מבוא

ה- תאי NCI-H2122 — הידוע גם בשמות הנרדפים H2122, H-2122 ו-NCIH2122 — מהווה קו תאים נפוץ של סרטן ריאה לא-תאי קטן (NSCLC) שמקורו בהצטברות נוזל פלאורלי של חולה עם אדנוקרצינומה של הריאה. קו תאים זה הוקם במסגרת המאמץ השיטתי של המכון הלאומי לסרטן (National Cancer Institute) לפיתוח מודלים של סרטן אנושי הכוללים הערות מפורטות, NCI-H2122 נושא מוטציה נקודתית הומוזיגוטית ב-KRAS G12C, מה שהופך אותו לכלי חיוני לחקר מסלול האיתות האונקוגני של RAS ולמחקר על הקבוצה המתפתחת של מעכבים סלקטיביים ל-KRAS-G12C. [1] בנוסף למוטציה המניעה הזו, הקו נושא את השינויים הנלווים האופייניים ביותר לאדנוקרצינומה אגרסיבית של הריאה עם מוטציה ב-KRAS — מוטציה ב-TP53, אובדן הומוזיגוטי של CDKN2A/B, אי-פעילות של STK11/LKB1 ומוטציה ב-KEAP1 — מה שהופך אותו למודל מייצג מבחינה קלינית ולא למודל עם מוטציה מובילה אחת בלבד. קו התאים שולב באטלסים גנומיים ופרוטאומיים מרכזיים המקיפים את כל סוגי הסרטן, כולל האנציקלופדיה לקווי תאי סרטן (CCLE) ופרויקט מפת התלות בסרטן (Cancer Dependency Map), דבר המחזק עוד יותר את חשיבותו במחקר האונקולוגי התרגומי. הפרופיל המוטציוני המוגדר היטב, מאפייני הצמיחה הדומים לתאי תלייה, והכיסוי האומיקי הרחב הופכים את NCI-H2122 למודל מרכזי לגילוי תרופות, זיהוי סמנים ביולוגיים, ומחקרים על טיפולים משולבים בסרטן הריאה.

נקודות עיקריות

• NCI-H2122 (CVCL_1531) הוא קו תאים של אדנוקרצינומה של הריאה האנושית, שמקורו בגרורה בנוזל הפלאורלי ומסווג כסרטן ריאה לא-תאי קטן (NSCLC).
• קו התאים נושא מוטציה הומוזיגוטית ב-KRAS G12C (p.Gly12Cys), מה שהופך אותו למודל מוביל למחקר בתחום הטיפול הממוקד ב-KRAS.
• שתי מוטציות הטרוזיגוטיות בגן TP53 ויציבות המיקרו-סאטליטים (MSS) מאפיינות עוד יותר את הנוף הגנומי שלו.
• ב-NCI-H2122 קיימת בנוסף מחיקה הומוזיגוטית של CDKN2A/B, איון של STK11/LKB1 ומוטציה ב-KEAP1 — דפוס המוטציות הנלווה הקלאסי של אדנוקרצינומה אגרסיבית של הריאה המונעת על ידי KRAS.
• הקו הוא חלק ממספר קונסורציומים מובילים, בהם CCLE, DepMap, COSMIC, פרויקט קווי התאים של MD Anderson, וכן פאנל קווי התאים עם מוטציה ב-KRAS במסגרת תוכנית RAS של ה-NCI.
• נתוני אומיקה מקיפים — הכוללים גנומיקה, טרנסקריפטומיקה, פרוטאומיקה וסינון תרופות — זמינים לציבור עבור קו זה.
• קו התאים שימש להערכת משטרי טיפול משולבים הכוללים מעכבי KRAS, מעכבי CDK4/6, מעכבי WEE1 ומעכבי קינאזות בנקודות בקרה.

מהו NCI-H2122?

קו התאים NCI-H2122 הופק בינואר 1989 מתוך גרורה בנוזל הפלאורלי של מטופלת בת 46, בעלת היסטוריית עישון של 30 חפיסות-שנה, שאובחנה כסובלת מאדנוקרצינומה של הריאה. קו התאים הוקם על ידי הסניף לאונקולוגיה רפואית של חיל הים במכון הלאומי לסרטן (NCI), כחלק ממאמץ שיטתי שאושר על ידי ועדת הביקורת המוסדית (IRB) והחל בשנת 1976, שמטרתו הייתה לייצר קווי תאים סרטניים אנושיים ככלי מחקר ביולוגיים. [1] בהמשך, הקו התאי נכלל במאגר קווי התאים של ה-NCI, המתעד הן את ההיסטוריה הקלינית של החולים התורמים והן נתוני אפיון מקיפים במבחנה. [2] כמו כן, קיים קו תאי לימפובלסטואידים מסוג B אוטולוגי שמקורו באותו תורם, NCI-BL2122 (CVCL_2651), המשמש כבקרה נורמלית תואמת למחקרים גנומיים ולבדיקות אימות.

