引言

该NCI-H2122 细胞 ——也称为H2122、H-2122和NCIH2122——是一种广泛应用的人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系，源自一名肺腺癌患者的胸腔积液。 作为美国国家癌症研究所（NCI）开发全面注释的人类癌症模型系统性工作的一部分， NCI-H2122携带纯合性KRAS G12C点突变，这使其成为研究致癌性RAS信号传导以及新兴的KRAS-G12C选择性抑制剂类药物不可或缺的工具。[1] 除了这种驱动基因突变外，该细胞系还携带了具有侵袭性KRAS突变型肺腺癌最典型特征的共突变——TP53突变、CDKN2A/B纯合缺失、 STK11/LKB1失活以及KEAP1突变——这使其成为一种具有临床代表性的模型，而非单一驱动基因模型。 该细胞系已被纳入主要的泛癌种基因组学和蛋白质组学图谱，包括《癌症细胞系百科全书》（CCLE）和“癌症依赖性图谱”项目，进一步巩固了其在转化肿瘤学研究中的重要性。 其明确的突变谱、悬浮样生长特性以及广泛的组学覆盖范围，使 NCI-H2122 成为肺癌药物研发、生物标志物鉴定及联合治疗研究的基石模型。

要点总结

• NCI-H2122（CVCL_1531）是一种源自胸腔积液转移的人肺腺癌细胞系，被归类为非小细胞肺癌（NSCLC）。
• 该细胞系携带纯合性KRAS G12C（p.Gly12Cys）突变，因此成为KRAS靶向治疗研究的首选模型。
• 两种杂合性TP53突变和微卫星稳定性（MSS）进一步揭示了其基因组特征。
• NCI-H2122 还携带 CDKN2A/B 纯合缺失、STK11/LKB1 失活以及 KEAP1 突变——这是侵袭性 KRAS 驱动型肺腺癌的经典共突变模式。
• 该细胞系隶属于多个具有里程碑意义的联合研究项目，包括CCLE、DepMap、COSMIC、MD安德森细胞系项目以及美国国家癌症研究所（NCI）RAS项目中的KRAS突变细胞系组合。
• 该品系的大量组学数据——包括基因组学、转录组学、蛋白质组学以及药物筛选数据——均已向公众开放。
• 该细胞系已被用于评估涉及KRAS抑制剂、CDK4/6抑制剂、WEE1抑制剂和检查点激酶抑制剂的联合治疗方案。

什么是 NCI-H2122？

NCI-H2122 于 1989 年 1 月从一名 46 岁女性患者的胸腔积液转移灶中分离获得，该患者有 30 包年的吸烟史，并被诊断为肺腺癌。 该细胞系由美国国家癌症研究所海军医学肿瘤学分部建立，这是自1976年启动的一项系统性工作的一部分，该工作旨在建立人类癌细胞系作为生物研究工具，并已获得机构审查委员会的批准。[1] 该细胞系随后被收录到NCI细胞系数据库中，该数据库既记录了供体患者的临床病史，也收录了详尽的体外表征数据。[2] 此外，还有一条源自同一供体的自体B淋巴母细胞样细胞系NCI-BL2122（CVCL_2651），可作为基因组分析和鉴定工作的匹配正常对照。

从基因组角度来看，NCI-H2122携带一个纯合性KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T)突变；该等位基因的纯合性状态是在NCI非小细胞肺癌（NSCLC）基因组面板早期的ras和p53突变调查中确定的。[3] 该细胞系还携带两个TP53杂合突变，即p.Gln16Leu（c.47A>T）和p.Cys176Phe（c.527G>T），这些突变是通过对一组大型肺腺癌细胞系进行直接测序而鉴定出来的。[4] 该细胞系表现出微卫星稳定性（MSS）。 对NCI-H系列进行的光谱核型分析表明，NCI-H2122的显著特征在于其具有接近二倍体的核型，其中掺入了结构异常的染色体，这与那些通过大规模不平衡易位演化而来的细胞系形成鲜明对比。[5] 随后，基于阵列的比较基因组杂交技术为NCI-H2122及其他非小细胞肺癌（NSCLC）模型绘制了一份详细的拷贝数变异图谱。[6] 除了KRAS和TP53之外，NCI-H2122还携带CDKN2A/B的纯合性缺失，[7] STK11/LKB1的失活，[8] 以及KEAP1基因突变。[9] 根据全基因组分型数据分析，该细胞系的遗传祖源主要来自北欧和南欧（分别约占基因组的66%和31%）。[10] 该菌株形成中等至较大的、具有活力且疏松的菌落，这些菌落要么松散地附着在培养瓶壁上，要么悬浮在培养液中，据报道其倍增时间为27–32小时。

