. L’effetto antitumorale del neratinib contro le cellule di carcinoma polmonare che presentano alterazioni dell’oncogene HER2 è stato caratterizzato in modo analogo utilizzando la linea NCI-H1781 in parallelo con controlli HER2 wild-type e amplificati, sottolineando ulteriormente il ruolo centrale del modello in questo campo.

Meccanismi di resistenza ai TKI dell’EGFR

Un’applicazione chiave di NCI-H1781 è la modellizzazione della resistenza intrinseca ai TKI dell’EGFR di prima generazione. Wang e colleghi hanno dimostrato che l’inserzione YVMA di HER2 provocava la transfosforilazione sia dell’EGFR inattivo dal punto di vista chinasi che di quello wild-type anche in presenza di TKI dell’EGFR, spiegando perché gefitinib ed erlotinib non riescono a sopprimere la segnalazione in questa linea cellulare. [15] Il knockdown dell’HER2 mutante nelle cellule H1781 ha ripristinato la sensibilità ai TKI dell’EGFR e aumentato l’apoptosi, dimostrando che l’HER2 agisce come principale fattore determinante della resistenza ai TKI in questo contesto. [15]

Gadgeel e colleghi hanno confermato questo fenotipo di resistenza confrontando la linea NCI-H1781 (EGFR wild-type) con linee di NSCLC con EGFR mutante in esperimenti di doppio blocco di EGFR e COX-2. [16] I dati relativi alla linea NCI-H1781 hanno dimostrato che il trattamento simultaneo con erlotinib e celecoxib non ha prodotto alcun beneficio additivo nelle cellule con EGFR wild-type, sottolineando che lo stato di mutazione dell’EGFR determina la risposta alle strategie di combinazione mirate all’EGFR. [16] Questi risultati hanno reso la linea NCI-H1781 un prezioso controllo negativo per gli studi di combinazione incentrati sull’EGFR.

La ricerca che ha utilizzato composti derivati dal (-)-epigallocatechina-3-gallato in combinazione con cisplatino o paclitaxel ha ulteriormente impiegato la linea NCI-H1781 come comparatore per il NSCLC con EGFR wild-type, esaminando le variazioni di fosforilazione nella via di segnalazione dell’EGFR. Tali studi hanno rilevato che le combinazioni citotossiche potevano sopprimere la segnalazione a valle dell’EGFR anche in assenza di mutazioni attivanti dell’EGFR. Questo corpus di lavori dimostra collettivamente il valore della linea come controllo sperimentale in grado di isolare gli effetti farmacologici specifici per HER2 da quelli specifici per l’EGFR.

Ricerca sui coniugati anticorpo-farmaco e sulla terapia combinata

La linea NCI-H1781 è stata impiegata per studiare l’attività dei coniugati anticorpo-farmaco (ADC) diretti contro HER2 nel NSCLC. Cretella e colleghi hanno dimostrato che il trastuzumab emtansine (T-DM1), un ADC costituito da trastuzumab coniugato all’inibitore dei microtubuli DM1, esercitasse effetti antiproliferativi e pro-apoptotici nelle linee di NSCLC con sovraespressione di HER2 e superasse la resistenza al gefitinib in vitro. [17] Questo lavoro è stato tra i primi a esplorare sistematicamente l’attività del T-DM1 nel carcinoma polmonare anziché in quello mammario, utilizzando la linea NCI-H1781 come modello di adenocarcinoma polmonare con mutazione di HER2. [17]

Wang e colleghi hanno dimostrato che i classici agenti diretti contro HER2, tra cui lapatinib, trastuzumab e l’inibitore pan-HER irreversibile CI-1033, inibivano tutti la crescita delle cellule NCI-H1781, convalidando molteplici approcci meccanicistici alla soppressione di HER2. [15] Questi dati comparativi sono stati fondamentali per definire lo spettro degli agenti attivi contro le inserzioni nell’esone 20 di HER2. Anche gli approcci di farmacologia di rete hanno utilizzato NCI-H1781 come modello in vitro di NSCLC per valutare la vitalità, l’apoptosi e la clonogenicità a seguito di un trattamento combinato con nuovi composti di origine vegetale, illustrando la versatilità del modello per lo screening di diverse modalità terapeutiche.