מבחינה גנומית, NCI-H2122 נושא מוטציה הומוזיגוטית ב-KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T); המעמד ההומוזיגוטי של אלל זה נקבע בסקרי המוטציות המוקדמים של ras ו-p53 שנערכו במסגרת פאנל ה-NSCLC של ה-NCI. [3] בנוסף, הקו מכיל שתי מוטציות הטרוזיגוטיות בגן TP53: p.Gln16Leu (c.47A>T) ו-p.Cys176Phe (c.527G>T), אשר אופיינו באמצעות ריצוף ישיר של פאנל נרחב של קווי תאים של אדנוקרצינומה של הריאה. [4] קו התאים מפגין יציבות מיקרו-סאטליטית (MSS). קריוטיפ ספקטרלי של סדרת NCI-H הראה כי NCI-H2122 מתאפיינת בקריוטיפ כמעט דיפלואידי, אליו נוספו כרומוזומים בעלי מבנה חריג, בניגוד לקווים שגנוםיהם התפתחו באמצעות טרנסלוקציה לא מאוזנת בקנה מידה גדול. [5] בהמשך, היברידיזציה גנומית השוואתית מבוססת מערך סיפקה מפה מפורטת של שינויים במספר העותקים עבור NCI-H2122 ומודלים אחרים של סרטן ריאה לא-תאי קטן (NSCLC). [6] מלבד KRAS ו-TP53, בקו NCI-H2122 קיימת מחיקה הומוזיגוטית של CDKN2A/B, [7] השבתת STK11/LKB1, [8] ומוטציה בגן KEAP1. [9] על פי נתוני גנוטיפציה כלל-גנומית, מקורו הגנטי המשוער של קו התאים הוא בעיקר מצפון אירופה ומדרום אירופה (כ-66% וכ-31% מהגנום, בהתאמה). [10] הוא גדל באשכולות בינוניים עד גדולים, בעלי כושר הישרדות גבוה, רופפים, אשר נצמדים באופן רופף לדופן הבקבוק או נשארים בתלייה, עם זמן הכפלה מדווח של 27–32 שעות.

מידע על תרבית תאים

יתרונות תאי NCI-H2122

אחד מנקודות החוזק המשמעותיות ביותר של NCI-H2122 הוא המוטציה ההומוזיגוטית המוגדרת היטב ב-KRAS G12C. בניגוד למודלים הטרוזיגוטיים, המצב ההומוזיגוטי מבטיח כי למעשה כל איתות ה-KRAS מונע על ידי האלל האונקוגני, ובכך מספק מערכת נקייה וחד-משמעית להערכת מעכבים סלקטיביים ל-KRAS-G12C כגון אדגרסיב וסוטורסיב. הקו נכלל בפאנל קווי התאים עם מוטציה ב-KRAS של תוכנית NCI RAS, מערך מודלים שנאסף בקפידה לצורך הערכה עקבית וניתנת לשחזור של התערבויות במסלול KRAS. השינויים המקבילים ב-TP53, CDKN2A/B, STK11 ו-KEAP1 משחזרים עוד יותר את הנוף הגנומי הרב-פגיעה האופייני לאדנוקרצינומה של הריאה הקלינית, ומחזקים את הרלוונטיות התרגומית עבור תת-הקבוצה האגרסיבית בעלת המוטציות המשולבות.

יתרון מרכזי נוסף הוא העומק יוצא הדופן של נתוני האומיקה הזמינים לציבור הנלווים לקו זה. קו NCI-H2122 נבדק במספר מחזורי CCLE, ותרם נתונים בנושאי מתילציה של ה-DNA, ריצוף אקסום מלא, ריצוף RNA, מיקרו-אריי, מערך חלבונים בשלב הפוך, פוספופרוטאומיקה וסינון תרופות. [11] [12] [13] [14] תשתית רב-אומיקית זו מאפשרת לחוקרים להציב את ממצאי הניסויים בהקשר רחב, במסגרת השוואתית עשירה המקיפה מאות קווי תאים סרטניים. הזמינות של נתוני אובדן תפקוד של shRNA בקנה מידה גנומי מפרויקט אכילס, [15] יחד עם מסכי הנוקאאוט של CRISPR שנוספו לאחר מכן לפורטל "מפת התלות בסרטן", הדבר מאפשר עוד יותר את זיהוי האינטראקציות הקטלניות הסינתטיות בהקשר של מוטציות ב-KRAS.

NCI-H2122 נהנה גם מאימות ניסויי מצטבר שנערך לאורך עשרות שנים במגוון רחב של נושאי מחקר. תגובתו לאדגרסיב בסביבות פרה-קליניות — בניגוד לקווים עמידים לאדגרסיב כגון תאים SW-1573 — מה שהופך אותה לכלי שימושי להשוואה בין פנוטיפים רגישים לעומת עמידים ל-KRAS-G12C במסגרת אותה תוכנית ניסוי. [7] פרופיל החזרות הטנדם הקצרות (STR) המאושר, המופיע במאגרים כגון מסגרת התיעוד של קווי תאים שתוארה על ידי Yu et al., [16] והטמעה במאגר הידע של TCLP, יחד עם סוג ה-HLA והניאו-אפיטופים החזויים, [17] תומך עוד יותר בעבודה ניסויית הניתנת לשחזור ובעלת איכות גבוהה.

