Bevezetés

NCI-H1781 sejtek, amelyet H1781, H-1781 és NCIH1781 szinonimákkal is ismernek (Cellosaurus-hozzáférési szám: CVCL_1494), egy humán nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) sejtvonal, amelyet az NCI tüdőrák-sejtvonal-programja keretében hoztak létre, és amelyet először az NCI-Navy Medical Oncology Branch sejtvonal-adatbázisában katalogizáltak. [1] Ez a sejtvonal a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) kutatásának egyik alapvető modelljévé vált, mivel egy aktiváló HER2 exon 20-as beillesztési mutációt hordoz (G776insV_G/C, azaz a 776. glicin → valin/cisztein deléció, amelyet A775insV-ként is jelölnek,G776C), amely egy olyan hajtómechanizmus-változás-osztály, amely a tüdőadenokarcinómák körülbelül 2–3%-ában fordul elő. Ez az egyedülálló genetikai háttér miatt az NCI-H1781 elengedhetetlenül fontos szerepet játszik a HER2-célzott kinázgátlók értékelésében, a rezisztenciamechanizmusok tanulmányozásában, valamint a downstream onkogén jelátvitel jellemzésében. A Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) és a Cancer Dependency Map projektet is magában foglaló nagyszabású genomikai kezdeményezések további multi-omikus adatkészletekkel egészítették ki a vonal jellemzését, kiterjesztve annak hasznosíthatóságát a rákfajtákra kiterjedő farmakogenomikai vizsgálatokra. [2]

Főbb tanulságok

• Az NCI-H1781 egy aktiváló HER2 exon 20-as beillesztési mutációt (G776insV_G/C, más néven A775insV,G776C) hordoz, amely állandóan aktiválja a HER2 és az EGFR jelátvitelt.
• Ez a sejtvonal a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) esetében alkalmazott, visszafordíthatatlan és visszafordítható HER2-kináz-gátlók vizsgálatának elsődleges in vitro modellje.
• A HER2-vezérlő mutáció mellett homozigóta TP53 (p.Val157Phe) és heterozigóta PTEN kereteltolódásos mutációk is jelen vannak.
• Átfogó, több omikát magában foglaló annotáció (teljes exom-szekvenálás, RNA-szekvenálás, proteomika, SNP-mikrochipek, gyógyszerszűrés) nagy konzorciumi projektek keretében nyilvánosan elérhető.
• A sejtvonal eleve rezisztens az EGFR-szelektív tirozin-kináz-gátlókra, például a gefitinibra és az erlotinibra, ami értékes rezisztenciamodellé teszi.

Mi az az NCI-H1781?

Az NCI-H1781 sejtvonalat egy 66 éves, minimálisan invazív tüdőadenokarcinómával diagnosztizált női beteg pleurális folyadékából nyerték. A sejtvonalat az NCI belső tüdőrák-sejtvonal-programjának részeként hozták létre, amely egy 1976-ban indult szisztematikus kezdeményezés, amelynek célja átfogóan dokumentált emberi rákmodellek létrehozása. [3] A meghatározó genetikai jellemző egy heterozigóta HER2 exon 20-as in-frame beillesztés, amely további aminosavakat vezet be a kinázdomén 776. pozíciójába, így konstitutív módon aktív receptort hozva létre. A vonal emellett egy homozigóta TP53 missense mutációt (p.Val157Phe) is hordoz, amelyet eredetileg Mitsudomi és munkatársai azonosítottak, [4] valamint egy heterozigóta PTEN-kereteltolódás (p.Gln245fs*6), amelyet nagyszabású exomszekvenálási vizsgálatok során igazoltak. [2] [8] A mikroszatellit-instabilitás elemzése alapján a vonalat MSI-alacsony kategóriába sorolják, az ősök becslése pedig azt mutatja, hogy genetikai háttere túlnyomórészt észak- és dél-európai. [5] Lényeges, hogy ebben a sejtvonalban maga az EGFR vad típusú, így a gyógyszerérzékenységet kizárólag a mutáns HER2-receptor határozza meg, ami tiszta modellt biztosít a HER2-specifikus onkogén jelátvitel feltárásához.

