Giriş

NCI-H1781 Hücreleri, H1781, H-1781 ve NCIH1781 eşanlamlılarıyla da bilinen (Cellosaurus kayıt numarası CVCL_1494) ile de bilinen bu hücre hattı, sistematik NCI akciğer kanseri hücre hattı programı kapsamında oluşturulmuş ve ilk olarak NCI-Donanma Tıbbi Onkoloji Şubesi hücre hattı veritabanında kataloglanmış bir insan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) hücre hattıdır. [1] Bu hücre hattı, aktive edici bir HER2 ekson 20 insersiyon mutasyonu (G776insV_G/C, yani glisin-776→valin/sistein delinsersiyonu; A775insV olarak da yazılır,G776C) barındırması nedeniyle NSCLC araştırmalarında bir mihenk taşı model haline gelmiştir; bu, akciğer adenokarsinomlarının yaklaşık %2–3’ünde görülen bir sürücü mutasyon sınıfıdır. Bu benzersiz genetik arka plan, NCI-H1781’i HER2 hedefli kinaz inhibitörlerini değerlendirmek, direnç mekanizmalarını incelemek ve aşağı akış onkojenik sinyalleşmeyi karakterize etmek için vazgeçilmez kılmıştır. Kanser Hücre Hattı Ansiklopedisi (CCLE) ve Kanser Bağımlılık Haritası projesi dahil olmak üzere geniş ölçekli genomik girişimler, bu hücre hattını çoklu omik veri setleriyle daha da zenginleştirerek, kullanım alanını tüm kanser türlerini kapsayan farmakogenomik çalışmalara genişletmiştir. [2]

Önemli Noktalar

• NCI-H1781, HER2 ve EGFR sinyal yollarını sürekli olarak aktive eden bir HER2 ekzon 20 insersiyon mutasyonu (G776insV_G/C, A775insV,G776C olarak da yazılır) barındırmaktadır.
• Bu hücre hattı, NSCLC’de geri dönüşümsüz ve geri dönüşümlü HER2 kinaz inhibitörlerini test etmek için kullanılan birincil in vitro modeldir.
• HER2 sürücü mutasyonunun yanı sıra homozigot TP53 (p.Val157Phe) ve heterozigot PTEN çerçeve kayması mutasyonları da mevcuttur.
• Kapsamlı çoklu omik anotasyon (tam ekzom dizileme, RNAseq, proteomik, SNP dizileri, ilaç taraması), büyük konsorsiyum projeleri aracılığıyla herkese açık olarak erişilebilir durumdadır.
• Bu hücre hattı, gefitinib ve erlotinib gibi EGFR-seçici tirozin kinaz inhibitörlerine doğuştan dirençlidir; bu da onu değerli bir direnç modeli haline getirmektedir.

NCI-H1781 Nedir?

NCI-H1781, minimal invaziv akciğer adenokarsinomu tanısı konmuş 66 yaşındaki bir kadın hastanın plevral efüzyonundan elde edilmiştir. Bu hücre hattı, kapsamlı şekilde tanımlanmış insan kanser modelleri oluşturmak amacıyla 1976 yılında başlatılan sistematik bir çalışma olan NCI kurum içi akciğer kanseri hücre hattı programının bir parçası olarak oluşturulmuştur. [3] Bu hattın belirleyici genetik özelliği, kinaz alanının 776. pozisyonuna ek amino asitler ekleyerek sürekli aktif bir reseptör oluşturan, heterozigot bir HER2 ekson 20 in-frame insersiyonudur. Bu suş ayrıca, ilk olarak Mitsudomi ve meslektaşları tarafından tanımlanan homozigot bir TP53 missense mutasyonu (p.Val157Phe) da taşımaktadır, [4] ve geniş çaplı ekzom dizileme çalışmalarıyla tespit edilen bir heterozigot PTEN çerçeve kayması (p.Gln245fs*6). [2] [8] Mikrosatellit instabilite analizi, bu soyu “MSI-düşük” olarak sınıflandırmaktadır ve atalar tahmini, bu soyu ağırlıklı olarak Kuzey ve Güney Avrupa genetik kökenine ait olarak göstermektedir. [5] Önemli bir nokta olarak, bu hücre hattında EGFR’nin kendisi vahşi tip olduğundan, ilaca duyarlılık tamamen mutant HER2 reseptörüne bağlıdır; bu da HER2’ye özgü onkojenik sinyal iletimini ayrıntılı olarak incelemek için net bir model sunmaktadır.