מגבלות של תאי NCI-H2122

כמו כל קווי התאים הסרטניים המוכרים, קו התאים NCI-H2122 עבר תהליך התאמה נרחב במבחנה מאז יצירתו. תרבית ממושכת עלולה לגרום לשינויים גנומיים נוספים, מעבר לאלה הקיימים בגידול המקורי, ובכך לסטות מהביולוגיה של הגידול הראשוני שאותו נועד לדמות. על החוקרים לעקוב בקפידה אחר מספר המעברים ולאמת מעת לעת מוטציות מרכזיות, ובפרט את מצב ה-KRAS G12C, כדי להבטיח עקביות ניסויית. המוטציה ההומוזיגוטית ב-KRAS, אף שהיא מועילה להבהרת המנגנון, עשויה שלא לשקף במלואן את התמונות ההטרוזיגוטיות הנמצאות בחלק ניכר מהגידולים הקליניים מסוג NSCLC עם מוטציה ב-KRAS.

דפוס הגידול בתנאי תלייה חלקית של NCI-H2122 — היוצר אשכולות רופפים דמויי ענבים, העשויים להידבק באופן חלש או להישאר בתלייה — עלול להציב אתגרים מעשיים. בדיקות סטנדרטיות לתאים דבקים, כגון היווצרות מושבות או פלטפורמות הגירה מסוימות, עשויות לדרוש התאמת הפרוטוקול. השגת פיזור תאים אחיד בתאי הבדיקה מחייבת אופטימיזציה קפדנית של תנאי הזריעה והערבוב. חוקרים המעבירים את המחקר מקווי תאים דבקים קלאסיים של NSCLC, כגון תאי A549 יש לצפות להבדלים אלה באופן הטיפול.

חשוב לציין כי NCI-H2122 אינו מודל המונע על ידי מוטציה אחת בלבד. בנוסף למוטציה KRAS G12C, הוא נושא מחיקה הומוזיגוטית של CDKN2A/B, [7] השבתת פעילותו של מדכא הגידול STK11/LKB1, [8] ומוטציה ב-KEAP1 המלווה בפעילות קבועה של מסלול ה-NRF2. [9] זוהי נקודת חוזק כאשר שאלת המחקר נוגעת לתת-הקבוצה האגרסיבית, העמידה לאימונותרפיה, בעלת המוטציות המשולבות KRAS/STK11/KEAP1, אך היא מהווה מגבלה של ממש במקרים אחרים: ממצאים המיוחסים לחסימת KRAS G12C בלבד עלולים להיות מושפעים משינויים מטבוליים התלויים ב-LKB1 או מוויסות חמצון-חיזור בתיווך NRF2, והקו אינו יכול לשמש כקבוצת השוואה מסוג STK11 או KEAP1 מסוג בר. מחקרים הדורשים קבוצת השוואה כזו משלבים בדרך כלל את NCI-H2122 עם קו KRAS-G12C בעל KEAP1 מסוג הבר, כגון NCI-H358. חוקרים הבוחנים אינטראקציות בסביבת המיקרו של הגידול צריכים גם להכיר בכך שמערכות מונוקולטורה במבחנה חסרות מטבען את המרכיבים הסטרומליים, החיסוניים והוסקולריים הקיימים in vivo, מה שמצריך מודלים משלימים בבעלי חיים או באורגנואידים לצורך הערכה פרה-קלינית מקיפה.

צפה במפרט המלא והזמן

יישומים

טיפול ממוקד ב-KRAS-G12C ואסטרטגיות שילוב

NCI-H2122 הפך למודל מרכזי להערכת הפוטנציאל הטיפולי של מעכבים סלקטיביים ל-KRAS-G12C ושילובים רציונליים שלהם. במחקר משנת 2025 שערך Migliarese et al. נעשה שימוש ב-NCI-H2122 כמודל של גרורות מוחיות של NSCLC המגיבות לאדגרסיב, בשילוב עם תאי SW-1573 העמידים לאדגרסיב, כדי לחקור כיצד אובדן הומוזיגוטי של CDKN2A משנה את התגובה הטיפולית. [7] נמצא כי השילוב של אדגרסיב עם מעכב CDK4/6 החודר למוח, אבמאסיקליב, היה בעל אפקט סינרגטי קל בתאי NCI-H2122; במודל האורתוטופי של גרורות מוחיות ב-H2122, טיפול יחידני באדגרסיב והשילוב האריכו את ההישרדות באופן דומה, בעוד שבמודל העמיד SW1573 רק השילוב האריך את ההישרדות. [7]