Sejtkultúrával kapcsolatos információk

Az NCI-H1781 előnyei

Az NCI-H1781 legfőbb előnye a vad típusú EGFR-háttéren megjelenő, genetikailag meghatározott HER2 exon 20 beillesztési mutációja. Ez a kombináció lehetővé teszi a kutatók számára, hogy a gyógyszerre adott válaszokat egyértelműen a HER2-gátlásnak, és nem az EGFR keresztaktivitásának tulajdonítsák. Mivel ez a mutációtípus a tüdőadenokarcinómás betegek körülbelül 2–3%-át érinti, és eddig nem álltak rendelkezésre jóváhagyott terápiák, az NCI-H1781 egy olyan kritikus rést tölt be, amelyet az EGFR-mutáns sejtvonalak nem tudnak lefedni. A sejtvonal ezért egyedülálló pozíciót foglal el, mint a HER2-vezérelt nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) gyógyszerfejlesztés legszélesebb körben használt sejtes referenciapontja.

A nagy konzorciumok keretében végzett multi-omikus jellemzés tovább növeli a vonal kutatási értékét. Az NCI-H1781 vonalat teljes exomszekvenálással, SNP-mikrochipekkel, RNA-szekvenálással, mikroszálas chipekkel, DNS-metilációs elemzéssel, fordított fázisú fehérje-mikrochipekkel és gyógyszerszűrő panelekkel jellemezték. [2] [6] [7] [8] A megjegyzések ilyen részletessége lehetővé teszi a kutatók számára, hogy saját farmakológiai eredményeiket integrálják a meglévő multi-omikus adatkészletekbe, ami jelentősen felgyorsítja a hipotézisek kidolgozását. A felolvasztás utáni magas életképesség (97,5%) és a 97% feletti, állandó szubkultivációs életképesség biztosítja, hogy a kísérleti eredmények a tenyésztési ciklusok során is reprodukálhatók legyenek.

Az NCI-H1781 kiválóan alkalmas belső negatív kontrollként az EGFR-t célzó szerek vizsgálatához is. Mivel az EGFR vad típusú, és a sejtvonal eleve érzéketlen az első generációs EGFR-tirozin-kináz-gátlókra (TKI-k), ez lehetővé teszi az EGFR-mutáns vonalakkal való közvetlen összehasonlítást, ami pontosabbá teszi a mechanisztikus értelmezést. Bevonása a genomszintű polaritásgén-deléciós szűrésekbe [9] valamint a KRAS-effektorok függőségét vizsgáló kutatások [10] bemutatja, hogy milyen széles körű kutatási kontextusokban nyújt hasznos adatokat ez a vizsgálati módszer a HER2-vel kapcsolatos hagyományos szerepén túl is.

Az NCI-H1781 korlátai

Az NCI-H1781-es törzsben egyidejűleg előforduló TP53- és PTEN-mutációk találhatók, amelyek megnehezíthetik a gyógyszerre adott válaszra vonatkozó adatok értelmezését. A homozigóta TP53 p.Val157Phe szubsztitúció megváltoztathatja a p53-függő apoptotikus jelátvitelt, ami potenciálisan módosíthatja a gyógyszeres kezelés után megfigyelt sejthalál mértékét. Hasonlóképpen, a PTEN-haploinszufficiencia a HER2-től függetlenül aktiválhatja a PI3K–AKT jelátvitelt, ami olyan konstitutív túlélési jelátviteli hátteret teremt, amely elfedheti vagy felnagyíthatja a gátlók hatását. A kutatóknak ezért fontolóra kell venniük párhuzamos kísérletek elvégzését izogén rendszerekben, amikor a fenotípusokat kifejezetten a HER2-nek tulajdonítják.

Mivel az NCI-H1781 egyetlen donorból származó, régóta létező sejtvonal, nem tükrözi teljes mértékben a betegek daganataiban jelen lévő intratumorális heterogenitást. A folyamatos passzálás során bekövetkező klonális evolúció további genetikai változásokat eredményezhet, amelyek az eredeti daganatban nem voltak jelen. A rövid tandem-ismétlődéses profilalkotással történő hitelesítés és a rendszeres mikoplazma-vizsgálat továbbra is elengedhetetlen minőség-ellenőrzési intézkedés, és a nagy sejtvonal-katalógusok rávilágítottak ezeknek a gyakorlatoknak az adatok hitelességének fenntartása szempontjából betöltött fontosságára. [11]

A sejtvonal alkalmazási köre a HER2 exon 20-beillesztéseket mutató tüdőadenokarcinómán túlmutató kontextusokban is korlátozott. Azok a vizsgálatok, amelyek EGFR-aktiváló mutációkat, KRAS-vezérlő eltéréseket vagy a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) egyéb szövettani altípusait igénylik, kiegészítő sejtvonalakat igényelnek. Ezen felül, mint kétdimenziós monorétegű modell, nem adja vissza az in vivo jelen lévő háromdimenziós tumor-mikrokörnyezetet, a vaszkularizációt vagy az immunológiai kölcsönhatásokat, ami aláhúzza a későbbi xenotranszplantátummal vagy organoidokkal történő validálás szükségességét.

