Įvadas

„The“ NCI-H2122 ląstelės — taip pat žinoma pagal sinonimus H2122, H-2122 ir NCIH2122 — yra plačiai naudojama žmogaus nedidelio ląstelių plaučių vėžio (NSCLC) ląstelių linija, gauta iš plaučių adenokarcinoma sergančio paciento pleuros išsiliejimo. Sukurta kaip dalis Nacionalinio vėžio instituto sistemingų pastangų sukurti išsamiai anotuotus žmogaus vėžio modelius, NCI-H2122 turi homozigotinę KRAS G12C taškinę mutaciją, dėl kurios ji tampa nepakeičiamu įrankiu tiriant onkogeninį RAS signalizavimą ir naują KRAS-G12C selektyvių inhibitorių klasę. [1] Be šios pagrindinės mutacijos, ši linija turi ir kitas mutacijas, kurios yra labiausiai būdingos agresyviam KRAS mutaciją turinčiam plaučių adenokarcinomai – TP53 mutaciją, homozigotinį CDKN2A/B praradimą, STK11/LKB1 inaktyvaciją ir KEAP1 mutaciją – todėl ji yra labiau klinikiškai reprezentatyvus, o ne vieno vairuotojo modelis. Ši ląstelių linija buvo įtraukta į pagrindinius visų vėžio rūšių genominius ir proteominius atlasus, įskaitant „Cancer Cell Line Encyclopedia“ (CCLE) ir „Cancer Dependency Map“ projektą, dar labiau sustiprindama jos svarbą transliacinės onkologijos tyrimuose. Dėl aiškiai apibrėžto mutacijų profilio, suspensijos tipo augimo savybių ir plačios omikos aprėpties NCI-H2122 tapo pagrindiniu modeliu vaistų atradimui, biomarkerių identifikavimui ir kombinuotos terapijos tyrimams plaučių vėžio srityje.

Svarbiausi dalykai

• NCI-H2122 (CVCL_1531) yra žmogaus plaučių adenokarcinomos ląstelių linija, gauta iš pleuros išsiliejimo metastazės ir priskiriama prie neplokščialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC).
• Ši ląstelių linija turi homozigotinę KRAS G12C (p.Gly12Cys) mutaciją, todėl ji yra puikus modelis KRAS-orientuotos terapijos tyrimams.
• Dvi heterozigotinės TP53 mutacijos ir mikrosatelitų stabilumas (MSS) dar labiau apibūdina šio genomo struktūrą.
• NCI-H2122 taip pat pasižymi homozigotine CDKN2A/B delecija, STK11/LKB1 inaktyvacija ir KEAP1 mutacija – tai klasikinis agresyvios KRAS-sukeltos plaučių adenokarcinomos bendrų mutacijų modelis.
• Ši ląstelių linija priklauso keliems svarbiems konsorciumams, tarp kurių – CCLE, „DepMap“, COSMIC, „MD Anderson Cell Lines Project“ ir NCI RAS programos mutavusio KRAS geno ląstelių linijų rinkinys.
• Apie šią liniją viešai prieinami išsamūs omikos duomenys, apimantys genomiką, transkriptomiką, proteomiką ir vaistų atranką.
• Ši ląstelių linija buvo naudojama vertinant kombinuotus gydymo režimus, kuriuose naudojami KRAS inhibitoriai, CDK4/6 inhibitoriai, WEE1 inhibitoriai ir kontrolinių taškų kinazės inhibitoriai.

Kas yra NCI-H2122?

NCI-H2122 buvo išskirta 1989 m. sausio mėn. iš 46 metų moters, kuriai buvo diagnozuota plaučių adenokarcinoma ir kuri rūkė 30 pakelių per metus, pleuros išsiliejimo metastazės. Ši ląstelių linija buvo sukurta Nacionalinio vėžio instituto Jūrų laivyno medicininės onkologijos skyriaus, vykdant sistemingą, Institucinės peržiūros komisijos patvirtintą projektą, pradėtą 1976 m., kurio tikslas buvo sukurti žmogaus vėžio ląstelių linijas kaip biologinius mokslinių tyrimų įrankius. [1] Vėliau ši ląstelių linija buvo įtraukta į NCI ląstelių linijų duomenų bazę, kurioje saugomi tiek donorų pacientų klinikiniai duomenys, tiek išsamūs in vitro charakteristikų duomenys. [2] Taip pat yra prieinama iš to paties donoro gauta autologinė B-limfoblastoidinė linija NCI-BL2122 (CVCL_2651), kuri tarnauja kaip suderinta normali kontrolė genominiams tyrimams ir autentiškumo patvirtinimui.