גם במחקר על עיכוב WEE1 כשותף לשילוב עם חסימת KRAS-G12C תפס NCI-H2122 מקום בולט. מעכב ה-WEE1 הסלקטיבי אזנוסרטיב הפגין פעילות אנטי-גידולית סינרגטית עם מעכבי KRAS-G12C במגוון קווי תאים של NSCLC, כולל NCI-H2122, כאשר NCI-H2122 שימש כמודל העיקרי לניתוח הביומרקרים הפרמקודינמיים של לחץ שכפול, נזק ל-DNA ואפופטוזיס. [18] ממצאים אלה תמכו ברעיון כי מתח שכפול המושרה על ידי עיכוב WEE1 עשוי להגביר את הרגישות של גידולים עם מוטציה ב-KRAS-G12C לחסימה ממוקדת של KRAS, מה שמציב שילוב זה כאסטרטגיה קלינית מבטיחה. מחקר נפרד שבחן את ציר MYBL2-RRM2 זיהה סינרגיה בין מעכב ה-WEE1 אדאוווסרטיב (adavosertib) לבין מעכב ה-KRAS-G12C סוטורסיב (sotorasib), תוך שימוש ב-NCI-H2122 כמערכת בדיקה מרכזית במבחנה ובשתלים זרים. [19]

מצב המעבר האפיתליאלי-מזנכימלי (EMT) של תאי NSCLC עם מוטציה ב-KRAS התגלה כגורם מכריע בתגובה לטיפול משולב. מחקר שערך Yoshimura et al., שבחן את השילוב של avutometinib (מעכב RAF/MEK) ו-defactinib (מעכב FAK) בתשעה קווי תאים של NSCLC עם מוטציה ב-KRAS, מצא כי NCI-H2122, NCI-H358 ו-NCI-H441 כשלושת הקווים שבהם ניכרה סינרגיה ברורה (מדד שילוב < 0.7), והראה כי האפקט המשולב תואם לפנוטיפ אפיתליאלי ולא מזנכימלי — ללא תלות ברמות ה-FAK המופוספורילציה או בשאלה האם המוטציה ב-KRAS הייתה G12C. [20] ממצאים אלה מדגישים את NCI-H2122 כמודל בעל ערך לניתוח תגובות משולבות התלויות בהקשר. במחקר נוסף נוצר מודל של הישנות בטיפול באדגרסיב (adagrasib) בשתלים זרים של NCI-H2122 in vivo, עם מעבר לאחר 14 ימים למעכב ה-pan-RAS(ON) RMC-6236, עם או בלי מעכב הפארנסיל טרנספראז דרליפרניב (darlifarnib) (KO-2806); המעבר לסוג מעכב אחר בלבד הוביל רק לקיפאון הגידול, בעוד שהוספת KO-2806 גרמה לנסיגה משמעותית. [21]

עיכוב קינאז נקודת בקרה ותגובת נזק ל-DNA

קו התאים NCI-H2122 מילא תפקיד מרכזי בהנחת היסודות הקדם-קליניים לשילוב עיכוב קינאז נקודת הבקרה 1 (CHK1) עם כימותרפיה סטנדרטית ב-NSCLC. Calvo et al. השתמשו בקווי תאים של NSCLC מסוג NCI-H2122 ו-NCI-H441 במודלים במבחנה ובחיות מעבדה כדי להעריך את LY2603618, מעכב CHK1 סלקטיבי, בשילוב עם פמטקסד. [22] הטיפול המשולב עצר את סינתזת ה-DNA לאחר תחילת שלב S, ועכברים שנשאו שתלים זרים של NCI-H2122 או NCI-H441 הראו עיכוב מוגבר באופן משמעותי בצמיחת הגידול עם השילוב. נתונים פרה-קליניים אלה היוו בסיס למחקר קליני משולב של שלבים I/II, שבו הועלו מינוני ה-LY2603618 על בסיס של פמטקסד וציספלטין בחולים עם סרטן מתקדם. [22]

מחקר זה הדגים את הערך התרגומי של NCI-H2122 כמודל המגשר בין ממצאי מעבדה למחקר קליני בשלב מוקדם. היכולת של עיכוב CHK1 להפריע להתקדמות שלב S ולהגביר את הרגישות של תאי NSCLC לאנטי-מטבוליטים נוקלאוזידים הודגמה באמצעות קו תאים זה, מה שתרם להבנה רחבה יותר של מסלולי התגובה לנזק ב-DNA כיעדים טיפוליים באדנוקרצינומה של הריאה עם מוטציה ב-KRAS.

