Uvod

Celice NCI-H1781, znana tudi pod sinonimi H1781, H-1781 in NCIH1781 (Cellosaurus, številka dostopa CVCL_1494), je človeška celična linija nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC), vzpostavljena v okviru sistematičnega programa NCI za celične linije pljučnega raka in prvič katalogizirana v bazi podatkov celičnih linij Oddelka za medicinsko onkologijo NCI-Navy. [1] Ta linija je postala temeljni model v raziskavah NSCLC, saj vsebuje aktivirajočo mutacijo vstavitve v eksonu 20 gena HER2 (G776insV_G/C, tj. delecija glicin-776→valin/cistein, zapisana tudi kot A775insV,G776C), kar spada v skupino gonilnih sprememb, ki se pojavljajo pri približno 2–3 % pljučnih adenokarcinomov. Zaradi tega edinstvenega genetskega ozadja je linija NCI-H1781 nepogrešljiva za ocenjevanje zaviralcev kinaz, usmerjenih v HER2, preučevanje mehanizmov odpornosti in opredeljevanje onkogenih signalnih poti v nadaljevanju. Obsežne genomne pobude, vključno z Enciklopedijo rakavih celičnih linij (CCLE) in projektom Cancer Dependency Map, so to linijo dodatno opremile z večomskimi podatkovnimi nizi, s čimer so razširile njeno uporabnost na farmakogenomske študije vseh vrst raka. [2]

Ključne ugotovitve

• NCI-H1781 vsebuje aktivirajočo mutacijo vstavitve v eksonu 20 gena HER2 (G776insV_G/C, zapisano tudi kot A775insV,G776C), ki stalno aktivira signalne poti HER2 in EGFR.
• Ta celična linija je primarni in vitro model za testiranje ireverzibilnih in reverzibilnih zaviralcev kinaze HER2 pri NSCLC.
• Poleg ključne spremembe v genu HER2 so prisotne tudi homozigotne mutacije v genu TP53 (p.Val157Phe) in heterozigotne mutacije v genu PTEN, ki povzročajo premik branja.
• Celovita multiomna analiza (sekvenciranje celotnega eksoma, RNA-sekvenciranje, proteomika, SNP-matrice, presejanje zdravil) je javno dostopna v okviru velikih konzorcijskih projektov.
• Ta linija je po naravi odporna na selektivne zaviralce tirozinske kinaze EGFR, kot sta gefitinib in erlotinib, zaradi česar predstavlja dragocen model odpornosti.

Kaj je NCI-H1781?

Linija NCI-H1781 je bila pridobljena iz plevralnega izliva pri 66-letni pacientki, pri kateri je bil diagnosticiran minimalno invazivni pljučni adenokarcinom. Celična linija je bila ustvarjena v okviru notranjega programa NCI za pljučne rakave celične linije, sistematičnega prizadevanja, ki se je začelo leta 1976 z namenom ustvarjanja celovito opremljenih modelov človeškega raka. [3] Ključna genetska značilnost je heterozigotna vstavitev v okviru branja v eksonu 20 gena HER2, ki vnaša dodatne aminokisline na položaju 776 kinazne domene, s čimer nastane konstitutivno aktiven receptor. Linija nosi tudi homozigotno missense mutacijo gena TP53 (p.Val157Phe), ki so jo prvotno identificirali Mitsudomi in sodelavci, [4] in heterozigotna mutacija PTEN s premikom branja (p.Gln245fs*6), ki je bila ugotovljena v okviru obsežnih projektov sekvenciranja eksoma. [2] [8] Analiza nestabilnosti mikrosatelitov uvršča to linijo v kategorijo MSI-low, ocena porekla pa jo pretežno umešča v genetsko ozadje severne in južne Evrope. [5] Pomembno je, da je sam EGFR v tej liniji divjega tipa, zato občutljivost na zdravila izhaja izključno iz mutiranega receptorja HER2, kar zagotavlja jasen model za analizo onkogenega signaliziranja, specifičnega za HER2.