STR-hitelesített, mikoplazma-mentes, szállításra kész. A teljes műszaki adatokat itt tekintheti meg, és itt rendelhet

Alkalmazások

HER2-célzott kinázgátlók értékelése

Az NCI-H1781 a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) alkalmazott HER2-célzott kinázgátlók értékelésének referencia sejtvonal. Shimamura, Ji és Minami úttörő tanulmánya kimutatta, hogy a visszafordíthatatlan kettős EGFR/HER2-gátló HKI-272 (neratinib) hatékonyan gátolta a G776insV_G/C mutációt hordozó NCI-H1781 sejtek szaporodását, G1 sejtciklus-leállást és apoptotikus sejthalált indukálva. [12] Döntő jelentőségű, hogy ez a munka azt is kimutatta, hogy a HKI-272 mind a HER2, mind az EGFR autofoszforilációját megszüntette, ezzel megteremtve a mechanisztikus alapot ahhoz, hogy ezt a mutációosztályt visszafordíthatatlan gátlókkal célozzák meg. [12]

Erre az alapra építve a későbbi tanulmányok megerősítették további visszafordíthatatlan pan-HER-gátlók hatékonyságát. Az MP-412 (AV-412), egy kettős EGFR/ErbB2-gátló, gátolta az ERBB2 foszforilációját és a downstream jelátvitelt NCI-H1781 xenotranszplantátum-modellekben, ami in vivo daganatellenes hatást bizonyított, összhangban az in vitro eredményekkel. [13] A pan-HER-gátló tarloxotinib-E-t, egy hipoxiával aktiválódó prodrógot, szintén értékelték az NCI-H1781-en, valamint egyes HER2-mutációkat expresszáló Ba/F3-sejtekkel együtt, és az N-etil-N-nitrozourea mutagenezis-szűrések segítségével feltárták az e hatóanyaggal szembeni rezisztenciamechanizmusokat. [14]

A reverzibilis HER2-gátló sevabertinibot értékelő tanulmányok erős antiproliferatív hatást jelentettek az A775insV,G776C exon 20-beillesztést hordozó NCI-H1781 sejtekben (_IC50 = 19,7 nmol/L), ami a sevabertinibot a modellben vizsgált leghatásosabb reverzibilis inhibitorok közé sorolja. A sevabertinib hatásprofilját az NCI-H1781-ben a downstream jelátviteli útvonalak gátlásával együtt jellemezték, kiemelve a sejtvonal hasznosságát a reverzibilis és irreverzibilis HER2-gátló osztályok közvetlen összehasonlításában. A neratinib HER2-onkogén-változásokat hordozó tüdőrákos sejtekre gyakorolt daganatellenes hatását hasonló módon jellemezték az NCI-H1781 felhasználásával, vad típusú és amplifikált HER2 kontrollokkal párhuzamosan, ami tovább hangsúlyozza a modell központi szerepét ezen a területen.

EGFR-TKI-rezisztencia-mechanizmusok

Az NCI-H1781 egyik legfontosabb alkalmazási területe az első generációs EGFR-TKI-kkel szembeni belső rezisztencia modellezése. Wang és munkatársai kimutatták, hogy a HER2 YVMA-beillesztés transzfoszforilálta mind a kináz-inaktív, mind a vad típusú EGFR-t még EGFR-TKI-k jelenlétében is, ami megmagyarázza, miért nem sikerül a gefitinibnek és az erlotinibnek elnyomni a jelátvitelt ebben a sejtvonalban. [15] A mutáns HER2 gátlása az H1781 sejtekben helyreállította az EGFR-TKI-k iránti érzékenységet és fokozta az apoptózist, bizonyítva, hogy a HER2 ebben az összefüggésben a TKI-rezisztencia elsődleges kiváltó tényezőjeként működik. [15]

Gadgeel és munkatársai kettős EGFR- és COX-2-blokádos kísérletekben az NCI-H1781 (vad típusú EGFR) és az EGFR-mutáns NSCLC-sejtvonalak összehasonlításával megerősítették ezt a rezisztencia-fenotípust. [16] Az NCI-H1781-re vonatkozó adatok kimutatták, hogy az erlotinib és a celekoxib egyidejű alkalmazása nem eredményezett additív előnyt a vad típusú EGFR-sejtekben, aláhúzva azt, hogy az EGFR-mutáció státusza határozza meg a választ az EGFR-re irányuló kombinációs stratégiákra. [16] Ezek az eredmények az NCI-H1781-et értékes negatív kontrollként pozícionálták az EGFR-központú kombinációs vizsgálatokban.