Hücre Kültürü Bilgileri

NCI-H1781’in Avantajları

NCI-H1781’in en önemli avantajı, vahşi tip EGFR arka planında genetik olarak tanımlanmış HER2 ekzon 20 insersiyon mutasyonuna sahip olmasıdır. Bu kombinasyon, araştırmacıların ilaç yanıtlarını EGFR çapraz aktivitesi yerine HER2 inhibisyonuna kesin bir şekilde atfetmelerine olanak tanır. Bu mutasyon sınıfı, tüm akciğer adenokarsinomu hastalarının yaklaşık %2–3’ünü etkilemekte ve geçmişte onaylanmış tedavileri bulunmadığından, NCI-H1781, EGFR mutasyonlu hücre hatlarının karşılayamadığı kritik bir boşluğu doldurmaktadır. Dolayısıyla bu hücre hattı, HER2 kaynaklı NSCLC ilaç keşfi için en yaygın olarak kullanılan hücresel referans noktası olarak benzersiz bir konuma sahiptir.

Büyük konsorsiyum çerçeveleri içinde gerçekleştirilen çoklu omik karakterizasyon, bu hücre hattının araştırma değerini daha da artırmaktadır. NCI-H1781, tam ekzom dizileme, SNP dizileri, RNAseq, mikroarray, DNA metilasyon analizi, ters faz protein dizileri ve ilaç tarama panelleri ile profillenmiştir. [2] [6] [7] [8] Bu ayrıntılı açıklamalar, araştırmacıların kendi farmakolojik bulgularını mevcut çoklu omik veri setleriyle bütünleştirmelerine olanak tanıyarak hipotez oluşturma sürecini önemli ölçüde hızlandırmaktadır. Çözülme sonrası yüksek canlılık oranı (%97,5) ve %97’nin üzerinde tutarlı alt kültür canlılığı, deney sonuçlarının pasajlar arasında tekrarlanabilir olmasını garanti eder.

NCI-H1781, EGFR’yi hedef alan ajanlar için de iyi bir iç negatif kontrol görevi görür. EGFR'nin vahşi tip olması ve hücre hattının doğası gereği birinci nesil EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI'lar) duyarsız olması nedeniyle, bu hücre hattı, EGFR mutasyonlu hücre hatlarıyla yan yana karşılaştırma yapılmasına olanak tanıyarak mekanizma yorumlamasını daha net hale getirir. Genom çapında polarite geni silme taramalarına dahil edilmesi [9] ve KRAS efektör bağımlılığı çalışmaları [10] Bu, söz konusu testin, HER2 ile ilgili klasik rolünün ötesinde yararlı veriler sağladığı araştırma bağlamlarının ne kadar geniş bir yelpazeye yayıldığını göstermektedir.

NCI-H1781’in Sınırlamaları

NCI-H1781, ilaç yanıtı verilerinin yorumlanmasını zorlaştırabilecek TP53 ve PTEN genlerinde eşzamanlı mutasyonlar taşımaktadır. Homozigot TP53 p.Val157Phe ikamesi, p53’e bağlı apoptoz sinyal yolunu değiştirebilir ve bu da ilaç tedavisinden sonra gözlemlenen hücre ölümü düzeyini potansiyel olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, PTEN haploinsuffisansı, HER2’den bağımsız olarak PI3K–AKT sinyal yolunu aktive edebilir ve bu da inhibitörlerin etkilerini maskeleyebilecek veya abartabilecek bir konstitütif hayatta kalma sinyal arka planı yaratabilir. Bu nedenle araştırmacılar, fenotipleri spesifik olarak HER2’ye atfederken izojenik sistemlerde paralel deneyler yapmayı düşünmelidir.