Podatki o celičnih kulturah

Prednosti zdravila NCI-H1781

Najpomembnejša prednost linije NCI-H1781 je njena genetsko opredeljena mutacija vstavitve v eksonu 20 gena HER2 na ozadju divjega tipa EGFR. Ta kombinacija raziskovalcem omogoča, da odzive na zdravila nedvoumno pripišejo zaviranju HER2 in ne navzkrižni aktivnosti EGFR. Ker ta vrsta mutacije prizadene približno 2–3 % vseh bolnikov z adenokarcinomom pljuč in za njo v preteklosti ni bilo odobrenih terapij, NCI-H1781 zapolnjuje ključno nišo, ki je linije z mutacijo EGFR ne morejo pokriti. Linija zato zavzema edinstven položaj kot najpogosteje uporabljena celična referenčna točka za odkrivanje zdravil za HER2-pogojeni nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC).

Večomična karakterizacija v okviru velikih konzorcijev dodatno povečuje raziskovalno vrednost te linije. Linija NCI-H1781 je bila profilirana s sekvenciranjem celotnega eksoma, SNP-matrice, sekvenciranjem RNA (RNA-seq), mikroarrayjem, analizo metilacije DNA, beljakovinskimi matrikami z reverzno fazo ter paneli za presejanje zdravil. [2] [6] [7] [8] Takšna podrobnost opomb omogoča raziskovalcem, da svoje farmakološke ugotovitve združijo z obstoječimi multiomskimi zbirkami podatkov, kar bistveno pospeši oblikovanje hipotez. Visoka življenskost po odmrznitvi (97,5 %) in dosledna življenskost pri subkultivaciji nad 97 % zagotavljata, da so eksperimentalni rezultati ponovljivi skozi vse pasáže.

NCI-H1781 se dobro obnese tudi kot notranja negativna kontrola za zdravila, usmerjena v EGFR. Ker je EGFR divjega tipa in je celična linija po naravi neobčutljiva na zaviralce tirozinske kinaze (TKI) EGFR prve generacije, omogoča neposredno primerjavo z linijami z mutacijo EGFR, kar izostri razlago delovanja. Njegova vključitev v presejalne študije izbrisa genov polaritete na ravni celotnega genoma [9] in študije odvisnosti od efektorjev KRAS [10] ponazarja raznolikost raziskovalnih kontekstov, v katerih ta linija zagotavlja koristne podatke, ki presegajo njeno klasično vlogo pri HER2.

Omejitve NCI-H1781

V liniji NCI-H1781 so prisotne sočasne mutacije v genih TP53 in PTEN, ki lahko otežujejo interpretacijo podatkov o odzivu na zdravilo. Homozigotna substitucija TP53 p.Val157Phe lahko spremeni p53-odvisno apoptično signalizacijo, s čimer potencialno vpliva na obseg celične smrti, opazovane po zdravljenju z zdravilom. Podobno lahko haploinsuficienca gena PTEN aktivira signalno pot PI3K–AKT neodvisno od HER2, s čimer ustvari ozadje konstitutivnega signaliziranja preživetja, ki bi lahko prikrilo ali pretiravalo učinke zaviralcev. Raziskovalci bi zato morali razmisliti o vzporednih poskusih v izogenih sistemih, kadar fenotipe pripisujejo izključno HER2.

Ker gre za celično linijo NCI-H1781, ki izvira iz enega samega darovalca in je že dolgo uveljavljena, ta ne odraža celotne intratumorne heterogenosti, prisotne v tumorjih bolnikov. Klonska evolucija med neprekinjenim pasiranjem lahko povzroči dodatne genetske spremembe, ki v izvirnem tumorju niso prisotne. Preverjanje pristnosti s profiliranjem kratkih tandemskih ponovitev in redno testiranje na mikoplazmo ostajata bistvena ukrepa za nadzor kakovosti, obsežni katalogi celičnih linij pa so poudarili pomen teh praks za ohranjanje verodostojnosti podatkov. [11]

Ta celična linija ima omejen prenosni obseg tudi v kontekstih, ki presegajo pljučni adenokarcinom z vstavitvami v eksonu 20 gena HER2. Študije, ki zahtevajo mutacije, ki aktivirajo EGFR, spremembe genov KRAS kot gonilnih dejavnikov ali druge histološke podtipe nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC), zahtevajo dopolnilne celične linije. Poleg tega kot dvodimenzionalni enoslojni model ne posnema tridimenzionalnega mikrookolja tumorja, vaskularizacije ali imunskih interakcij, prisotnih in vivo, kar poudarja potrebo po naknadni validaciji s ksenotransplantati ali organoidi.