Genominės analizės duomenimis, NCI-H2122 turi homozigotinę KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T) mutaciją; šio alelio homozigotinis statusas buvo nustatytas ankstyvosiose NCI NSCLC panelės „ras“ ir „p53“ mutacijų tyrimuose. [3] Be to, šioje ląstelių linijoje aptiktos dvi heterozigotinės TP53 mutacijos – p.Gln16Leu (c.47A>T) ir p.Cys176Phe (c.527G>T) – kurios buvo nustatytos tiesiogiai sekvenuojant didelį plaučių adenokarcinomos ląstelių linijų rinkinį. [4] Ši ląstelių linija pasižymi mikrosatelitų stabilumu (MSS). NCI-H serijos spektrinis kariotipavimas parodė, kad NCI-H2122 išsiskiria beveik diploidiniu kariotipu, prie kurio pridėtos struktūriškai nenormalios chromosomos, priešingai nei linijos, kurių genomai išsivystė per didelio masto nesubalansuotą translokaciją. [5] Vėliau, taikant masyvų pagrįstą lyginamąją genominę hibridizaciją, buvo sudarytas išsamus NCI-H2122 ir kitų NSCLC modelių kopijų skaičiaus pokyčių žemėlapis. [6] Be KRAS ir TP53, NCI-H2122 turi homozigotinę CDKN2A/B deleciją, [7] STK11/LKB1 inaktyvacija, [8] ir KEAP1 mutacija. [9] Remiantis viso genomo genotipavimo duomenimis, šios ląstelių linijos genetinė kilmė, kaip manoma, yra daugiausia Šiaurės ir Pietų Europos kilmės (atitinkamai sudaro maždaug 66 % ir 31 % genomo). [10] Jis auga vidutinio dydžio ar dideliais, gyvybingais, laisvais sankaupomis, kurios arba laisvai priglunda prie kolbos, arba lieka suspensijoje; pranešama, kad jo dauginimosi laikas yra 27–32 valandos.

Informacija apie ląstelių kultūrą

NCI-H2122 ląstelių privalumai

Vienas iš svarbiausių NCI-H2122 privalumų yra aiškiai apibrėžta homozigotinė KRAS G12C mutacija. Skirtingai nuo heterozigotinių modelių, homozigotinis statusas užtikrina, kad iš esmės visą KRAS signalizavimą lemia onkogeninis alelis, taip sukuriant aiškią ir nedviprasmišką sistemą, skirtą KRAS-G12C selektyvių inhibitorių, tokių kaip adagrasibas ir sotorasibas, vertinimui. Ši linija yra įtraukta į NCI RAS programos mutavusių KRAS ląstelių linijų rinkinį – atrinktą modelių rinkinį, sukurtą siekiant nuosekliai ir pakartotinai vertinti KRAS signalo perdavimo kelio intervencijas. Tuo pačiu metu pasireiškiančios TP53, CDKN2A/B, STK11 ir KEAP1 mutacijos dar labiau atkuria daugiapakopį genominį vaizdą, būdingą klinikiniam plaučių adenokarcinomai, taip padidindamos transliacinę reikšmę agresyviam bendrų mutacijų pogrupiui.

Antrasis svarbus privalumas – išskirtinis viešai prieinamų omikos duomenų, susijusių su šia linija, gausumas. NCI-H2122 buvo ištirta per keletą CCLE ciklų, o tai leido surinkti duomenis apie DNR metilinimą, viso eksomo sekvenavimą, RNR sekvenavimą, mikromatricas, atvirkštinės fazės baltymų matricas, fosfoproteomiką ir vaistų atranką. [11] [12] [13] [14] Ši daugiaomikos sistema leidžia mokslininkams eksperimentinius rezultatus įvertinti atsižvelgiant į išsamią lyginamąją sistemą, apimančią šimtus vėžio ląstelių linijų. Turint „Project Achilles“ projekto duomenis apie funkcijos praradimą, gautus naudojant shRNA genomo mastu, [15] kartu su CRISPR nokauto atrankos tyrimais, kurie vėliau buvo įtraukti į „Cancer Dependency Map“ portalą, suteikia dar daugiau galimybių identifikuoti sintetines letalias sąveikas KRAS mutacijų kontekste.

NCI-H2122 taip pat turi pranašumą dėl dešimtmečiais sukauptų eksperimentinių duomenų, gautų tiriant įvairius mokslinius klausimus. Jos jautrumas adagrasibui ikiklinikinių tyrimų sąlygomis – priešingai nei adagrasibui atsparioms linijoms, pavyzdžiui, SW-1573 ląstelės — todėl šis metodas yra naudingas lyginant jautrius ir atsparius KRAS-G12C fenotipus pagal tą patį eksperimentinį planą. [7] Patvirtintas trumpų tandeminių pasikartojimų profilis, įtrauktas į tokius išteklius kaip Yu ir kt. aprašyta ląstelių linijų anotacijų sistema, [16] ir integravimas į TCLP žinių bazę kartu su HLA tipu ir numatomais neoepitopais, [17] be to, prisideda prie atkartojamų, aukštos kokybės eksperimentinių tyrimų vykdymo.