A (-)-epigallokatechin-3-gallát-származékokat ciszplatinnal vagy paklitaxellel kombináló kutatások továbbra is az NCI-H1781-et használták vad típusú EGFR-es NSCLC-összehasonlítóként, vizsgálva az EGFR-jelátviteli út foszforilációs változásait. Ezek a tanulmányok azt állapították meg, hogy a citotoxikus kombinációk még aktiváló EGFR-mutációk hiányában is képesek elnyomni a downstream EGFR-jelátvitelt. Ez a kutatási eredmények összessége együttesen bizonyítja a vonal értékét olyan kísérleti kontrollként, amely elkülöníti a HER2-specifikus és az EGFR-specifikus farmakológiai hatásokat.

Antitest–gyógyszer konjugátumok és kombinációs terápiák kutatása

Az NCI-H1781-et alkalmazták a HER2-ellenes antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC-k) aktivitásának vizsgálatára NSCLC-ben. Cretella és munkatársai kimutatták, hogy a trastuzumab emtansine (T-DM1), egy olyan ADC, amely a mikrotubulus-gátló DM1-hez konjugált trastuzumabot tartalmaz, antiproliferatív és proapoptotikus hatást fejtett ki a HER2-t túltermelő NSCLC-sejtvonalakban, és in vitro leküzdötte a gefitinib-rezisztenciát. [17] Ez a munka az elsők között volt, amely szisztematikusan vizsgálta a T-DM1 aktivitását tüdőrákban, nem pedig emlőrákban, az NCI-H1781 sejtvonal pedig a HER2-mutáns tüdőadenokarcinóma modelljét szolgáltatta. [17]

Wang és munkatársai kimutatták, hogy a klasszikus HER2-célzott szerek – köztük a lapatinib, a trastuzumab és a visszafordíthatatlan pan-HER-gátló CI-1033 – mind gátolták az NCI-H1781 sejtek növekedését, alátámasztva ezzel a HER2-szuppresszióra irányuló többféle mechanisztikus megközelítést. [15] Ezek az összehasonlító adatok döntő szerepet játszottak a HER2 exon 20-beillesztések ellen hatékony szerek spektrumának meghatározásában. A hálózati farmakológiai megközelítések szintén az NCI-H1781-et használták in vitro nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) modellként az életképesség, az apoptózis és a klonogenitás értékelésére új, növényi eredetű vegyületekkel végzett kombinációs kezelés után, ami jól illusztrálja a modell sokoldalúságát a különböző terápiás módszerek szűrésében.

Rákfajok közötti genomikai és proteomikai profilalkotás

Az NCI-H1781 a nagyszabású ráksejtvonal-adatbázisok egyik legátfogóbban leírt vonala. A Ráksejtvonal-enciklopédia (Cancer Cell Line Encyclopedia) több száz sejtvonal génkifejeződési, kromoszóma-másolatszám- és masszívan párhuzamos szekvenálási adatait gyűjtötte össze a gyógyszerérzékenység prediktív modellezésének lehetővé tétele érdekében, amelyben az NCI-H1781 dokumentált NSCLC-modellként szerepelt. [2] A CCLE következő generációs bővítése kiegészült az RNS-splicing, a DNS-metiláció, a hiszton H3-módosítás és a mikroRNS-expresszió rétegeivel, tovább mélyítve az NCI-H1781 molekuláris profilját. [8]

A proteomikai vizsgálatok kiegészítették az NCI-H1781-re vonatkozó genomikus adatkészleteket. A fordított fázisú fehérje-array jellemzéssel több mint 650 sejtvonalban megmérték körülbelül 230 kulcsfontosságú, rákkal kapcsolatos fehérje expressziós szintjét, ami bizonyította, hogy a foszfoprotein-profilok a gyógyszerérzékenység előrejelzésében olyan hozzáadott értéket jelentenek, amely meghaladja a kizárólag mRNS-adatokból nyerhető információt. [7] A tömegspektrometriával létrehozott, 949 emberi rákos sejtvonalat felölelő, rákfajtákon átívelő proteomikai térkép tovább számszerűsítette a több mint 8 000 fehérjét, az NCI-H1781 pedig a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) képviselői között szerepelt. [18]