מסלולי איתות אונקוגניים ב-NSCLC

קו התאים NCI-H2122 תרם באופן משמעותי להבנת האופן שבו KRAS אונקוגני מפעיל רשתות איתות במורד הזרם. מחקר פורץ דרך של Heasley et al. הדגים כי קווי NSCLC הנושאים מוטציות אונקוגניות ב-Ki-Ras — H460, A549 ו-H2122 — מייצרים רמות גבוהות של פרוסטגלנדין E2 (PGE2) בהשוואה לקווי NSCLC חסרי מוטציות ב-Ras, תופעה זו מתווכת על ידי ביטוי גבוה באופן קבוע של פוספוליפאז A2 ציטוסולי (cPLA2) במשקל 85 kDa וציקלווקסיגנז 2 (COX-2). [23] אינדוקציה זו התווכחה באמצעות רמות גבוהות של mRNA של cPLA2 והפעלת הפרומוטור, נחסמה על ידי קונסטרוקטים של Ras דומיננטיים-שליליים, והופחתה בתאי H2122 על ידי מעכב הפארנסיל-טרנספראז BZA-5B, ובכך הוכח קשר מכני ישיר בין איתות RAS אונקוגני לביוסינתזה של איקוסנואידים ב-NSCLC.

מחקר רב-אומיקי שנערך על ידי Balbin et al. יצר פרופיל של הטרנסקריפטום, הפרוטאום והפוספופרוטאום של פאנל של קווי תאים של NSCLC כדי לשחזר רשתות איתות הניתנות למיקוד הקשורות לתלות ב-KRAS, וזיהה מודולים המרוכזים סביב KRAS/MET, LCK/PAK1 ו-β-Catenin. [24] קו התאים NCI-H2122 נכלל בניתוח זה, ותרם למודל הרשת שזיהה מטרות שילוב חדשות ב-NSCLC המונע על ידי KRAS. בנפרד, סקר פוספופרוטאומי גלובלי שנערך על ידי Rikova et al. אפין את פעילות הטירוזין קינאז ב-41 קווי תאים של NSCLC ובמעל 150 גידולי NSCLC, וזיהה קינאזים מופעלים, כולל EGFR ו-c-Met, כמו גם חלבוני פיוז'ן חדשים מסוג ALK ו-ROS, כאשר NCI-H2122 נכלל בין קווי התאים שנבדקו. [25]

מחקרים על GSTO1 (גלוטתיון S-טרנספראז אומגה 1) השתמשו ב-NCI-H2122 כדי לדמות ביטוי-יתר של GSTO1 באמצעות קונסטרוקטים של cDNA, והדגימו כי רמות גבוהות של GSTO1 קידמו שגשוג, נדידה ופלישה, תוך דיכוי אפופטוזיס בתאי NSCLC באמצעות מסלול האיתות JAK/STAT3. [26] מחקר משלים בנושא איתות גורם הגדילה הבסיסי של פיברובלסטים (bFGF) ניצל את רמת הביטוי הנמוכה מטבעו של bFGF בקו NCI-H2122 — בהשוואה לקו התאים A549 בעל רמות bFGF גבוהות — כדי לבצע השוואה מבוקרת שהראתה כי חסימת bFGF דיכאה את צמיחת תאי A549 אך לא את צמיחת תאי NCI-H2122, בעוד שבאופן פרדוקסלי היא הגבירה את הפלישה של תאי A549 דרך ציר AKT/MMP-2/VEGF. [27]

פרופיל גנומי ופרוטאומי של סוגי סרטן שונים

NCI-H2122 תרם באופן עקבי ליוזמות גנומיות בקנה מידה גדול בתחום הסרטן. מחקרי אללוטייפ גנומיים רחבי היקף זיהו לוקוסים עיקריים של מדכאי גידולים בסרטן הריאה, כאשר NCI-H2122 נכלל כחלק מפאנל ה-NSCLC וחשף אזורים חוזרים של אובדן הטרוזיגוטיות. [28] Blanco et al. הרכיבו פרופיל מקיף של שינויים גנטיים ב-88 קווי תאים של סרטן ריאה, ואישרו כי כמעט כל הקווים — כולל NCI-H2122 — מאופיינים באי-פעילות ב-TP53 וב-CDKN2A או RB1, ותיעדו את ההופעה הבלעדית של מוטציות ב-KRAS וב-EGFR. [29] מחקר שפורסם ב-Nature על ידי Bignell et al. קטלג 2,428 מחיקות סומטיות הומוזיגוטיות ב-746 קווי תאים סרטניים, כאשר NCI-H2122 תרם לניתוחים שזיהו חתימות מחיקה מבניות על גנים סרטניים רצסיביים ואתרים שבירים. [30]

פרופיל פרוטאומי בקנה מידה גדול שיפר עוד יותר את אפיון NCI-H2122. נתוני מערך חלבונים בפאזה הפוכה מאת Li et al. מדדו רמות ביטוי של כ-230 חלבונים הקשורים לסרטן על פני יותר מ-650 קווי תאים, והדגימו כי נתוני חלבונים ופוספופרוטאינים מספקים תחזיות לרגישות לתרופות שאינן זמינות מ-mRNA בלבד. [31] פרופיל ספקטרומטריית מסה כמותית של ה-CCLE, שנערך על ידי Nusinow et al., הרחיב זאת עוד יותר, תוך כימות אלפי חלבונים וחשיפת מתאמים במסלולים שלא הופיעו בנתוני ה-RNA. [13] המפה הפרוטאומית הפאן-סרטנית של Gonçalves et al., המכסה 949 קווי תאים, שילבה נתונים רב-אומיים עם בדיקות תגובה לתרופות ובדיקות חיוניות CRISPR כדי לזהות סמנים ביולוגיים חלבוניים של נקודות תורפה בסרטן, כאשר NCI-H2122 תרם לתת-הקבוצה של אדנוקרצינומה של הריאה. [14]