NCI-H2122 ląstelių apribojimai

Kaip ir visos pripažintos vėžio ląstelių linijos, NCI-H2122 nuo jos išskyrimo buvo intensyviai adaptuota in vitro. Ilgalaikis kultivavimas gali sukelti papildomus genominius pokyčius, kurių nebuvo pradiniame navike, todėl ši linija gali skirtis nuo pirminio naviko biologinių savybių, kurias ji turėjo atspindėti. Tyrėjai turėtų atidžiai stebėti pasėlių skaičių ir periodiškai tikrinti pagrindines mutacijas, ypač KRAS G12C būklę, siekdami užtikrinti eksperimentų nuoseklumą. Nors homozigotinė KRAS mutacija yra naudinga mechanizmo aiškumui, ji gali nevisiškai atspindėti heterozigotines mutacijų konfigūracijas, aptinkamas didelėje dalyje klinikinių KRAS mutaciją turinčių neplaučių smulkiųjų ląstelių vėžio navikų.

NCI-H2122 pusiau suspensinis augimo modelis – susidarančios laisvos, vynuogių kekėms panašios grupės, kurios gali silpnai prilipti arba likti suspensijoje – gali kelti praktinių sunkumų. Atliekant standartinius adhezyvinių ląstelių tyrimus, pavyzdžiui, kolonijų formavimąsi ar tam tikras migracijos platformas, gali prireikti pritaikyti protokolą. Norint pasiekti tolygų ląstelių pasiskirstymą tyrimo duobelėse, reikia kruopščiai optimizuoti sėjimo ir maišymo sąlygas. Tyrėjai, pereinantys nuo klasikinių adhezyvinių NSCLC linijų, tokių kaip A549 ląstelės turėtų numatyti šiuos tvarkymo skirtumus.

Svarbu pažymėti, kad NCI-H2122 nėra vieno veiksnio modelis. Be KRAS G12C mutacijos, jame aptinkama homozigotinė CDKN2A/B delecija, [7] STK11/LKB1 naviko slopintojo inaktyvacija, [8] ir KEAP1 mutacija, dėl kurios nuolat aktyvuojamas NRF2 signalinis kelias. [9] Tai yra privalumas, kai tyrimo klausimas susijęs su agresyvia, imunoterapijai atsparia KRAS/STK11/KEAP1 bendrų mutacijų pogrupiu, tačiau kitais atvejais tai yra tikras trūkumas: rezultatai, priskiriami vien tik KRAS G12C blokavimui, gali būti iškreipti dėl LKB1 priklausomo metabolizmo pertvarkymo arba NRF2 tarpininkaujamo redokso buferavimo, o ši linija negali būti naudojama kaip STK11 arba KEAP1 laukinio tipo palyginimo objektas. Tyrimuose, kuriuose reikalingas toks lyginamasis pavyzdys, paprastai NCI-H2122 linija derinama su KEAP1 natūralaus tipo KRAS-G12C linija, pavyzdžiui, NCI-H358. Tyrėjai, nagrinėjantys naviko mikroaplinkos sąveikas, taip pat turėtų pripažinti, kad in vitro monokultūros sistemose iš esmės trūksta stromos, imuninių ir kraujagyslių komponentų, esančių in vivo, todėl išsamiam ikiklinikiniam vertinimui būtini papildomi gyvūnų arba organoidų modeliai.

Peržiūrėti visas specifikacijas ir užsisakyti

Taikymo sritys

KRAS-G12C tikslinė terapija ir kombinuotos strategijos

NCI-H2122 tapo pagrindiniu modeliu, skirtu KRAS-G12C selektyvių inhibitorių ir jų racionalių derinių terapinio potencialo vertinimui. 2025 m. Migliarese ir kt. atliktame tyrime NCI-H2122 buvo naudojamas kaip adagrasibui jautrus NSCLC smegenų metastazių modelis, derinant jį su adagrasibui atspariomis SW-1573 ląstelėmis, siekiant ištirti, kaip homozigotinis CDKN2A praradimas keičia terapinį atsaką. [7] Nustatyta, kad adagrasibo ir į smegenis įsiskverbiančio CDK4/6 inhibitorius abemaciclibo derinys NCI-H2122 ląstelėse turėjo šiek tiek sinergetinį poveikį; ortotopiniame H2122 smegenų metastazių modelyje tiek adagrasibo monoterapija, tiek derinys panašiai prailgino išgyvenamumą, o atspariame SW1573 modelyje tik derinys prailgino išgyvenamumą. [7]