Profilazione genomica e proteomica pan-tumorale

La linea NCI-H1781 è una delle linee più ampiamente annotate all’interno delle risorse su larga scala di linee cellulari tumorali. La Cancer Cell Line Encyclopedia ha raccolto dati relativi all’espressione genica, al numero di copie cromosomiche e al sequenziamento massivamente parallelo su centinaia di linee cellulari per consentire la modellizzazione predittiva della sensibilità ai farmaci, con NCI-H1781 che ha contribuito in qualità di modello documentato di NSCLC. [2] L’espansione di nuova generazione della CCLE ha aggiunto livelli relativi allo splicing dell’RNA, alla metilazione del DNA, alla modificazione dell’istone H3 e all’espressione dei microRNA, approfondendo ulteriormente il profilo molecolare della NCI-H1781. [8]

Gli studi proteomici hanno integrato i set di dati genomici relativi alla linea NCI-H1781. La caratterizzazione mediante array proteico a fase inversa ha misurato i livelli di espressione di circa 230 proteine chiave correlate al cancro in oltre 650 linee cellulari, dimostrando che i profili delle fosfoproteine aggiungono un potere predittivo della sensibilità ai farmaci superiore a quello ottenibile dai soli dati relativi all’mRNA. [7] La mappa proteomica pan-cancro di 949 linee cellulari tumorali umane, generata mediante spettrometria di massa, ha quantificato ulteriormente oltre 8.000 proteine, con NCI-H1781 inclusa tra le rappresentanti del NSCLC. [18]

Le risorse trascrittomiche hanno aggiunto ulteriore risoluzione. Uno studio completo di sequenziamento dell’RNA su 675 linee cellulari tumorali umane ha catalogato l’espressione genica, le mutazioni e le fusioni geniche, fornendo un riferimento trascrizionale per la linea NCI-H1781 a supporto delle analisi basate sui percorsi metabolici. [6] La risorsa TCLP ha integrato questi dati determinando il tipo HLA, identificando i virus espressi e prevedendo i neoepitopi in oltre 1.000 linee cellulari, tra cui la NCI-H1781, aprendo nuove strade alla ricerca relativa all’immunoterapia. [19] Gli studi di profilazione proteomica hanno inoltre identificato vie di segnalazione attivate in modo differenziale tra le linee di SCLC e NSCLC, con la linea NCI-H1781 che funge da riferimento per l’NSCLC. [20]

Screening di nuovi composti e farmacogenomica

La linea NCI-H1781 è stata integrata in screening farmacogenomici su larga scala che mettono in relazione le alterazioni genetiche con la sensibilità ai farmaci. Un panorama delle interazioni farmacogenomiche su oltre 1.000 linee cellulari tumorali ha correlato mutazioni somatiche, alterazioni del numero di copie, metilazione del DNA ed espressione genica con la sensibilità a 265 farmaci, con la linea NCI-H1781 che ha fornito dati sui modelli di sensibilità determinati da HER2. [21] Un paradigma di scoperta di farmaci basato sull’approccio «chemistry-first» ha sottoposto a screening una libreria di 200.000 composti su oltre 100 modelli cellulari di carcinoma polmonare, utilizzando l’NCI-H1781 come parte di un pannello rappresentativo di lesioni somatiche caratteristiche del carcinoma polmonare. [22]

La profilazione della dipendenza dagli effettori KRAS mediante screening combinatori di siRNA su 92 linee cellulari ha incluso NCI-H1781 per caratterizzare il modo in cui diversi oncogenotipi coinvolgono nodi effettori distinti, contribuendo a una comprensione più ampia dell’eterogeneità della segnalazione nel carcinoma polmonare. [10] Le analisi dell’espressione genica correlate a RB su oltre 100 linee di NSCLC hanno confermato l’espressione intatta di RB in NCI-H1781, fornendo un contesto per gli studi sulla regolazione del ciclo cellulare. [23] Inoltre, lo screening delle microdelezioni a livello genomico ha identificato alterazioni dei geni del complesso di polarità in 684 linee cellulari tumorali, con i dati relativi alla linea NCI-H1781 che hanno contribuito alla caratterizzazione di potenziali nuovi meccanismi di soppressione tumorale. [9]

La stima dell’ascendenza su quasi 1.400 linee cellulari tumorali ha classificato la linea NCI-H1781 all’interno di un background genetico prevalentemente europeo, una classificazione rilevante per interpretare i risultati farmacogenomici specifici per popolazione e per garantire la diversità nei pannelli di screening farmacologico. [5] Nel loro insieme, queste applicazioni farmacogenomiche dimostrano che la linea NCI-H1781 fornisce preziosi dati specifici per HER2 nell’ambito dei programmi di scoperta di farmaci basati su più linee cellulari, consentendo ai ricercatori di identificare su larga scala i predittori genetici di sensibilità o resistenza.