细胞培养信息

NCI-H2122细胞的优势

NCI-H2122 最显著的优势之一在于其明确的纯合子 KRAS G12C 突变。 与杂合子模型不同，纯合子状态确保了几乎所有的 KRAS 信号传导均由致癌等位基因驱动，从而为评估阿达格拉西布（adagrasib）和索托拉西布（sotorasib）等 KRAS-G12C 选择性抑制剂提供了一个纯净且明确的系统。 该细胞系被纳入 NCI RAS 计划的突变 KRAS 细胞系组合，该组合是一套经过精心筛选的模型集，旨在对 KRAS 通路干预措施进行一致且可重复的评估。 该细胞系同时携带的 TP53、CDKN2A/B、STK11 和 KEAP1 突变，进一步再现了临床肺腺癌中常见的多靶点基因组特征，从而增强了该细胞系对侵袭性共突变亚型的转化医学相关性。

第二个主要优势在于，该细胞系配套的公开可用的组学数据极其丰富。NCI-H2122 已在多个 CCLE 迭代中完成了全面分析，提供了 DNA 甲基化、全外显子组测序、RNA 测序、微阵列、反相蛋白质阵列、磷酸化蛋白质组学以及药物筛选等数据。[11] [12] [13] [14] 这一多组学基础平台使研究人员能够将实验结果置于涵盖数百种癌细胞系的丰富比较框架中进行分析。得益于“阿基里斯计划”（Project Achilles）提供的全基因组规模的shRNA功能缺失数据，[15] 加上随后添加到“癌症依赖性图谱”（Cancer Dependency Map）门户中的CRISPR基因敲除筛选，进一步促进了在KRAS突变背景下识别合成致死相互作用。

NCI-H2122 还得益于数十年来针对各类研究问题的累积实验验证。它在临床前研究中对阿达格拉西布表现出敏感性——这与阿达格拉西布耐药细胞系（如SW-1573 细胞 — 这使其在同一实验设计中，用于比较KRAS-G12C敏感型与耐药型表型时非常有用。[7] 该经验证的短串联重复序列谱，已被收录于诸如Yu等人所描述的细胞系注释框架等资源中，[16] 并将其整合到包含HLA分型和预测新表位的TCLP知识库中，[17] 进一步支持可重复、高质量的实验工作。

NCI-H2122细胞的局限性

与所有已建立的癌细胞系一样，NCI-H2122 自建立以来已经历了广泛的体外适应过程。长期培养可能会引入除原始肿瘤中已存在之外的额外基因组改变，从而可能偏离其原本旨在模拟的原发肿瘤生物学特性。 研究人员应仔细监测传代次数，并定期验证关键突变（尤其是 KRAS G12C 突变状态），以确保实验的一致性。 虽然纯合子 KRAS 突变有利于阐明作用机制，但可能无法完全再现相当一部分临床 KRAS 突变型非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤中存在的杂合子突变谱。

NCI-H2122 细胞的半悬浮生长模式——形成松散的、类似葡萄串的簇状结构，这些簇状结构可能弱附着于基底或保持悬浮状态——可能会带来实际操作上的挑战。 诸如集落形成或某些迁移平台等标准的贴壁细胞检测方法，可能需要调整实验方案。要实现检测孔中细胞分布的均匀性，必须对接种和振荡条件进行仔细优化。对于从经典的贴壁型非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（如A549细胞 应预见到这些操作上的差异。

重要的是，NCI-H2122并非单一驱动基因模型。除了KRAS G12C突变外，它还携带纯合性CDKN2A/B缺失，[7] STK11/LKB1 肿瘤抑制基因的失活，[8] 以及KEAP1突变，伴随NRF2通路的持续活性。[9] 当研究问题涉及具有侵袭性且对免疫治疗耐药的KRAS/STK11/KEAP1共突变亚组时，这算是一项优势；但在其他情况下，这确实是一个局限性： 仅归因于KRAS G12C抑制的研究结果可能会受到LKB1依赖性代谢重构或NRF2介导的氧化还原缓冲作用的干扰，且该细胞系无法作为STK11或KEAP1野生型对照。 需要此类对照的研究通常将 NCI-H2122 与 NCI-H358 等 KEAP1 野生型 KRAS-G12C 细胞系配对使用。 研究肿瘤微环境相互作用的研究人员还应认识到，体外单细胞培养系统本质上缺乏体内存在的基质、免疫和血管成分，因此需要辅以动物或类器官模型才能进行全面的临床前评估。