Tyrimuose, kuriuose WEE1 slopinimas buvo nagrinėjamas kaip KRAS-G12C blokavimo derinio partneris, taip pat buvo plačiai naudojamas NCI-H2122 modelis. Selektyvus WEE1 inhibitorius azenosertibas parodė sinergetinį priešvėžinį aktyvumą kartu su KRAS-G12C inhibitoriais įvairiose NSCLC ląstelių linijose, įskaitant NCI-H2122, o NCI-H2122 ląstelės buvo pagrindinis modelis atliekant farmakodinaminę biomarkerių analizę, susijusią su replikacijos stresu, DNR pažeidimų ir apoptozės. [18] Šie rezultatai patvirtino hipotezę, kad WEE1 slopinimo sukeltas replikacijos stresas gali padidinti KRAS-G12C mutaciją turinčių navikų jautrumą tikslinei KRAS blokadai, todėl šis derinys laikomas perspektyvia klinikine strategija. Atskirame tyrime, kuriame buvo tiriamas MYBL2-RRM2 ašis, nustatyta sinergija tarp WEE1 inhibitorių adavosertibo ir KRAS-G12C inhibitorių sotorasibo, naudojant NCI-H2122 kaip pagrindinę in vitro ir ksenotransplantatų tyrimo sistemą. [19]

KRAS mutaciją turinčių NSCLC ląstelių epitelio-mezenchiminio perėjimo (EMT) būklė pasirodė esanti kritinis veiksnys, lemiantis atsaką į kombinuotą terapiją. Yoshimura ir kt. tyrime, kuriame buvo nagrinėjamas avutometinibo (RAF/MEK inhibitorius) ir defaktinibo (FAK inhibitorius) derinys devyniose KRAS mutaciją turinčiose NSCLC ląstelių linijose, nustatyta, kad NCI-H2122, NCI-H358 ir NCI-H441 yra trys linijos, kuriose pastebimas aiškus sinergetinis poveikis (kombinuotojo indekso vertė < 0,7), ir parodė, kad kombinuotas poveikis buvo susijęs su epiteliniu, o ne mezenchiminiu fenotipu – nepriklausomai nuo fosforiluoto FAK lygio ar to, ar KRAS mutacija buvo G12C. [20] Šie rezultatai išryškina NCI-H2122 kaip vertingą modelį, leidžiantį išnagrinėti nuo konteksto priklausančius kombinuoto gydymo atsakus. Kitas tyrimas in vivo modeliuoja adagrasibo sukeliamą recidyvą NCI-H2122 ksenotransplantatuose, po 14 dienų perėjus prie pan-RAS(ON) inhibitorių RMC-6236 kartu su farnesiltransferazės inhibitoriumi darlifarnibu (KO-2806) arba be jo; vien tik inhibitorių klasės pakeitimas sukėlė tik naviko stabilizaciją, o KO-2806 pridėjimas paskatino reikšmingą naviko regresiją. [21]

Kontrolinio taško kinazės slopinimas ir DNR pažeidimų atsakas

NCI-H2122 atliko lemiamą vaidmenį nustatant ikiklinikinius pagrindus, kuriais remiantis galima derinti kontrolinio taško kinazės 1 (CHK1) slopinimą su standartine chemoterapija gydant NSCLC. Calvo ir kt. in vitro ir in vivo modeliuose naudojo NCI-H2122 ir NCI-H441 NSCLC ląstelių linijas, siekdami įvertinti selektyvų CHK1 inhibitorių LY2603618 kartu su pemetreksedu. [22] Kombinuotas gydymas sustabdė DNR sintezę po S fazės pradžios, o pelėms, kurioms buvo implantuoti NCI-H2122 arba NCI-H441 ksenotransplantatai, šis derinys žymiai sustiprino naviko augimo slopinimą. Šie ikiklinikiniai duomenys tapo pagrindu sklandžiai vykdytam I/II fazės klinikiniam tyrimui, kurio metu pacientams, sergantiems pažengusia vėžio forma, buvo didinama LY2603618 dozė, naudojant pemetreksedą ir cisplatiną kaip pagrindinį gydymo pagrindą. [22]

Šis darbas parodė NCI-H2122 kaip modelio, jungiančio laboratorinius atradimus ir ankstyvųjų fazių klinikinius tyrimus, praktinę vertę. Naudojant šią ląstelių liniją buvo įrodyta, kad CHK1 slopinimas gali sutrikdyti S fazės eigą ir padidinti NSCLC ląstelių jautrumą nukleozidiniams antimetabolitams, o tai prisidėjo prie platesnio supratimo apie DNR pažeidimų atsako kelius kaip terapinius taikinius KRAS mutaciją turinčio plaučių adenokarcinomos atveju.