Tek bir donörden elde edilmiş, uzun süredir kullanılan bir hücre hattı olan NCI-H1781, hasta tümörlerinde mevcut olan tüm tümör içi heterojenliği tam olarak yansıtmamaktadır. Sürekli pasajlar sırasında meydana gelen klonal evrim, orijinal tümörde bulunmayan ek genetik değişikliklere yol açabilir. Kısa tandem tekrar profillemesi yoluyla doğrulama ve düzenli mikoplazma testleri, hâlâ vazgeçilmez kalite kontrol önlemleridir; geniş hücre hattı katalogları, verilerin güvenilirliğini korumak için bu uygulamaların önemini ortaya koymuştur. [11]

Bu hücre hattı, HER2 ekson 20 insersiyonları bulunan akciğer adenokarsinomunun ötesindeki bağlamlarda da sınırlı bir genel geçerliliğe sahiptir. EGFR aktivasyon mutasyonları, KRAS sürücü mutasyonları veya NSCLC’nin diğer histolojik alt tiplerini gerektiren çalışmalar için tamamlayıcı hücre hatlarına ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, iki boyutlu tek tabakalı bir model olarak, in vivo ortamda mevcut olan üç boyutlu tümör mikroortamını, vaskülarizasyonu veya immün etkileşimleri tam olarak yansıtmamaktadır; bu da, daha sonraki ksenogreft veya organoid doğrulamasının gerekliliğini vurgulamaktadır.

STR ile doğrulanmış, mikoplazma içermeyen, sevkiyata hazır. Tam teknik özellikleri inceleyin ve buradan sipariş verin

Uygulamalar

HER2 Hedefli Kinaz İnhibitörlerinin Değerlendirilmesi

NCI-H1781, NSCLC'de HER2 hedefli kinaz inhibitörlerini değerlendirmek için kullanılan referans hücre hattıdır. Shimamura, Ji ve Minami tarafından yapılan öncü çalışma, geri dönüşümsüz çift EGFR/HER2 inhibitörü HKI-272’nin (neratinib), G776insV_G/C mutasyonunu taşıyan NCI-H1781 hücrelerinin çoğalmasını güçlü bir şekilde inhibe ettiğini ve G1 hücre döngüsü durması ile apoptozik ölümü indüklediğini göstermiştir. [12] En önemlisi, bu çalışma aynı zamanda HKI-272’nin hem HER2 hem de EGFR’nin otofosforilasyonunu ortadan kaldırdığını göstererek, geri dönüşümsüz inhibitörlerle bu mutasyon sınıfını hedeflemenin mekanistik temelini oluşturmuştur. [12]

Bu temele dayanarak, sonraki çalışmalar diğer geri dönüşümsüz pan-HER inhibitörlerinin etkinliğini doğruladı. Çift etki gösteren bir EGFR/ErbB2 inhibitörü olan MP-412 (AV-412), NCI-H1781 ksenograft modellerinde ERBB2’nin fosforilasyonunu ve aşağı akış sinyal iletimini baskılayarak, in vitro bulgularla tutarlı bir in vivo antitümör aktivite sergilemiştir. [13] Hipoksiyle aktive olan bir ön ilaç olan pan-HER inhibitörü tarloxotinib-E de, tekil HER2 mutasyonlarını ifade eden Ba/F3 hücrelerinin yanı sıra NCI-H1781 hücreleri üzerinde değerlendirilmiş ve bu ajana karşı direnç mekanizmaları, N-etil-N-nitrosüre mutajenez taramaları yoluyla araştırılmıştır. [14]

Geri dönüşümlü HER2 inhibitörü sevabertinib'i değerlendiren çalışmalar, A775insV,G776C ekson 20 insersiyonu (_IC50 = 19,7 nmol/L) taşıyan NCI-H1781 hücrelerinde güçlü bir antiproliferatif aktivite bildirilmiş ve bu bulgu, sevabertinib'i bu modelde test edilen en güçlü tersinir inhibitörler arasına yerleştirmiştir. Sevabertinib'in NCI-H1781'deki aktivite profili, aşağı akış yolaklarının baskılanmasıyla birlikte karakterize edildi; bu da, bu hücre hattının geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz HER2 inhibitör sınıfları arasında doğrudan karşılaştırmalar için yararlı olduğunu vurguladı. HER2 onkogen mutasyonları taşıyan akciğer kanseri hücrelerine karşı neratinibin antitümör etkisi, NCI-H1781 kullanılarak, vahşi tip ve amplifiye HER2 kontrolleri ile paralel olarak benzer şekilde karakterize edildi; bu da modelin bu alandaki merkezi rolünü daha da vurguladı.