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应用

KRAS-G12C靶向治疗与联合治疗策略

NCI-H2122已成为评估KRAS-G12C选择性抑制剂及其合理联合方案治疗潜力的核心模型。 Migliarese 等人在 2025 年的一项研究中，将 NCI-H2122 作为对阿达格拉西布敏感的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移模型，并将其与对阿达格拉西布耐药的 SW-1573 细胞配对，以探究纯合性 CDKN2A 缺失如何改变治疗反应。 [7] 研究发现，在 NCI-H2122 细胞中，阿达格拉西布与具有脑渗透性的 CDK4/6 抑制剂阿贝马西利布的联合治疗具有轻微的协同作用； 在原位H2122脑转移模型中，阿达格拉西布单药治疗与联合治疗均能显著延长生存期，而在耐药的SW1573模型中，仅联合治疗能延长生存期。[7]

关于WEE1抑制作为KRAS-G12C阻断联合治疗伙伴的研究，同样以NCI-H2122细胞系为主要研究对象。 选择性WEE1抑制剂阿泽诺塞替布在包括NCI-H2122在内的一系列非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，与KRAS-G12C抑制剂展现出协同抗肿瘤活性，其中NCI-H2122作为主要模型，用于对复制应激、 DNA损伤和凋亡的药效学生物标志物分析的主要模型。[18] 这些发现支持了以下观点：WEE1抑制诱导的复制应激可能使KRAS-G12C突变肿瘤对KRAS靶向阻断更敏感，从而使该联合治疗成为一种有前景的临床策略。 另一项针对MYBL2-RRM2轴的研究，以NCI-H2122作为关键的体外和异种移植测试系统，证实了WEE1抑制剂adavosertib与KRAS-G12C抑制剂sotorasib之间存在协同作用。[19]

KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的上皮-间质转化（EMT）状态已被证实是决定联合治疗反应的关键因素。 Yoshimura等人的一项研究考察了阿武托美替尼（一种RAF/MEK夹克抑制剂）与德法替尼（一种FAK抑制剂）在九种KRAS突变NSCLC细胞系中的联合应用，发现NCI-H2122、 NCI-H358和NCI-H441这三条细胞系表现出明显的协同作用（组合指数<0.7），并表明该协同效应与上皮表型而非间质表型相关——且与磷酸化FAK水平或KRAS突变是否为G12C无关。 [20] 这些发现凸显了NCI-H2122作为解析情境依赖性联合治疗反应的宝贵模型的价值。 另一项研究在 NCI-H2122 异种移植模型中模拟了阿达格拉西布（adagrasib）治疗后的复发情况，于 14 天后切换至泛 RAS(ON) 抑制剂 RMC-6236，并分别联合或不联合法尼基转移酶抑制剂达利法尼布（darlifarnib，即 KO-2806）； 仅更换抑制剂类别仅导致肿瘤停滞，而联合使用KO-2806则诱导了显著的肿瘤缩小。[21]

检查点激酶抑制与DNA损伤应答

NCI-H2122在确立非小细胞肺癌（NSCLC）中将检查点激酶1（CHK1）抑制与标准治疗化疗相结合的临床前依据方面发挥了关键作用。 Calvo等人利用NCI-H2122和NCI-H441非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系，在体外和体内模型中评估了选择性CHK1抑制剂LY2603618与培美曲塞的联合疗效。 [22] 联合治疗可在S期启动后抑制DNA合成，且携带NCI-H2122或NCI-H441异种移植瘤的小鼠在接受该联合治疗后，肿瘤生长抑制率显著提高。 这些临床前数据为一项无缝衔接的I/II期临床研究提供了依据，该研究在晚期癌症患者中，以培美曲塞和顺铂为基础方案，逐步增加LY2603618的剂量。[22]

该研究阐明了NCI-H2122作为连接实验室发现与早期临床研究的模型所具有的转化价值。 利用该细胞系，证明了CHK1抑制能够干扰S期进展，并提高非小细胞肺癌（NSCLC）细胞对核苷类抗代谢物的敏感性，这有助于更广泛地理解DNA损伤应答通路作为KRAS突变型肺腺癌治疗靶点的机制。