Onkogeniniai signalizacijos keliai NSCLC

NCI-H2122 linija labai prisidėjo prie supratimo, kaip onkogeninis KRAS reguliuoja pasroviui esančius signalizacijos tinklus. Heasley ir kt. atliktas reikšmingas tyrimas parodė, kad NSCLC linijos, turinčios onkogenines Ki-Ras mutacijas — H460, A549 ir H2122 — sintezuoja didelius prostaglandino E2 (PGE2) kiekius, palyginti su NSCLC linijomis, kuriose nėra Ras mutacijų, tai lėmė nuolat aukštas 85 kDa citosolinės fosfolipazės A2 (cPLA2) ir ciklooksigenazės 2 (COX-2) ekspresijos lygis. [23] Šią indukciją lėmė padidėjęs cPLA2 mRNR kiekis ir promotoriaus aktyvacija; ją blokavo dominuojančiai neigiamos Ras konstrukcijos, o H2122 ląstelėse ją sumažino farnesiltransferazės inhibitorius BZA-5B, taip nustatant tiesioginį mechanistinį ryšį tarp onkogeninio RAS signalizavimo ir eikozanoidų biosintezės NSCLC.

Balbin ir kt. atliktame daugiaomikos tyrime buvo ištirtas NSCLC ląstelių linijų grupės transkriptomas, proteomas ir fosfoproteomas, siekiant atkurti KRAS priklausomybę turinčius signalizacijos tinklus, kuriuos galima paveikti, ir buvo identifikuoti moduliai, susiję su KRAS/MET, LCK/PAK1 ir β-kateninu. [24] Į šią analizę buvo įtraukta NCI-H2122 linija, prisidėjusi prie tinklo modelio, kuriame buvo pasiūlyti nauji kombinuotų vaistų taikymo taikiniai KRAS reguliuojamame NSCLC. Be to, Rikova ir kt. atliktas visuotinis fosfoproteominis tyrimas apibūdino tirozino kinazės aktyvumą 41 NSCLC ląstelių linijoje ir daugiau nei 150 NSCLC navikuose, identifikuodama aktyvuotas kinazes, įskaitant EGFR ir c-Met, taip pat naujus ALK ir ROS junginius, tarp tirtų linijų buvo ir NCI-H2122. [25]

Tyrimuose, susijusiuose su GSTO1 (glutationo S-transferazė omega 1), buvo naudojama NCI-H2122 linija, siekiant imituoti GSTO1 perprodukciją naudojant cDNR konstruktus; taip buvo įrodyta, kad padidėjęs GSTO1 kiekis skatina proliferaciją, migraciją ir invaziją, tuo pačiu slopindamas apoptozę NSCLC ląstelėse per JAK/STAT3 signalizacijos kelią. [26] Papildomi tyrimai dėl bazinio fibroblastų augimo faktoriaus (bFGF) signalizacijos pasinaudojo natūraliai žema bFGF ekspresija NCI-H2122 linijoje — palyginti su aukšto bFGF lygio A549 ląstelių linija — siekiant atlikti kontroliuojamą palyginimą, kuris parodė, kad bFGF blokavimas slopino A549 augimą, bet ne NCI-H2122 augimą, tuo tarpu paradoksaliu būdu sustiprino A549 invaziją per AKT/MMP-2/VEGF ašį. [27]

Visų vėžio rūšių genominis ir proteominis profiliavimas

NCI-H2122 nuosekliai prisidėjo prie didelio masto vėžio genomikos iniciatyvų. Genomo masto alelotipavimo tyrimai nustatė pagrindinius naviko slopintojų lokusus plaučių vėžyje, o NCI-H2122 buvo įtraukta į NSCLC tyrimų grupę, atskleidžiančią pasikartojančias heterozigotijos praradimo sritis. [28] Blanco ir kt. sudarė išsamų 88 plaučių vėžio ląstelių linijų genų pokyčių profilį, patvirtindami, kad beveik visose linijose – įskaitant NCI-H2122 – pasireiškia TP53, CDKN2A arba RB1 genų inaktyvacija, ir užfiksavę, kad KRAS ir EGFR mutacijos pasireiškia tarpusavyje nesuderinamai. [29] Bignell ir kt. žurnale „Nature“ paskelbtame tyrime buvo katalogizuotos 2 428 somatinės homozigotinės delecijos 746 vėžio ląstelių linijose, o NCI-H2122 prisidėjo prie analizės, identifikuojančios struktūrinių delecijų požymius recesyviuose vėžio genuose ir trapiose vietose. [30]

Didelio masto proteominis profiliavimas dar labiau pagerino NCI-H2122 charakterizavimą. Li ir kt. atliekamo atvirkštinės fazės baltymų mikromatricos duomenys leido išmatuoti maždaug 230 su vėžiu susijusių baltymų ekspresijos lygius daugiau nei 650 ląstelių linijose, parodydami, kad baltymų ir fosfoproteinų duomenys suteikia vaistų jautrumo prognozes, kurių neįmanoma gauti remiantis vien tik mRNR duomenimis. [31] Nusinow ir kt. atliktas kiekybinis CCLE masės spektrometrinis profiliavimas šią informaciją dar labiau išplėtė, kiekybiškai įvertindamas tūkstančius baltymų ir atskleisdamas signalinių kelių koreliacijas, kurių nebuvo galima nustatyti remiantis tik RNR duomenimis. [13] Gonçalves ir kt. parengtas visų vėžio rūšių proteominis žemėlapis, apimantis 949 ląstelių linijas, integravo daugialypės omikos duomenis su vaistų atsako ir CRISPR esminių genų atrankos tyrimais, siekiant identifikuoti baltymų biomarkerius, rodančius vėžio pažeidžiamumą, o NCI-H2122 prisidėjo prie plaučių adenokarcinomos pogrupio tyrimo. [14]