EGFR TKI Direnç Mekanizmaları

NCI-H1781'in önemli bir uygulaması, birinci nesil EGFR TKI'larına karşı içsel direncin modellenmesidir. Wang ve meslektaşları, HER2 YVMA insersiyonunun, EGFR TKI'larının varlığında bile hem kinaz aktivitesi kaybolmuş hem de vahşi tip EGFR'yi transfosforile ettiğini göstermiş ve bu da gefitinib ile erlotinib'in bu hücre hattında sinyal iletimini neden bastıramadığını açıklamıştır. [15] H1781 hücrelerinde mutant HER2'nin baskılanması, EGFR TKI'larına duyarlılığı geri kazandırmış ve apoptozu artırmıştır; bu da HER2'nin bu bağlamda TKI direncinin birincil itici gücü olarak işlev gördüğünü ortaya koymuştur. [15]

Gadgeel ve meslektaşları, çift EGFR ve COX-2 blokajı deneylerinde NCI-H1781 (vahşi tip EGFR) ile EGFR mutasyonlu NSCLC hücre hatlarını karşılaştırarak bu direnç fenotipini doğruladılar. [16] NCI-H1781 verileri, erlotinib ve selekoksib tedavilerinin eşzamanlı uygulanmasının vahşi tip EGFR hücrelerinde ek bir fayda sağlamadığını göstermiş ve EGFR mutasyon durumunun, EGFR'ye yönelik kombinasyon stratejilerine verilen yanıtı belirlediğini vurgulamıştır. [16] Bu bulgular, NCI-H1781'i EGFR merkezli kombinasyon çalışmaları için değerli bir negatif kontrol olarak konumlandırmıştır.

(-)-epigallokateşin-3-gallat türev bileşiklerinin sisplatin veya paklitaksel ile kombine edildiği araştırmalarda, NCI-H1781, EGFR sinyal yolundaki fosforilasyon değişikliklerini incelemek üzere vahşi tip EGFR NSCLC karşılaştırma hattı olarak kullanılmaya devam etmiştir. Bu çalışmalar, sitotoksik kombinasyonların, EGFR'yi aktive eden mutasyonlar olmasa bile, aşağı akış EGFR sinyal iletimini baskılayabildiğini ortaya koymuştur. Bu çalışmaların tamamı, bu hücre hattının, HER2'ye özgü farmakolojik etkileri EGFR'ye özgü olanlardan ayıran bir deneysel kontrol olarak değerini göstermektedir.

Antikor-İlaç Konjugatı ve Kombinasyon Tedavisi Araştırmaları

NCI-H1781, NSCLC’de HER2’ye yönelmiş antikor-ilaç konjugatlarının (ADC’ler) aktivitesini araştırmak için kullanılmıştır. Cretella ve meslektaşları, mikrotübül inhibitörü DM1’e konjuge edilmiş trastuzumab içeren bir ADC olan trastuzumab emtansin (T-DM1)’in, mikrotübül inhibitörü DM1’e konjuge edilmiş trastuzumabdan oluşan bir ADC’nin, HER2’yi aşırı eksprese eden NSCLC hücre hatlarında antiproliferatif ve pro-apoptotik etkiler sergilediğini ve in vitro olarak gefitinib direncini aştığını göstermiştir. [17] Bu çalışma, meme kanseri yerine akciğer kanserinde T-DM1 aktivitesini sistematik olarak araştıran ilk çalışmalardan biriydi ve NCI-H1781, HER2 mutasyonlu akciğer adenokarsinomu modelini sağladı. [17]