Preverjeno s STR, brez mikoplazme, pripravljeno za odpošiljanje. Oglejte si celotne tehnične podatke in naročite tukaj

Uporaba

Ocena zaviralcev kinaze, usmerjenih proti HER2

NCI-H1781 je referenčna celična linija za ocenjevanje zaviralcev kinaze, usmerjenih proti HER2, pri NSCLC. V pionirski študiji so Shimamura, Ji in Minami je pokazala, da je ireverzibilni dvojni zaviralec EGFR/HER2 HKI-272 (neratinib) močno zaviral proliferacijo celic NCI-H1781 z mutacijo G776insV_G/C, pri čemer je povzročil zaustavitev celičnega cikla v fazi G1 in apoptično smrt. [12] Ključnega pomena je, da je ta raziskava pokazala tudi, da je HKI-272 preprečil avtofosforilacijo tako HER2 kot EGFR, s čimer je vzpostavil mehanistično podlago za ciljno delovanje na to skupino mutacij z nepovratnimi zaviralci. [12]

Na tej podlagi so naknadne študije potrdile aktivnost dodatnih ireverzibilnih pan-HER zaviralcev. MP-412 (AV-412), dvojni zaviralec EGFR/ErbB2, je v modelih ksenotransplantatov NCI-H1781 zaviral fosforilacijo ERBB2 in signalizacijo v nadaljevanju, s čimer je v živi organizmu pokazal protitumorno aktivnost, skladno z ugotovitvami v laboratorijskih pogojih. [13] Zaviralec pan-HER tarloxotinib-E, hipoksijo aktivirano predzdravilo, je bil prav tako ocenjen proti celicam NCI-H1781 skupaj s celicami Ba/F3, ki izražajo posamezne mutacije HER2, mehanizmi odpornosti proti temu sredstvu pa so bili raziskani s presejalnimi testi mutageneze z N-etil-N-nitrozoureo. [14]

Študije, ki so ocenjevale reverzibilni zaviralec HER2 sevabertinib, so poročale o močni antiproliferativni aktivnosti v celicah NCI-H1781, ki nosijo vstavitev A775insV,G776C v eksonu 20 (_IC50 = 19,7 nmol/L), kar uvršča sevabertinib med najmočnejše reverzibilne zaviralce, testirane v tem modelu. Profil aktivnosti sevabertiniba v celicah NCI-H1781 je bil opredeljen skupaj z zaviranjem poti v nadaljevanju, kar poudarja uporabnost te linije za neposredne primerjave med razredoma reverzibilnih in ireverzibilnih zaviralcev HER2. Protitumorski učinek neratiniba proti pljučnim rakavim celicam s spremembami onkogena HER2 je bil podobno opredeljen z uporabo linije NCI-H1781 vzporedno s kontrolnimi skupinami z divjim tipom in amplificiranim HER2, kar dodatno poudarja osrednjo vlogo tega modela na tem področju.

Mehanizmi odpornosti na EGFR TKI

Ključna uporaba linije NCI-H1781 je modeliranje notranje odpornosti proti TKI-jem EGFR prve generacije. Wang in sodelavci so pokazali, da je vstavitev HER2 YVMA transfosforilirala tako kinazno inaktivirani kot tudi divji tip EGFR-ja celo v prisotnosti EGFR TKI-jev, kar pojasnjuje, zakaj gefitinib in erlotinib ne uspeta zavreti signalizacije v tej liniji. [15] Zmanjšanje izražanja mutantnega HER2 v celicah H1781 je ponovno vzpostavilo občutljivost na EGFR TKI in povečalo apoptozo, kar dokazuje, da HER2 v tem kontekstu deluje kot glavni povzročitelj odpornosti na TKI. [15]

Gadgeel in sodelavci so ta fenotip odpornosti potrdili s primerjavo linije NCI-H1781 (EGFR divjega tipa) z linijami NSCLC z mutiranim EGFR v poskusih z dvojno blokado EGFR in COX-2. [16] Podatki linije NCI-H1781 so pokazali, da sočasno zdravljenje z erlotinibom in celekoksibom ni prineslo dodatne koristi v celicah z divjim tipom EGFR, kar poudarja, da status mutacije EGFR določa odziv na kombinacijske strategije, usmerjene v EGFR. [16] Ti izsledki so linijo NCI-H1781 uvrstili med dragocene negativne kontrole za študije kombiniranega zdravljenja, osredotočene na EGFR.