Transkriptomikos analizės buvo ne mažiau išsamios. Klijn ir kt. atliko 675 vėžio ląstelių linijų RNR sekvenavimą ir SNP masyvo analizę, katalogizuodami genų susijungimus ir sudarydami sąlygas prognozuoti vaistų reakciją remiantis signaliniais keliais. [32] TCLP žinių bazėje buvo integruoti HLA tipai, prognozuojami neoepitopai, ekspresuojami virusai ir genų ekspresija daugiau nei 1 000 ląstelių linijų, įskaitant NCI-H2122. [17] Iorio ir kt. atliktas farmakogenomikos apžvalginis tyrimas susiejo vėžio sukeltus pokyčius iš 11 289 navikų su 1 001 anotuotomis ląstelių linijomis ir susiejo juos su jautrumu 265 vaistams, tiesiogiai pagrįsdamas terapines hipotezes dėl KRAS mutaciją turinčio NSCLC. [33] McMillan ir kt. atliktame „chemija pirmiausia“ principu pagrįstame vaistų atradimo tyrime buvo ištirta 200 000 junginių biblioteka, taikant ją daugiau nei 100 plaučių vėžio modelių, siekiant nustatyti cheminius ir genetinius ryšius, įskaitant GLUT8 priklausomą serino biosintezės pažeidžiamumą, būdingą KRAS/KEAP1 dviguboms mutacijoms – onkogenotipui, kurį atstovauja NCI-H2122. [34]

Nauji vaistų pristatymo ir terapinių antikūnų tyrimai

NCI-H2122 buvo naudojamas tyrimuose, kuriuose vertinami nauji terapiniai metodai, neapsiribojantys mažosiomis molekulėmis. Yada ir kt. tyrė CS-1008 – humanizuotą agonistinį priešmirtinį receptorių 5 (DR5) antikūną – ir įrodė, kad NCI-H2122 ekspresuoja DR5 ir kad jo augimą in vitro slopina CS-1008 antikūnų kryžminio susiejimo sąlygomis. [35] In vivo, siekiant įvertinti priešvėžinį veiksmingumą, buvo naudojamos atimikų nuogųjų pelių, kurioms buvo įskiepytas NCI-H2122, o CS-1008, derinant su docetakseliu, šiame modelyje sukėlė sustiprintą priešvėžinį aktyvumą. Pažymėtina, kad, skirtingai nei TRAIL, CS-1008 nesukėlė žmogaus pirminių hepatocitų ląstelių mirties – tai yra labai svarbus šių tyrimų saugumo rezultatas.

Naujoje tikslinio nanodalelių pristatymo srityje Engelhard ir kt. naudojo NCI-H2122 kartu su meduloblastomos ir glioblastomos ląstelių linijomis, siekdami išbandyti su etopozidu susietas magnetines nanodaleles (Etop-MNPs), sukurtas nuotoliniam vėžio ląstelių, išplitusių smegenų skysčio takuose, taikymui. [36] Šios dviejų dalių magnetinės aukso ir geležies lydinio nanodalelės, padengtos biotinuotu etopozidu, buvo perkeliamos į tam tikrą atstumą, judėdamos paviršiumi reaguodamos į besisukantį nuolatinį magnetą, o NCI-H2122 pasirodė esanti dar jautresnė jų žudomajam poveikiui nei meduloblastomos linija D283. NCI-H2122 šiame in vitro koncepcijos patvirtinimo tyrime buvo naudojama kaip NSCLC atstovė.

Tyrimuose, kuriuose buvo tiriamas siRNA pristatymas naudojant bakterines ekstraląstelines vezikules, NCI-H2122 linija buvo panaudota siekiant įvertinti modifikuotas vezikules, nukreiptas prieš SLC7A11 – cistino transporterį, susijusį su atsparumu ferroptozei. SLC7A11 ekspresijos slopinimas NCI-H2122 ir NCI-H647 ląstelėse sutrikdė proliferaciją, migraciją ir invaziją, o į plaučių ląsteles nukreiptos bakterinės ekstraląstelinės vezikulos, nešančios SLC7A11 siRNA, slopino navikų susidarymą, tuo pačiu aktyvuodamos ferroptozės kelius in vivo. [37] Šie tyrimai rodo NCI-H2122 universalumą kaip bandymų platformos, skirtos novatoriškoms nukleorūgščių pristatymo technologijoms. Be to, plaučių, krūties, kiaušidžių ir storosios žarnos vėžio koduojančių sričių mikrosatelitinių vietų tyrimas nerado tokių mutacijų plaučių vėžio panelėje, į kurią buvo įtrauktas NCI-H2122, [38], o RB šeimos baltymų ekspresijos tyrimai ne-SCLC panelėje aptiko pilno ilgio RB, RBL1/p107 ir RBL2/p130 rūšys, o tai rodo, kad NCI-H2122 ląstelėse RB/p16 signalinis kelias yra sutrikdytas dėl CDKN2A praradimo, o ne dėl paties RB mutacijos. [39]