Wang ve meslektaşları, lapatinib, trastuzumab ve geri dönüşümsüz pan-HER inhibitörü CI-1033 dahil olmak üzere klasik HER2 hedefli ajanların tümünün NCI-H1781 hücrelerinin büyümesini engellediğini göstermiş ve HER2 baskılanmasına yönelik çoklu mekanizma yaklaşımlarını doğrulamıştır. [15] Bu karşılaştırmalı veriler, HER2 ekson 20 insersiyonlarına karşı aktif olan ajanların yelpazesini tanımlamada önemli bir rol oynamıştır. Ağ farmakolojisi yaklaşımlarında da NCI-H1781, yeni bitki kaynaklı bileşiklerle kombinasyon tedavisinin ardından canlılık, apoptoz ve klonojenikliği değerlendirmek için bir in vitro NSCLC modeli olarak kullanılmıştır; bu da modelin çeşitli tedavi yöntemlerini tarama konusundaki çok yönlülüğünü ortaya koymuştur.

Tüm Kanser Türlerini Kapsayan Genomik ve Proteomik Profilleme

NCI-H1781, büyük ölçekli kanser hücre hattı kaynakları içinde kapsamlı bir şekilde anotlanmış hatlardan biridir. Kanser Hücre Hattı Ansiklopedisi (CCLE), ilaç duyarlılığının öngörücü modellemesini mümkün kılmak amacıyla yüzlerce hücre hattından elde edilen gen ekspresyonu, kromozomal kopya sayısı ve kitlesel paralel dizileme verilerini derlemiştir; NCI-H1781 ise belgelenmiş bir NSCLC modeli olarak bu çalışmaya katkıda bulunmuştur. [2] Yeni nesil CCLE genişletmesi, RNA ekleme, DNA metilasyonu, histon H3 modifikasyonu ve mikroRNA ekspresyon katmanlarını ekleyerek NCI-H1781’in moleküler portresini daha da derinleştirmiştir. [8]

Proteomik çalışmalar, NCI-H1781 için genomik veri setlerini tamamlamıştır. Ters faz protein dizisi karakterizasyonu, 650’den fazla hücre hattında yaklaşık 230 önemli kanserle ilişkili proteinin ekspresyon düzeylerini ölçmüş ve fosfoprotein profillerinin, mRNA verilerinden tek başına elde edilebilenin ötesinde ilaç duyarlılığı konusunda öngörü gücüne katkıda bulunduğunu göstermiştir. [7] Kütle spektrometrisi ile oluşturulan 949 insan kanser hücre hattını kapsayan pan-kanser proteomik haritası, 8.000'den fazla proteini nicel olarak belirlemiş olup, NCI-H1781 de NSCLC temsilcileri arasında yer almıştır. [18]

Transkriptomik kaynaklar ise daha fazla ayrıntı sağlamıştır. 675 insan kanser hücre hattını kapsayan kapsamlı bir RNA dizileme çalışması, gen ekspresyonunu, mutasyonları ve gen füzyonlarını kataloglayarak, yolak temelli analizleri destekleyen NCI-H1781 için bir transkripsiyonel referans sağlamıştır. [6] TCLP kaynağı, NCI-H1781 dahil 1.000'den fazla hücre hattında HLA tipini belirleyerek, eksprese edilen virüsleri tanımlayarak ve neo-epitopları tahmin ederek bu verileri tamamlamış ve immünoterapi ile ilgili araştırmalara yeni yollar açmıştır. [19] Proteomik profilleme çalışmaları da SCLC ve NSCLC hatları arasında farklı şekilde aktive olan yolakları belirlemiş; bu çalışmalarda NCI-H1781, NSCLC referansı olarak kullanılmıştır. [20]

Yeni Bileşik Taraması ve Farmakogenomik

NCI-H1781, genetik değişiklikleri ilaç duyarlılığıyla ilişkilendiren büyük ölçekli farmakogenomik taramalara dahil edilmiştir. 1.000'den fazla kanser hücre hattını kapsayan bir farmakogenomik etkileşim manzarası, somatik mutasyonları, kopya sayısı değişikliklerini, DNA metilasyonunu ve gen ekspresyonunu 265 ilaca karşı duyarlılıkla ilişkilendirmiş; NCI-H1781 ise HER2 kaynaklı duyarlılık modelleri hakkında veri sağlamıştır. [21] “Kimya öncelikli” ilaç keşfi paradigması kapsamında, akciğer kanserindeki karakteristik somatik lezyonların temsil edici bir panelinin parçası olarak NCI-H1781 kullanılarak, 100’den fazla akciğer kanseri hücre modeli üzerinde 200.000 bileşikten oluşan bir kütüphane taranmıştır. [22]