Conclusione

La linea NCI-H1781 (CVCL_1494) rappresenta il modello cellulare per eccellenza per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) causato dall’inserzione nell’esone 20 del gene HER2, offrendo una piattaforma geneticamente ben definita per la valutazione di inibitori mirati delle chinasi, la caratterizzazione dei meccanismi di resistenza e il contributo a consorzi multi-omici pan-cancerosi. Dalla dimostrazione fondamentale dell’attività di HKI-272 nel 2006 [12] fino agli studi contemporanei sugli inibitori reversibili di HER2 e sui coniugati anticorpo-farmaco, questa linea ha ripetutamente dimostrato la propria rilevanza traslazionale. La sua ampia annotazione a livello genomico, trascrittomico e proteomico ne amplia l’utilità ben oltre la farmacologia a bersaglio singolo, rendendola uno strumento versatile nel moderno arsenale della biologia del cancro. I ricercatori alla ricerca di una linea cellulare NCI-H1781 convalidata e sottoposta a rigorosi controlli di qualità, con una vitalità post-scongelamento confermata superiore al 97%, possono ordinare la linea cellulare o richiedere informazioni sulle specifiche direttamente su cytion.com.

Pubblicazioni principali

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Banca dati delle linee cellulari del NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. Supplemento. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) L’Enciclopedia delle linee cellulari tumorali consente la modellizzazione predittiva della sensibilità ai farmaci antitumorali. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Dai campioni clinici ai modelli preclinici di tumori umani: un percorso del database delle linee cellulari dell’NCI – 25 anni dopo. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Mutazioni del gene p53 nelle linee cellulari del carcinoma polmonare non a piccole cellule e loro correlazione con la presenza di mutazioni del gene ras e con le caratteristiche cliniche. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Una risorsa interattiva per indagare la diversità genetica e l’ascendenza stimata nelle linee cellulari tumorali. Cancer Research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Un quadro trascrizionale completo delle linee cellulari tumorali umane. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Caratterizzazione delle linee cellulari tumorali umane mediante array proteici a fase inversa. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Caratterizzazione di nuova generazione della Cancer Cell Line Encyclopedia. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Uno screening genomico per le microdelezioni rivela l’interruzione dei geni del complesso di polarità in diversi tumori umani. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Coinvolgimento differenziale degli effettori da parte del KRAS oncogenico. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Una risorsa per l’autenticazione, l’annotazione e il controllo di qualità delle linee cellulari. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Il carcinoma polmonare non a piccole cellule e le cellule trasformate Ba/F3 portatrici della mutazione ERBB2 G776insV_G/C sono sensibili all’inibitore a doppia specificità del recettore del fattore di crescita epidermico e dell’ERBB2 HKI-272. Cancer research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Attività antitumorale di MP-412 (AV-412), un inibitore duale del recettore del fattore di crescita epidermico e della chinasi ErbB2, in modelli di xenotrapianto murini. Cancer Science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Attività e meccanismo della resistenza acquisita al tarloxotinib nel carcinoma polmonare con mutazione HER2: uno studio in vitro. Ricerca traslazionale sul carcinoma polmonare. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) La mutazione del dominio chinasi di HER2 determina la fosforilazione e l’attivazione costitutive di HER2 ed EGFR e la resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi dell’EGFR. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) La risposta al doppio blocco del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e della cicloossigenasi-2 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule può dipendere dallo stato mutazionale dell’EGFR del tumore. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Il trastuzumab emtansine è attivo sulle linee cellulari di NSCLC che sovraesprimono HER-2 e supera la resistenza al gefitinib. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Mappa proteomica pan-cancro di 949 linee cellulari umane. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: un catalogo online di linee cellulari tumorali che integra il tipo HLA, i neoepitopi previsti, i virus e l’espressione genica. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) La profilazione proteomica identifica vie disregolate nel carcinoma polmonare a piccole cellule e nuovi bersagli terapeutici, tra cui PARP1. Cancer Discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Un panorama delle interazioni farmacogenomiche nel cancro. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Approccio «Chemistry-First» per la definizione di trattamenti personalizzati nel carcinoma polmonare. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Espressione proteica della famiglia di geni correlati a RB e dell’antigene T grande dell’SV40 nel mesotelioma e nel cancro del polmone. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Meccanismi e attività clinica di un inibitore selettivo della chinasi dell’esone 20 di EGFR e HER2 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. Nature Medicine. PMID: 29686424