Išvada

NCI-H2122 yra viena iš išsamiausiai apibūdintų ir plačiausiai naudojamų NSCLC ląstelių linijų vėžio tyrimuose. Jos homozigotinė KRAS G12C mutacija, sudėtiniai TP53 pokyčiai, CDKN2A/B, STK11 ir KEAP1 bendri pokyčiai, mikrosatelitų stabilumas bei integravimas į visuotinius genominius, proteominius ir farmakologinius atlasus daro ją išskirtiniu modeliu onkogeninio RAS signalizavimo, tikslinės terapijos derinių, DNR pažeidimų atsako ir naujų vaistų pristatymo tyrimams. Nuo pagrindinių tyrimų apie onkogeninio RAS indukuojamą cPLA2 [23] iki naujausių tyrimų dėl KRAS-G12C inhibitorių derinių smegenų metastazėms gydyti [7] – NCI-H2122 nuosekliai sudarė sąlygas daryti didelio poveikio translacinius atradimus. Nesvarbu, ar jūsų tyrimai sutelkti į KRAS tikslinę terapiją, kombinuotas onkologines strategijas, visų vėžio rūšių biomarkerių atradimus ar novatoriškas vaistų pristatymo platformas, NCI-H2122 suteikia jūsų tyrimams reikalingą patvirtintą ir gerai anotuotą pagrindą. Apsilankykite svetainėje cytion.com, jei norite įsigyti NCI-H2122 ląsteles arba pasiteirauti apie specifikacijas, prieinamumą ir individualią pagalbą jūsų tyrimų programai.