הניתוחים הטרנסקריפטומיים היו רחבים באותה מידה. Klijn et al. ביצעו ריצוף RNA וניתוח מערך SNP של 675 קווי תאים סרטניים, קטלגו מיזוגים גנטיים ואפשרו חיזוי תגובות לתרופות על בסיס מסלולים. [32] מאגר הידע TCLP שילב סוג HLA, ניאו-אפיטופים חזויים, נגיפים מבוטאים וביטוי גנים עבור למעלה מ-1,000 קווי תאים, כולל NCI-H2122. [17] מחקר נוף פרמקוגנומי שנערך על ידי Iorio et al. מיפה שינויים המונעים על ידי סרטן מ-11,289 גידולים על 1,001 קווי תאים מתועדים, וקשר ביניהם לבין רגישות ל-265 תרופות, מה שמספק מידע ישיר להשערת טיפול ב-NSCLC עם מוטציה ב-KRAS. [33] מחקר לגילוי תרופות בגישה של "כימיה תחילה" (chemistry-first) שנערך על ידי McMillan et al. הציג פרופיל של ספריית 200,000 תרכובות על פני יותר מ-100 מודלים של סרטן ריאה, במטרה לזהות קשרים כימיים-גנטיים, כולל פגיעות בביוסינתזה של סרין התלויה ב-GLUT8, האופיינית למוטנטים כפולים של KRAS/KEAP1 — האונקוגנוטיפ המיוצג על ידי NCI-H2122. [34]

מחקרים על שיטות מתן תרופות חדשניות ונוגדנים טיפוליים

NCI-H2122 שימש במחקרים שבחנו שיטות טיפול חדשניות מעבר למולקולות קטנות. Yada et al. חקרו את CS-1008, נוגדן אגוניסטי מהונדס לבני אדם נגד קולטן המוות 5 (DR5), והוכיחו כי NCI-H2122 מבטא את DR5 וכי צמיחתו מעוכבת על ידי CS-1008 במבחנה בתנאי יצירת קשרים צולבים בין הנוגדנים. [35] In vivo, נעשה שימוש בעכברי נוד חסרי תימוס שהוחדר להם NCI-H2122 כדי להעריך את היעילות האנטי-גידולית, ו-CS-1008 בשילוב עם דוקטקסל הוביל לפעילות אנטי-גידולית משופרת במודל זה. יש לציין כי בניגוד ל-TRAIL, CS-1008 לא גרם למוות תאי בהפטוציטים ראשוניים אנושיים — ממצא בטיחותי קריטי שעלה ממחקרים אלה.

בתחום המתפתח של העברת ננו-חלקיקים ממוקדת, Engelhard et al. השתמשו ב-NCI-H2122 לצד קווי תאים של מדולובלסטומה וגלובלסטומה כדי לבחון ננו-חלקיקים מגנטיים הקשורים לאטופוסיד (Etop-MNPs), שנועדו למיקוד מרחוק של תאי סרטן שהתפשטו בתוך מסלולי הנוזל השדרתי. [36] חלקיקים מגנטיים דו-חלקיים אלה, העשויים מסגסוגת זהב-ברזל ומצופים באטופוסיד ביוטינילי, הוזזו למרחק באמצעות "הליכה על פני השטח" בתגובה למגנט קבוע מסתובב, ו-NCI-H2122 התגלה כרגיש אף יותר להשפעתם הקטלנית מאשר קו התאים D283 של מדולובלסטומה. NCI-H2122 שימש כנציג ה-NSCLC במחקר הוכחת היתכנות זה במבחנה.

במחקר על העברת siRNA בתיווך של שלפוחיות תאיות חיידקיות נעשה שימוש ב-NCI-H2122 כדי להעריך שלפוחיות מהונדסות המכוונות ל-SLC7A11, מוביל ציסטין הקשור לעמידות בפני פרופטוזיס. דיכוי של SLC7A11 בתאי NCI-H2122 ו-NCI-H647 פגע בשגשוג, בנדידה ובפלישה, ואקסוזומים חיידקיים המכוונים לתאי ריאה הנושאים siRNA נגד SLC7A11 פגעו ביצירת הגידול תוך הפעלת מסלולי הפרופטוזיס in vivo. [37] מחקרים אלה מדגימים את הרב-תכליתיות של NCI-H2122 כפלטפורמת בדיקה לטכנולוגיות חדשניות להעברת חומצות גרעין. בנוסף, סקר של אתרי מיקרו-סאטליטים באזורי הקוד בסרטן הריאה, השד, השחלה והמעי הגס לא מצא מוטציות כאלה בפאנל סרטן הריאה שכלל את NCI-H2122, [38] ומחקרים על ביטוי חלבוני משפחת RB זיהו חלבוני RB באורך מלא, RBL1/p107 ו-RBL2/p130 בפאנל של סרטן ריאות שאינו SCLC, מה שמצביע על כך שב-NCI-H2122 מסלול ה-RB/p16 מופרע באמצעות אובדן CDKN2A ולא באמצעות מוטציה ב-RB עצמו. [39]