非小细胞肺癌中的致癌信号通路

NCI-H2122 极大地促进了人们对致癌性 KRAS 如何驱动下游信号网络的理解。 Heasley等人的一项里程碑式研究表明，携带致癌性Ki-Ras突变的非小细胞肺癌细胞系——H460、A549和H2122——与未携带Ras突变的非小细胞肺癌细胞系相比，合成了高水平的前列腺素E2（PGE2）， 这一现象是由85 kDa胞质型磷脂酶A2（cPLA2）和环氧合酶2（COX-2）的持续高表达介导的。[23] 这种诱导作用是通过cPLA2 mRNA水平升高和启动子活化介导的，可被显性负性Ras构建体阻断，并在H2122细胞中通过法尼基转移酶抑制剂BZA-5B而减弱，从而确立了致癌RAS信号传导与NSCLC中二十碳酸类物质生物合成之间的直接机制联系。

Balbin等人开展的一项多组学研究，对一组非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系的转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组进行了分析，以重建与KRAS依赖性相关的可靶向信号网络，并鉴定出以KRAS/MET、LCK/PAK1和β-连环蛋白为核心的模块。 [24] NCI-H2122 细胞系被纳入该分析，为该网络模型提供了依据，该模型指出了 KRAS 驱动型 NSCLC 中新的联合治疗靶点。此外，Rikova 等人进行的一项全局磷酸化蛋白组学调查 对41种非小细胞肺癌细胞系和150余例非小细胞肺癌肿瘤的酪氨酸激酶活性进行了表征，鉴定出包括EGFR和c-Met在内的活化激酶，以及新型ALK和ROS融合蛋白，其中NCI-H2122即为被分析的细胞系之一。[25]

关于GSTO1（谷胱甘肽S-转移酶ω1）的研究利用NCI-H2122细胞系，通过cDNA构建体模拟GSTO1过表达，结果表明GSTO1水平升高会促进NCI-H2122细胞的增殖、 迁移和侵袭，同时通过JAK/STAT3信号通路抑制NSCLC细胞的凋亡。[26] 关于基础成纤维细胞生长因子（bFGF）信号传导的补充研究，利用了NCI-H2122细胞系中bFGF表达天然较低这一特点 ——相较于高bFGF表达的A549细胞系——建立了一项受控对照实验，结果表明bFGF阻断可抑制A549细胞的增殖，但对NCI-H2122细胞的增殖无影响；而悖论的是，该阻断却通过AKT/MMP-2/VEGF轴增强了A549细胞的侵袭能力。 [27]

泛癌种基因组与蛋白质组学分析

NCI-H2122 一直是大型癌症基因组学计划的重要贡献者。全基因组等位基因分型研究鉴定出了肺癌中的主要抑癌基因位点，其中 NCI-H2122 作为非小细胞肺癌（NSCLC）基因组面板的一部分，揭示了异质性缺失的复发区域。 [28] Blanco等人对88株肺癌细胞系进行了全面的基因突变谱分析，证实几乎所有细胞系（包括NCI-H2122）均存在TP53、CDKN2A或RB1基因失活，并证实了KRAS和EGFR突变的互斥性。 [29] Bignell等人发表在《自然》上的一项研究，对746个癌细胞系中的2,428个体细胞纯合性缺失进行了分类，其中NCI-H2122为分析提供了数据支持，帮助识别了隐性癌症基因和脆弱位点上的结构性缺失特征。[30]

大规模蛋白质组学分析进一步完善了对 NCI-H2122 的表征。Li 等人的反相蛋白质芯片数据测定了 650 多个细胞系中约 230 种与癌症相关的蛋白质表达水平，证明蛋白质和磷酸化蛋白质数据能够提供仅凭 mRNA 无法获得的药物敏感性预测。 [31] Nusinow等人对CCLE进行的定量质谱分析进一步拓展了这一研究，对数千种蛋白质进行了定量分析，并揭示了RNA数据中未体现的通路相关性。 [13] Gonçalves等人构建的泛癌种蛋白质组学图谱涵盖了949个细胞系，该研究整合了多组学数据、药物反应数据以及CRISPR必需性筛选结果，以识别反映癌症脆弱性的蛋白质生物标志物，其中NCI-H2122为肺腺癌子集的研究做出了贡献。[14]