Pagrindiniai leidiniai

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Jūrų laivyno medicininės onkologijos skyriaus ląstelių linijų duomenų bazė. „Journal of cellular biochemistry“. Priedas. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Nuo klinikinių mėginių iki žmogaus vėžio ikiklinikinių modelių – NCI ląstelių linijų duomenų bazės kelionė po 25 metų. „Journal of cellular biochemistry“. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53 geno mutacijos nedidelio ląstelių plaučių vėžio ląstelių linijose ir jų koreliacija su ras mutacijų buvimu bei klinikiniais požymiais. „Oncogene“. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) Žmogaus papilomos viruso 16/18/33 infekcijos ir p53 mutacijos paplitimas plaučių adenokarcinomoje. „Cancer science“. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) Chromosomų anomalijos 10-yje NCI-H serijos plaučių vėžio ląstelių linijų, ištirtų spektrinio kariotipavimo metodu. „Cancer genetics and cytogenetics“. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) Nedidelio ląstelių plaučių vėžio ląstelių linijų aukštos skiriamosios gebos analizė, atliekama naudojant viso genomo „tiling path array“ CGH metodą. „International Journal of Cancer“. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) Adagrasibo ir abemaciclibo kombinuota terapija nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio smegenų metastazių modeliuose, genomiškai apibūdinamuose KRAS-G12C mutacija ir homozigotiniu CDKN2A praradimu. „Acta neuropathologica communications“. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) Metaboliniai ir funkciniai genominiai tyrimai identifikuoja deoksitimidilato kinazę kaip taikinį LKB1 mutaciją turinčiame plaučių vėžyje. „Cancer discovery“. PMID: 23715154
9. Weiss-Sadan T, Ge M, Hayashi M (2023) NRF2 aktyvacija sukelia NADH redukcinį stresą, sukuriantį metabolinį pažeidžiamumą plaučių vėžio atveju. „Cell metabolism“. PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktyvus išteklius, skirtas vėžio ląstelių linijų genetinės įvairovės ir numanomos kilmės tyrimams. „Cancer research“. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) „Vėžio ląstelių linijų enciklopedija“ leidžia atlikti prognostinį vėžio vaistų jautrumo modeliavimą. „Nature“. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) „Vėžio ląstelių linijų enciklopedijos“ naujos kartos charakterizavimas. „Nature“. PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) „Vėžio ląstelių linijų enciklopedijos“ kiekybinė proteomika. „Cell“. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 žmogaus ląstelių linijų visų vėžio rūšių proteomikos žemėlapis. „Cancer Cell“. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) Lygiagretūs genomo masto funkcijos praradimo tyrimai 216 vėžio ląstelių linijose, siekiant identifikuoti kontekstui būdingas genetines priklausomybes. „Scientific data“. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Ląstelių linijų autentiškumo patvirtinimo, anotacijų ir kokybės kontrolės išteklius. „Nature“. PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: internetinis vėžio ląstelių linijų katalogas, apimantis HLA tipą, prognozuojamus neoepitopus, virusus ir genų ekspresiją. „Genome medicine“. PMID: 26589293
18. Jameson NM, Kim D, Lee C (2025) Selektyvusis WEE1 inhibitorius azenosertibas rodo sinergetinį priešvėžinį aktyvumą su KRAS-G12C inhibitoriais ikiklinikiniuose modeliuose. „Cancer research communications“. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) WEE1 inhibitorius KRAS mutacijų turinčiame plaučių vėžyje per MYBL2-RRM2 ašį sukelia sinergetinį poveikį su KRAS G12C inhibitoriumi. „Cell death & disease“. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) Epitelio-mezenchiminio perėjimo būklė yra reikšmingas biologinis žymeklis kombinuotam gydymui avutometinibu ir defaktinibu KRAS mutaciją turinčio nemelikulinio plaučių vėžio atveju. „British journal of cancer“. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) Farnesiltransferazės inhibitorius darlifarnibas (KO-2806) atkuria recidyvuojančių navikų jautrumą RAS inhibicijai. „Cancer research“. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) LY2603618, skiriamo kartu su pemetreksedu ir cisplatinu pacientams, sergantiems pažengusiu vėžiu, ikiklinikinės analizės ir I fazės vertinimas. „Investigational New Drugs“. PMID: 24942404
23. Heasley LE, Thaler S, Nicks M (1997) Onkogeninio Ras indukuojama citosolinė fosfolipazė A2 žmogaus nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžyje. Biologinės chemijos žurnalas. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) Plaučių vėžio taikytinų signalinių kelių rekonstrukcija integruojant įvairius omikos duomenis. „Nature Communications“. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) Visuotinis fosfotirozino signalizacijos tyrimas identifikuoja onkogenines kinazes plaučių vėžyje. „Cell“. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) Glutationo S-transferazė ω 1 skatina nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio ląstelių proliferaciją, migraciją ir invaziją bei slopina jų apoptozę per JAK/STAT3 signalizacijos kelią. „Molecular Medicine Reports“. PMID: 33236161
27. Wang Z, Xu H, Zhang J (2020) Pagrindinio fibroblastų augimo faktoriaus blokavimas sustiprina plaučių vėžio ląstelių invaziją, aktyvuodamas AKT/MMP-2/VEGF signalizacijos kelią. „Basic & clinical pharmacology & toxicology“. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) Visos genomo alelotipizacija plaučių vėžio atveju leidžia identifikuoti naujus alelių praradimo regionus, skirtumus tarp smulkiųjų ląstelių plaučių vėžio ir nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio bei lokusų grupavimąsi. „Cancer Research“. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) Žmogaus plaučių vėžio ląstelių linijų genų pokyčių profilis. „Human mutation“. PMID: 19472407
30. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Vėžio genomo mutacijų ir atrankos požymiai. „Nature“. PMID: 20164919
31. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Žmogaus vėžio ląstelių linijų charakterizavimas naudojant atvirkštinės fazės baltymų mikromatricas. „Cancer Cell“. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Išsamus žmogaus vėžio ląstelių linijų transkripcijos portretas. „Nature Biotechnology“. PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Vėžio farmakogenominių sąveikų panorama. „Cell“. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) „Chemija pirmiausia“ metodas individualizuoto plaučių vėžio gydymo parinkimui. „Cell“. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) Naujas humanizuotas anti-žmogaus mirties receptoriaus 5 antikūnas CS-1008 sukelia naviko ląstelių apoptozę, nesukeldamas toksinio poveikio hepatocitams. „Annals of Oncology“. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) Etopozidu surištos magnetinės nanodalelės, sukurtos nuotoliniam vėžio ląstelių, išplitusių smegenų skysčio takais, taikymui. „Frontiers in neurology“. PMID: 33329349
37. Wan XD, Zhou XL, Liu JL, Xu H (2025) Genetiškai modifikuotos plaučių ląstelių taikinio ir SLC7A11 siRNA ekspresuojančios bakterinės ekstraląstelinės vezikulės slopina nedidelio ląstelių plaučių vėžio progresavimą. „Bioengineering & translational medicine“. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) Mikrosatelitinių mutacijų paieška koduojančiose srityse plaučių, krūties, kiaušidžių ir storosios žarnos vėžio atvejais. „Oncogene“. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) RB susijusios genų šeimos ir SV40 didžiojo T antigeno baltymų ekspresija mezoteliomoje ir plaučių vėžyje. „Oncogene“. PMID: 11030152