Raziskave, v katerih so uporabili derivate (-)-epigalokatehin-3-galata v kombinaciji s cisplatinom ali paklitakselom, so linijo NCI-H1781 dodatno uporabile kot primerjavo za NSCLC z divjim tipom EGFR, pri čemer so preučevale spremembe fosforilacije v signalni poti EGFR. Te študije so pokazale, da lahko citotoksične kombinacije zavirajo signalizacijo EGFR v nadaljevanju verige tudi brez prisotnosti aktivirajočih mutacij EGFR. Ta sklop raziskav skupaj dokazuje vrednost te linije kot eksperimentalne kontrole, ki ločuje farmakološke učinke, specifične za HER2, od tistih, specifičnih za EGFR.

Raziskave konjugatov protiteles in zdravil ter kombinirano zdravljenje

Linija NCI-H1781 je bila uporabljena za preučevanje aktivnosti konjugatov protiteles in zdravil (ADC), usmerjenih proti HER2, pri NSCLC. Cretella in sodelavci so pokazali, da je trastuzumab emtansin (T-DM1), konjugat protitelesa in zdravila, sestavljen iz trastuzumaba, konjugiranega z zaviralcem mikrotubulov DM1, je imel antiproliferativne in proapoptotične učinke v linijah NSCLC s prekomerno ekspresijo HER2 ter je in vitro premagal odpornost na gefitinib. [17] Ta raziskava je bila med prvimi, ki so sistematično preučevale aktivnost T-DM1 pri pljučnem raku namesto pri raku dojke, pri čemer je linija NCI-H1781 predstavljala kontekst pljučnega adenokarcinoma z mutacijo HER2. [17]

Wang in sodelavci so pokazali, da so klasična zdravila, usmerjena proti HER2, vključno z lapatinibom, trastuzumabom in ireverzibilnim zaviralcem pan-HER CI-1033, vsi zavirali rast celic NCI-H1781, s čimer so potrdili več mehanističnih pristopov k zaviranju HER2. [15] Ti primerjalni podatki so bili ključni pri opredelitvi spektra zdravil, ki delujejo proti vstavkom v eksonu 20 gena HER2. Pristopi mrežne farmakologije so prav tako uporabili NCI-H1781 kot in vitro model NSCLC za oceno vitalnosti, apoptoze in klonogenosti po kombiniranem zdravljenju z novimi spojinami rastlinskega izvora, kar ponazarja vsestranskost modela za presejanje različnih terapevtskih pristopov.

Genomsko in proteomsko profiliranje vseh vrst raka

NCI-H1781 je ena izmed obširno opremljenih linij v okviru obsežnih zbirk rakavih celičnih linij. Enciklopedija rakovnih celičnih linij (Cancer Cell Line Encyclopedia) je zbrala podatke o genski ekspresiji, številu kromosomskih kopij in podatke iz masovno vzporednega sekvenciranja za več sto celičnih linij, da bi omogočila prediktivno modeliranje občutljivosti na zdravila, pri čemer je NCI-H1781 prispevala kot dokumentiran model NSCLC. [2] Razširitev CCLE naslednje generacije je dodala plasti spletanja RNA, metilacije DNA, modifikacije histona H3 in ekspresije mikroRNA, s čimer se je molekularni portret linije NCI-H1781 še dodatno poglobil. [8]