转录组学分析同样广泛。Klijn等人对675个癌细胞系进行了RNA测序和SNP芯片分析，系统整理了基因融合情况，并实现了基于通路的药物反应预测。 [32] TCLP知识库整合了HLA分型、预测的新抗原、表达的病毒以及基因表达数据，涵盖了包括NCI-H2122在内的1,000余条细胞系。 [17] Iorio等人开展的一项药物基因组学全景研究，将11,289例肿瘤中的癌症驱动突变映射到1,001个已注释的细胞系上，并将其与265种药物的敏感性相关联，从而直接为KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗假说提供了依据。 [33] McMillan等人开展的一项“化学优先”药物发现研究 对包含200,000种化合物的化合物库在100多个肺癌模型中进行了分析，以识别化学-遗传关联，其中包括KRAS/KEAP1双突变体特有的GLUT8依赖性丝氨酸生物合成脆弱性——该致癌基因型由NCI-H2122代表。 [34]

新型给药方式与治疗性抗体研究

NCI-H2122已被用于评估小分子以外的新型治疗方式的研究。 Yada等人研究了CS-1008（一种人源化激动型抗死亡受体5（DR5）抗体），并证实NCI-H2122表达DR5，且在抗体交联条件下，CS-1008可在体外抑制其生长。 [35] 在体内实验中，研究人员利用接种了 NCI-H2122 的无胸腺裸鼠评估了抗肿瘤疗效，结果表明，在该模型中，CS-1008 与多西他赛联合使用可增强抗肿瘤活性。 值得注意的是，与TRAIL不同，CS-1008不会诱导人类原代肝细胞凋亡——这是这些研究中一项关键的安全性发现。

在新兴的靶向纳米颗粒递送领域，Engelhard等人利用NCI-H2122以及髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤细胞系，测试了专为远程靶向脑脊液通路中播散的癌细胞而设计的依托泊苷结合磁性纳米颗粒（Etop-MNPs）。 [36] 这些由两部分组成的磁性金-铁合金纳米颗粒，表面包覆有生物素标记的依托泊苷，能够响应旋转永磁体的作用通过“表面行走”在远距离移动，且NCI-H2122细胞系对该纳米颗粒的杀伤作用的敏感性甚至高于髓母细胞瘤D283细胞系。 在这项体外概念验证研究中，NCI-H2122作为非小细胞肺癌（NSCLC）的代表细胞系。

关于细菌胞外囊泡介导的siRNA递送的研究，利用NCI-H2122评估了针对SLC7A11的工程化囊泡，SLC7A11是一种与铁死亡抵抗相关的胱氨酸转运蛋白。 在 NCI-H2122 和 NCI-H647 细胞中敲低 SLC7A11 会抑制其增殖、迁移和侵袭；而携带 SLC7A11 siRNA 并靶向肺细胞的细菌胞外囊泡，在体内既能抑制肿瘤形成，又能激活铁死亡通路。 [37] 这些研究证明了NCI-H2122作为创新核酸递送技术测试平台的广泛适用性。 此外，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌编码区微卫星位点的调查发现，包含 NCI-H2122 的肺癌样本组中未发现此类突变，[38] 而 RB 家族蛋白表达研究在非小细胞肺癌（非 SCLC）样本组中检测到了完整的 RB、 RBL1/p107 以及 RBL2/p130 蛋白，这表明在 NCI-H2122 中，RB/p16 通路的破坏是由于 CDKN2A 缺失而非 RB 基因本身的突变所致。[39]

结论

NCI-H2122是癌症研究中表征最为全面、应用最为广泛的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系之一。其纯合KRAS G12C突变、TP53复合突变、CDKN2A/B、 STK11及KEAP1的共突变、微卫星稳定性，以及其被纳入全球基因组、蛋白质组和药理学图谱，使其成为研究致癌RAS信号传导、靶向治疗组合、DNA损伤应答及新型药物递送的卓越模型。 从关于致癌性RAS诱导cPLA2的基础研究[23]，到针对脑转移的KRAS-G12C抑制剂联合疗法最新研究[7]，NCI-H2122始终推动着具有重大影响的转化医学发现。 无论您的研究侧重于 KRAS 靶向治疗、肿瘤学联合治疗策略、泛癌生物标志物发现，还是创新给药平台，NCI-H2122 都能为您提供研究所需的经过验证且注释详尽的基础。 请访问 cytion.com 购买 NCI-H2122 细胞，或咨询有关规格、供货情况以及针对您研究项目的定制支持服务。

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