מסקנה

NCI-H2122 נחשב לאחד מקווי התאים של NSCLC המאופיינים באופן המקיף ביותר והנפוצים ביותר במחקר הסרטן. המוטציה ההומוזיגוטית KRAS G12C שלו, השינויים המשולבים ב-TP53, CDKN2A/B, STK11 ו-KEAP1, יציבות המיקרו-סאטליטים, והשילוב באטלסים גנומיים, פרוטאומיים ופרמקולוגיים עולמיים, הופכים אותו למודל יוצא דופן לחקר איתות RAS אונקוגני, שילובי טיפולים ממוקדים, תגובה לנזק ב-DNA, והעברת תרופות חדשנית. ממחקרים בסיסיים על אינדוקציה של cPLA2 על ידי RAS אונקוגני [23] ועד למחקרים העדכניים ביותר על שילובים של מעכבי KRAS-G12C לטיפול בגרורות במוח [7], NCI-H2122 איפשר באופן עקבי תגליות תרגומיות בעלות השפעה רבה. בין אם המחקר שלכם מתמקד בטיפולים המכוונים ל-KRAS, באסטרטגיות אונקולוגיות משולבות, בגילוי סמנים ביולוגיים לכל סוגי הסרטן או בפלטפורמות העברה חדשניות, NCI-H2122 מספק את הבסיס המאושר והמתועד היטב הדרוש למחקריכם. בקרו באתר cytion.com לרכישת תאי NCI-H2122 או לקבלת מידע על מפרטים, זמינות ותמיכה מותאמת אישית לתוכנית המחקר שלכם.