Proteomske študije so dopolnile genomske podatkovne nize za linijo NCI-H1781. Z značilnostmi beljakovinskega niza z reverzno fazo so izmerili ravni izražanja približno 230 ključnih beljakovin, povezanih z rakom, v več kot 650 celičnih linijah, kar je pokazalo, da profili fosfoproteinov povečajo napovedno moč za občutljivost na zdravila nad tisto, ki je na voljo zgolj iz podatkov o mRNA. [7] Proteomski zemljevid vseh vrst raka, ki zajema 949 človeških rakavih celičnih linij in je bil ustvarjen z masno spektrometrijo, je dodatno količinsko opredelil več kot 8.000 beljakovin, pri čemer je bil NCI-H1781 vključen med predstavnike NSCLC. [18]

Transkriptomski viri so prispevali dodatno ločljivost. Obsežna študija sekvenciranja RNA 675 človeških rakavih celičnih linij je katalogizirala gensko ekspresijo, mutacije in genske fuzije, s čimer je zagotovila transkripcijsko referenco za linijo NCI-H1781, ki podpira analize na podlagi signalnih poti. [6] Viri TCLP so te podatke dopolnili z določanjem tipa HLA, identifikacijo izraženih virusov in napovedovanjem neoepitopov v več kot 1.000 celičnih linijah, vključno z NCI-H1781, s čimer so odprli poti za raziskave, povezane z imunoterapijo. [19] Študije proteomskega profiliranja so prav tako identificirale diferencialno aktivirane poti med linijami SCLC in NSCLC, pri čemer je linija NCI-H1781 služila kot referenca za NSCLC. [20]

Presejanje novih spojin in farmakogenomika

Linija NCI-H1781 je bila vključena v obsežna farmakogenomska presejanja, ki povezujejo genetske spremembe z občutljivostjo na zdravila. Pregled farmakogenomskih interakcij v več kot 1.000 rakavih celičnih linijah je povezal somatske mutacije, spremembe števila kopij, metilacijo DNA in gensko ekspresijo z občutljivostjo na 265 zdravil, pri čemer je linija NCI-H1781 prispevala podatke o vzorcih občutljivosti, ki jih poganjajo HER2. [21] V okviru paradigme odkrivanja zdravil, ki daje prednost kemiji, je bila pregledana knjižnica 200.000 spojin v več kot 100 celičnih modelih pljučnega raka, pri čemer je bil NCI-H1781 uporabljen kot del reprezentativnega niza značilnih somatskih lezij pri pljučnem raku. [22]

Profiliranje odvisnosti od efektorjev KRAS z uporabo kombinatornih presejalnih testov siRNA v 92 celičnih linijah je vključevalo NCI-H1781, da bi opredelili, kako različni onkogenotipi vplivajo na različne efektorske vozle, kar prispeva k širšemu razumevanju heterogenosti signalizacije pri pljučnem raku. [10] Analize ekspresije genov, povezanih z RB, v več kot 100 linijah NSCLC so potrdile neokrnjeno ekspresijo RB v NCI-H1781, kar zagotavlja kontekst za študije regulacije celičnega cikla. [23] Poleg tega je presejanje mikrodelecij po celotnem genomu odkrilo motnje v genih polaritetnega kompleksa v 684 rakavih celičnih linijah, pri čemer so podatki linije NCI-H1781 prispevali k opredelitvi potencialnih novih mehanizmov tumorjevih supresorjev. [9]

Ocena porekla v skoraj 1.400 rakavih celičnih linijah je linijo NCI-H1781 uvrstila v pretežno evropsko genetsko ozadje, kar je pomembno za interpretacijo populacijsko specifičnih farmakogenomskih ugotovitev in za zagotavljanje raznolikosti v panelih za presejanje zdravil. [5] Skupaj te farmakogenomske aplikacije kažejo, da NCI-H1781 prispeva dragocene podatke, specifične za HER2, v okvirih odkrivanja zdravil na več celičnih linijah, kar raziskovalcem omogoča, da v velikem obsegu identificirajo genetske napovednike občutljivosti ali odpornosti.