A transzkriptomikai források további felbontást biztosítottak. Egy 675 emberi rákos sejtvonalra kiterjedő átfogó RNS-szekvenálási tanulmány katalogizálta a génexpressziót, a mutációkat és a génfúziókat, így transzkripciós referenciát biztosítva az NCI-H1781 számára, amely támogatja az útvonalalapú elemzéseket. [6] A TCLP-erőforrás kiegészítette ezeket az adatokat azáltal, hogy meghatározta a HLA-típust, azonosította az expresszálódó vírusokat, és előre jelezte a neoepitópokat több mint 1 000 sejtvonalban, beleértve az NCI-H1781-et is, megnyitva ezzel az utat az immunterápiával kapcsolatos kutatások előtt. [19] A proteomikai profilozási vizsgálatok szintén azonosítottak eltérően aktivált jelátviteli útvonalakat a SCLC- és a NSCLC-vonalak között, az NCI-H1781 pedig NSCLC-referenciaként szolgált. [20]

Új vegyületek szűrése és farmakogenomika

Az NCI-H1781-et bevonták olyan nagyszabású farmakogenomikai szűrésekbe, amelyek a genetikai változásokat a gyógyszerérzékenységgel hozzák összefüggésbe. Több mint 1 000 rákos sejtvonalat átfogó farmakogenomikai interakciók áttekintése során szomatikus mutációkat, kópiaszám-változásokat, DNS-metilációt és génexpressziót korreláltak 265 gyógyszer iránti érzékenységgel, amelyben az NCI-H1781 a HER2 által vezérelt érzékenységi mintázatokra vonatkozó adatokkal járult hozzá. [21] Egy „chemistry-first” gyógyszerkifejlesztési paradigma keretében 200 000 vegyületből álló könyvtárat szűrték át több mint 100 tüdőrákos sejtmodellben, az NCI-H1781-et a tüdőrákra jellemző szomatikus léziók reprezentatív paneljének részeként felhasználva. [22]

A 92 sejtvonalon végzett kombinatorikus siRNA-szűrésekkel végzett KRAS-effektor-függőségi profilalkotás során az NCI-H1781-et is bevonták annak jellemzésére, hogy a különböző onkogénotípusok hogyan kapcsolódnak a különböző effektorcsomópontokhoz, hozzájárulva ezzel a tüdőrákban fellépő jelátviteli heterogenitás szélesebb körű megértéséhez. [10] A több mint 100 nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) sejtvonalon végzett RB-hez kapcsolódó génexpressziós elemzések megerősítették az RB-expresszió épségét az NCI-H1781-ben, ami kontextust biztosított a sejtciklus-szabályozási vizsgálatokhoz. [23] Ezen felül a genomszintű mikrodeléciós szűrés 684 rákos sejtvonalban azonosított polaritáskomplex-gén megszakadásokat, és az NCI-H1781 adatai hozzájárultak a potenciálisan új tumor-szupresszor mechanizmusok jellemzéséhez. [9]

Közel 1 400 rákos sejtvonalon végzett ősök becslése alapján az NCI-H1781-et túlnyomórészt európai genetikai háttérbe sorolták, amely besorolás releváns a populáció-specifikus farmakogenomikai eredmények értelmezése és a gyógyszerszűrő panelek sokszínűségének biztosítása szempontjából. [5] Összességében ezek a farmakogenomikai alkalmazások bizonyítják, hogy az NCI-H1781 értékes HER2-specifikus adatokat szolgáltat a több sejtvonalat magában foglaló gyógyszerkifejlesztési keretrendszerekben, lehetővé téve a kutatók számára az érzékenységre vagy rezisztenciára utaló genetikai prediktorok széles körű azonosítását.