92 hücre hattında kombinatoryal siRNA taramaları kullanılarak yapılan KRAS efektör bağımlılığı profillemesi, farklı onkogenotiplerin farklı efektör düğümleriyle nasıl etkileşime girdiğini karakterize etmek amacıyla NCI-H1781'i de içermiş ve akciğer kanserindeki sinyal heterojenitesinin daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmuştur. [10] 100'den fazla NSCLC hücre hattında yapılan RB ile ilişkili gen ekspresyon analizleri, NCI-H1781'de RB ekspresyonunun bozulmamış olduğunu doğruladı ve bu da hücre döngüsü düzenleme çalışmalarına bir bağlam sağladı. [23] Ayrıca, genom çapında mikrodelesyon taraması, 684 kanser hücre hattında polarite kompleksi gen bozukluklarını tespit etmiş; NCI-H1781 verileri, potansiyel yeni tümör baskılayıcı mekanizmaların karakterizasyonuna katkıda bulunmuştur. [9]

Yaklaşık 1.400 kanser hücre hattında yapılan soy tahmini, NCI-H1781'i ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bir genetik arka plan içinde sınıflandırmıştır; bu sınıflandırma, popülasyona özgü farmakogenomik bulguların yorumlanmasında ve ilaç tarama panellerinde çeşitliliğin sağlanmasında önemlidir. [5] Toplu olarak bakıldığında, bu farmakogenomik uygulamalar, NCI-H1781’in çoklu hücre hattı ilaç keşfi çerçeveleri içinde değerli HER2’ye özgü veri noktaları sağladığını ve araştırmacıların duyarlılık veya direncin genetik belirleyicilerini geniş ölçekte tanımlamasına olanak tanıdığını göstermektedir.

Sonuç

NCI-H1781 (CVCL_1494), HER2 ekzon 20 insersiyonuna bağlı NSCLC için önde gelen hücresel model olarak öne çıkmakta olup, hedefe yönelik kinaz inhibitörlerini değerlendirmek, direnç mekanizmalarını karakterize etmek ve tüm kanser türlerini kapsayan çoklu omik konsorsiyumlara katkıda bulunmak için genetik açıdan iyi tanımlanmış bir platform sunmaktadır. 2006 yılında HKI-272 aktivitesinin dönüm noktası niteliğindeki gösteriminden [12] günümüzde geri dönüşümlü HER2 inhibitörleri ve antikor-ilaç konjugatları üzerine yapılan çalışmalara kadar, bu hücre hattı translasyonel önemini defalarca kanıtlamıştır. Genomik, transkriptomik ve proteomik boyutlarda kapsamlı anotasyonu, bu hücre hattının kullanışlılığını tek hedefli farmakolojinin çok ötesine taşır ve onu modern kanser biyolojisi araç setinde çok yönlü bir araç haline getirir. Doğrulanmış, titizlikle kalite kontrolünden geçirilmiş ve çözüldükten sonra canlılık oranı %97’nin üzerinde olduğu teyit edilmiş bir NCI-H1781 stoğu arayan araştırmacılar, hücre hattını sipariş edebilir veya özellikleri hakkında doğrudan cytion.com adresinden bilgi alabilirler.