Zaključek

NCI-H1781 (CVCL_1494) velja za vodilni celični model za NSCLC, ki ga povzroča vstavitev v eksonu 20 gena HER2, in ponuja genetsko dobro opredeljeno platformo za ocenjevanje ciljnih zaviralcev kinaz, opredeljevanje mehanizmov odpornosti ter prispeva k pan-rakovnim multi-omskim konzorcijem. Od prelomne demonstracije aktivnosti HKI-272 leta 2006 [12] do sodobnih študij reverzibilnih zaviralcev HER2 in konjugatov protiteles–zdravil je ta linija večkrat dokazala svojo translacijsko relevantnost. Njena obsežna opremljenost z opombami na genomski, transkriptomski in proteomski ravni povečuje njeno uporabnost daleč onkraj farmakologije z enim samim ciljem, kar jo naredi za vsestransko orodje v sodobnem naboru orodij za raziskovanje raka. Raziskovalci, ki iščejo validirano zalogo NCI-H1781 s strogo nadzorovano kakovostjo in potrjeno živostjo po odmrznitvi nad 97 %, lahko celično linijo naročijo ali se o specifikacijah pozanimajo neposredno na spletni strani cytion.com.

Ključne publikacije

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Baza podatkov celičnih linij NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. Dodatek. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Enciklopedija rakovnih celičnih linij omogoča prediktivno modeliranje občutljivosti na zdravila proti raku. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Od kliničnih vzorcev do predkliničnih modelov človeškega raka – pot baze podatkov celičnih linij NCI – 25 let kasneje. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Mutacije gena p53 v celičnih linijah nedrobnoceličnega pljučnega raka in njihova korelacija s prisotnostjo mutacij gena ras ter kliničnimi značilnostmi. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktivni vir za preučevanje genetske raznolikosti in ocenjenega porekla v rakovnih celičnih linijah. Raziskave raka. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Celovit transkripcijski profil človeških rakavih celičnih linij. Nature biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Karakterizacija človeških rakavih celičnih linij z uporabo beljakovinskih matrik z obratno fazo. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Karakterizacija Enciklopedije rakovnih celičnih linij naslednje generacije. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Presejanje mikrodelecij po celotnem genomu razkriva motnje v genih polaritetnega kompleksa pri različnih vrstah človeških rakov. Cancer research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Diferencialna aktivacija efektorjev s strani onkogenega KRAS. Cell reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Vir za avtentifikacijo, anotiranje in nadzor kakovosti celičnih linij. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) Nedrobnocelični pljučni rak in transformirane celice Ba/F3 z mutacijo ERBB2 G776insV_G/C so občutljive na HKI-272, zaviralec z dvojno specifičnostjo za receptor epidermalnega rastnega faktorja in ERBB2. Cancer Research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Protitumorska aktivnost dvojnega zaviralca receptorja za epidermalni rastni faktor in kinaze ErbB2 MP-412 (AV-412) v mišjih modelih ksenotransplantatov. Cancer science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) Aktivnost in mehanizem pridobljene odpornosti na tarloxotinib pri pljučnem raku z mutacijo HER2: in vitro študija. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) Mutacija domene kinaze HER2 povzroča konstitutivno fosforilacijo in aktivacijo HER2 ter EGFR ter odpornost na zaviralce tirozinske kinaze EGFR. Rakovne celice. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Odziv na dvojno blokado receptorja epidermalnega rastnega faktorja (EGFR) in ciklooksigenaze-2 pri nedrobnoceličnem pljučnem raku je lahko odvisen od mutacijskega statusa EGFR v tumorju. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansin deluje na celične linije NSCLC s prekomerno ekspresijo HER-2 in premaga odpornost na gefitinib. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Proteomski zemljevid 949 človeških celičnih linij za vse vrste raka. Cancer cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: spletni katalog rakavih celičnih linij, ki združuje tip HLA, predvidene neoepitope, viruse in gensko ekspresijo. Genome medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteomsko profiliranje identificira motene poti pri drobnoceličnem pljučnem raku in nove terapevtske tarče, vključno s PARP1. Cancer discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Pregled farmakogenomskih interakcij pri raku. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Pristop »kemija na prvem mestu« za določitev personaliziranega zdravljenja pri pljučnem raku. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Ekspresija beljakovin iz družine genov, povezanih z RB, in velikega T-antigena SV40 pri mezoteliomu in pljučnem raku. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Mehanizmi in klinična aktivnost selektivnega zaviralca kinaze za ekson 20 genov EGFR in HER2 pri nedrobnoceličnem pljučnem raku. Nature medicine. PMID: 29686424