פרסומים מרכזיים

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) מאגר קווי התאים של NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. תוספת. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) מדגימות קליניות למודלים פרה-קליניים של סרטן אנושי – מסע של מאגר קווי התאים של ה-NCI – 25 שנים לאחר מכן. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) מוטציות בגן p53 בקווי תאים של סרטן ריאה לא-תאי קטן והקשר שלהן לנוכחות מוטציות ב-ras ולמאפיינים קליניים. Oncogene. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) שכיחות זיהום בנגיף הפפילומה האנושי 16/18/33 ומוטציה ב-p53 באדנוקרצינומה של הריאה. Cancer science. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) חריגות כרומוזומליות ב-10 קווי תאים של סרטן ריאה מסדרת NCI-H, שנותחו באמצעות קריוטיפיה ספקטרלית. Cancer genetics and cytogenetics. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) ניתוח ברזולוציה גבוהה של קווי תאים של סרטן ריאה לא-תאי קטן באמצעות CGH מסוג "Whole Genome Tiling Path Array". כתב העת הבינלאומי לסרטן. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) טיפול משולב באדגרסיב (adagrasib) ואבמאסיקליב (abemaciclib) במודלים של גרורות מוחיות מסרטן ריאה לא-תאי קטן, המאופיינים גנומית על ידי KRAS-G12C ואובדן הומוזיגוטי של CDKN2A. Acta neuropathologica communications. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) מחקרים גנומיים מטבוליים ותפקודיים מזהים את deoxythymidylate kinase כיעד בסרטן ריאה עם מוטציה ב-LKB1. Cancer discovery. PMID: 23715154
9. וייס-סדן T, ג'י M, היאשי M (2023) הפעלת NRF2 גורמת ללחץ NADH-רדוקטיבי, מה שיוצר פגיעות מטבולית בסרטן ריאות. Cell metabolism. PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) משאב אינטראקטיבי לחקירת המגוון הגנטי והמוצא המשוער בקווי תאים סרטניים. Cancer research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) אנציקלופדיית קווי התאים הסרטניים מאפשרת בניית מודלים חיזויים לרגישות לתרופות נגד סרטן. Nature. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) אפיון מהדור הבא של אנציקלופדיית קווי התאים הסרטניים. Nature. PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) פרוטאומיקה כמותית של אנציקלופדיית קווי התאים הסרטניים. Cell. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) מפת פרוטאומיקה פאן-סרטנית של 949 קווי תאים אנושיים. Cancer cell. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) סריקות מקבילות בקנה מידה גנומי של אובדן תפקוד ב-216 קווי תאים סרטניים לזיהוי תלות גנטית ספציפית להקשר. Scientific data. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) משאב לאימות, תיוג ובקרת איכות של קווי תאים. Nature. PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: קטלוג מקוון של קווי תאים סרטניים המשלב סוג HLA, ניאו-אפיטופים חזויים, נגיפים וביטוי גנים. Genome medicine. PMID: 26589293
18. ג'יימסון נ.מ., קים ד., לי סי (2025) מעכב ה-WEE1 הסלקטיבי אזנוסרטיב מפגין פעילות אנטי-סרטנית סינרגטית עם מעכבי KRAS-G12C במודלים פרה-קליניים. Cancer research communications. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) מעכב WEE1 מפעיל אפקט סינרגטי עם מעכב KRAS G12C באמצעות ציר MYBL2-RRM2 בסרטן ריאה עם מוטציה ב-KRAS. Cell death & disease. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) מצב המעבר האפיתליאלי-מזנכימלי מהווה סמן ביולוגי בולט לטיפול משולב באבוטומטיניב ודפקטיניב בסרטן ריאה לא-תאי קטן עם מוטציה ב-KRAS. כתב העת הבריטי לסרטן. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) מעכב ה-Farnesyl Transferase, Darlifarnib (KO-2806), מחזיר את הרגישות של גידולים חוזרים לעיכוב RAS. מחקר הסרטן. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) ניתוחים פרה-קליניים והערכה בשלב I של LY2603618 הניתן בשילוב עם פמטקסד וציספלטין בחולים עם סרטן מתקדם. Investigational New Drugs. PMID: 24942404
23. הייזלי ל.א., ת'אלר ס., ניקס מ. (1997) אינדוקציה של פוספוליפאז A2 ציטוסולי על ידי Ras אונקוגני בסרטן ריאה לא-תאי קטן בבני אדם. כתב העת לכימיה ביולוגית. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) שחזור מסלולים הניתנים למיקוד בסרטן ריאות באמצעות שילוב נתוני אומיקה מגוונים. Nature communications. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) סקר גלובלי של איתות פוספוטירוזין מזהה קינאזות אונקוגניות בסרטן ריאה. Cell. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) גלוטתיון S-טרנספראז ω 1 מקדם את השגשוג, הנדידה והפלישה, ומעכב את האפופטוזיס של תאי סרטן ריאה לא-תאיים קטנים, באמצעות מסלול האיתות JAK/STAT3. Molecular Medicine Reports. PMID: 33236161
27. וואנג ז', שו ה', ג'אנג ג' (2020) חסימת גורם הגדילה הבסיסי של פיברובלסטים (bFGF) מגבירה את הפלישה של תאי סרטן הריאה על ידי הפעלת מסלול ה-AKT/MMP-2/VEGF. Basic & clinical pharmacology & toxicology. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) טיפוס אללים בגנום כולו של סרטן הריאה מזהה אזורים חדשים של אובדן אללים, הבדלים בין סרטן ריאה תאי קטן לסרטן ריאה תאי לא קטן, וקיבוץ לוקוסים. מחקר הסרטן. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) פרופיל שינויים גנטיים בקווי תאים של סרטן ריאה אנושי. מוטציות אנושיות. PMID: 19472407
30. ביגנל ג.ר., גרינמן סי.די., דייויס ה. (2010) סימנים למוטציות ולברירה בגנום הסרטני. Nature. PMID: 20164919
31. לי ג', ג'או ו', אקבאני ר' (2017) אפיון קווי תאים סרטניים אנושיים באמצעות מערכי חלבונים בפאזה הפוכה. Cancer Cell. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) תמונת מצב טרנסקריפטומית מקיפה של קווי תאי סרטן אנושיים. Nature biotechnology. PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) תמונת מצב של אינטראקציות פרמקוגנומיות בסרטן. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) גישה של "כימיה תחילה" לבחירת טיפול מותאם אישית בסרטן ריאות. Cell. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) נוגדן חדש מסוג CS-1008, המכוון נגד קולטן המוות האנושי 5 (PD-5) והמותאם לבני אדם, גורם לאפופטוזיס בתאי הגידול ללא רעילות בתאי הכבד. Annals of Oncology. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) חלקיקים מגנטיים ננומטריים הקשורים לאטופוסיד, שנועדו למיקוד מרחוק של תאי סרטן שהתפשטו בתוך מסלולי הנוזל השדרתי. Frontiers in neurology. PMID: 33329349
37. וואן XD, ג'ו XL, ליו JL, שו H (2025) מיקוד מהונדס בתאי ריאה ושלפוחיות תאיות חיידקיות המבטאות siRNA של SLC7A11 מעכבים את התקדמות סרטן ריאה לא-תאי קטן. Bioengineering & translational medicine. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) חיפוש אחר מוטציות במיקרו-סאטליטים באזורים מקודדים בסרטן הריאה, השד, השחלה והמעי הגס. Oncogene. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) ביטוי חלבוני של משפחת הגנים הקשורה ל-RB ושל האנטיגן T הגדול של SV40 במזותליומה ובסרטן ריאות. Oncogene. PMID: 11030152