Következtetés

Az NCI-H1781 (CVCL_1494) a HER2 exon 20-beillesztés által vezérelt nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kiemelkedő sejtmodellje, amely genetikailag jól definiált platformot kínál a célzott kinázgátlók értékeléséhez, a rezisztenciamechanizmusok jellemzéséhez, valamint hozzájárul a rákfajtákra kiterjedő multi-omikus konzorciumok munkájához. A HKI-272 aktivitásának 2006-ban történt, mérföldkőnek számító igazolásától [12] kezdve a reverzibilis HER2-gátlók és az antitest-gyógyszer konjugátumok mai kutatásáig a sejtvonal többször is bizonyította transzlációs relevanciáját. A genomikai, transzkriptomikai és proteomikai dimenziókban végzett kiterjedt annotációja a sejtvonal hasznosságát messze túlmutatja az egycélpontú farmakológián, így a modern rákbiológiai eszköztár sokoldalú elemévé teszi. Azok a kutatók, akik validált, szigorúan minőség-ellenőrzött NCI-H1781-törzset keresnek, amelynek felolvasztás utáni életképessége meghaladja a 97%-ot, közvetlenül a cytion.com oldalon rendelhetik meg a sejtvonalat, illetve érdeklődhetnek a specifikációkról.

Főbb publikációk

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Az NCI-Navy Medical Oncology Branch sejtvonal-adatbázisa. Journal of cellular biochemistry. Kiegészítés. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) A rákos sejtvonal-enciklopédia lehetővé teszi a rákellenes gyógyszerekre való érzékenység prediktív modellezését. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) A klinikai mintáktól az emberi rák preklinikai modelljeiig – az NCI sejtvonal-adatbázis útja – 25 évvel később. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) A p53 gén mutációi nem-kissejtes tüdőrák-sejtvonalakban, valamint ezek összefüggése a ras-mutációk jelenlétével és a klinikai jellemzőkkel. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktív forrás a rákos sejtvonalak genetikai sokféleségének és becsült ősi származásának vizsgálatához. Cancer Research. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Az emberi ráksejtvonalak átfogó transzkripciós profilja. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Emberi ráksejtvonalak jellemzése fordított fázisú fehérje-mikrochipek segítségével. Cancer Cell. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) A ráksejtvonal-enciklopédia új generációs jellemzése. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) A mikrodeléciókra irányuló genomszintű szűrés feltárja a polaritáskomplex gének megzavarodását különböző emberi rákos megbetegedésekben. Cancer Research. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Az onkogén KRAS által kiváltott differenciált effektoraktiválás. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Forrás a sejtvonalak hitelesítéséhez, annotálásához és minőség-ellenőrzéséhez. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) A nem-kissejtes tüdőrák és az ERBB2 G776insV_G/C mutációt hordozó Ba/F3 transzformált sejtek érzékenyek a kettős specifitású epidermális növekedési faktor receptor és ERBB2 gátlóra, a HKI-272-re. Cancer Research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Az epidermális növekedési faktor receptor és az ErbB2-kináz kettős gátlója, az MP-412 (AV-412) daganatellenes hatása egér-xenotranszplantátum-modellekben. Cancer Science. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) A tarloxotinibbal szembeni szerzett rezisztencia aktivitása és mechanizmusa HER2-mutáns tüdőrákban: in vitro vizsgálat. Translational lung cancer research. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) A HER2-kináz domén mutációja a HER2 és az EGFR konstitutív foszforilációjához és aktiválásához, valamint az EGFR-tirozin-kináz-gátlók iránti rezisztenciához vezet. Cancer Cell. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) A nem kissejtes tüdőrákban az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) és a ciklooxigenáz-2 kettős blokádjára adott válasz a tumor EGFR-mutációs státuszától függhet. Cancer. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) A trastuzumab emtansine hatékony a HER-2-t túltermelő nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) sejtvonalakon, és leküzdíti a gefitinib-rezisztenciát. Molecular Cancer. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 emberi sejtvonalra kiterjedő, rákfajtákra kiterjedő proteomikai térkép. Cancer Cell. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: egy online ráksejtvonal-katalógus, amely integrálja a HLA-típust, a jósolt neoepitópokat, a vírusokat és a génexpressziót. Genome Medicine. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) A proteomikai profilalkotás azonosítja a kis sejtes tüdőrákban szabályozatlanul működő jelátviteli útvonalakat és új terápiás célpontokat, beleértve a PARP1-et. Cancer discovery. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) A rákos megbetegedésekben fellelhető farmakogenomikai kölcsönhatások áttekintése. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Kémia-központú megközelítés a tüdőrák személyre szabott kezelésének kijelöléséhez. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Az RB-hez kapcsolódó géncsalád és az SV40 nagy T-antigén fehérjeexpressziója a mezoteliómában és a tüdőrákban. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Az EGFR és a HER2 20. exonra szelektív kinázgátló mechanizmusai és klinikai hatékonysága nem-kissejtes tüdőrákban. Nature Medicine. PMID: 29686424