Önemli Yayınlar

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Donanma Tıbbi Onkoloji Şubesi hücre hattı veritabanı. Hücresel Biyokimya Dergisi. Ek. PMID: 8806092
2. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Kanser Hücre Hattı Ansiklopedisi, antikanser ilaç duyarlılığının öngörücü modellemesini mümkün kılar. Nature. PMID: 22460905
3. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Klinik numunelerden insan kanseri preklinik modellerine – NCI hücre hattı veritabanının 25 yıllık yolculuğu. Hücresel Biyokimya Dergisi. PMID: 31803961
4. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücre hatlarında p53 gen mutasyonları ve bunların ras mutasyonlarının varlığı ve klinik özelliklerle ilişkisi. Oncogene. PMID: 1311061
5. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Kanser Hücre Hatlarında Genetik Çeşitliliği ve Tahmini Soyu İncelemek İçin Etkileşimli Bir Kaynak. Kanser araştırması. PMID: 30894373
6. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) İnsan kanser hücre hatlarının kapsamlı bir transkripsiyonel portresi. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
7. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Ters faz protein dizileriyle insan kanser hücre hatlarının karakterizasyonu. Kanser Hücresi. PMID: 28196595
8. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Kanser Hücre Hattı Ansiklopedisi'nin yeni nesil karakterizasyonu. Nature. PMID: 31068700
9. Rothenberg SM, Mohapatra G, Rivera MN (2010) Mikrodelesyonlara yönelik genom çapında bir tarama, çeşitli insan kanserlerinde polarite kompleksi genlerinin bozulduğunu ortaya koymaktadır. Kanser araştırması. PMID: 20215515
10. Yuan TL, Amzallag A, Bagni R (2018) Onkojenik KRAS'ın farklı efektör etkileşimleri. Cell Reports. PMID: 29444439
11. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Hücre hattı doğrulama, anotasyon ve kalite kontrolü için bir kaynak. Nature. PMID: 25877200
12. Shimamura T, Ji H, Minami Y (2006) ERBB2 G776insV_G/C mutasyonunu barındıran küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve Ba/F3 transformasyonlu hücreler, epidermal büyüme faktörü reseptörü ve ERBB2 inhibitörü HKI-272'ye karşı duyarlıdır. Cancer Research. PMID: 16818618
13. Suzuki T, Fujii A, Ohya J (2009) Fare ksenograft modellerinde çift spesifik epidermal büyüme faktörü reseptörü ve ErbB2 kinaz inhibitörü MP-412’nin (AV-412) antitümör aktivitesi. Kanser bilimi. PMID: 19459856
14. Koga T, Suda K, Nishino M (2021) HER2 mutant akciğer kanserinde tarloxotinibe karşı edinilmiş direncin etkinliği ve mekanizması: bir in vitro çalışma. Çeviri akciğer kanseri araştırması. PMID: 34584864
15. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M (2006) HER2 kinaz domeni mutasyonu, HER2 ve EGFR’nin konstitütif fosforilasyonuna ve aktivasyonuna ve EGFR tirozin kinaz inhibitörlerine karşı dirence yol açar. Kanser Hücresi. PMID: 16843263
16. Gadgeel SM, Ali S, Philip PA (2007) Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve siklooksijenaz-2'nin ikili blokajına yanıt, tümörün EGFR mutasyon durumuna bağlı olabilir. Kanser. PMID: 17948911
17. Cretella D, Saccani F, Quaini F (2014) Trastuzumab emtansin, HER-2'yi aşırı eksprese eden NSCLC hücre hatlarında etkilidir ve gefitinib direncini aşar. Moleküler Kanser. PMID: 24898067
18. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 insan hücre hattının tüm kanser türlerini kapsayan proteomik haritası. Kanser Hücresi. PMID: 35839778
19. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: HLA tipi, öngörülen neo-epitoplar, virüs ve gen ekspresyonunu entegre eden çevrimiçi bir kanser hücre hattı kataloğu. Genom tıbbı. PMID: 26589293
20. Byers LA, Wang J, Nilsson MB (2012) Proteomik profilleme, küçük hücreli akciğer kanserinde düzensizleşmiş yolakları ve PARP1 dahil yeni terapötik hedefleri tanımlar. Kanser keşfi. PMID: 22961666
21. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Kanserde Farmakogenomik Etkileşimlerin Genel Görünümü. Cell. PMID: 27397505
22. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Akciğer Kanserinde Kişiselleştirilmiş Tedavinin Belirlenmesinde Kimya Öncelikli Yaklaşım. Cell. PMID: 29681454
23. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Mezotelyoma ve akciğer kanserinde RB ile ilişkili gen ailesinin ve SV40 büyük T antijeninin protein ekspresyonu. Oncogene. PMID: 11030152
24. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z (2018) Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde EGFR ve HER2 ekson 20'ye seçici bir kinaz inhibitörünün mekanizmaları ve klinik etkinliği. Nature medicine. PMID: 29686424