Вступ

Цей Клітини NCI-H2122 — також відома під синонімами H2122, H-2122 та NCIH2122 — є широко використовуваною клітинною лінією недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) людини, отриманою з плеврального випоту пацієнта з аденокарциномою легенів. Створена в рамках систематичних зусиль Національного інституту раку з розробки всебічно анотованих моделей раку людини, лінія NCI-H2122 несе гомозиготну точкову мутацію KRAS G12C, що робить її незамінним інструментом для дослідження онкогенного сигнального шляху RAS та нового класу селективних інгібіторів KRAS-G12C. [1] Окрім цієї мутації-драйвера, ця лінія містить супутні зміни, що є найбільш характерними для агресивної аденокарциноми легенів із мутацією KRAS, — мутацію TP53, гомозиготну втрату CDKN2A/B, інактивацію STK11/LKB1 та мутацію KEAP1 — що робить її клінічно репрезентативною моделлю, а не моделлю з одним-єдиним драйвером. Ця клітинна лінія була включена до основних панканцерологічних геномних та протеомних атласів, зокрема до Енциклопедії ракових клітинних ліній (CCLE) та проєкту «Карта залежностей раку» (Cancer Dependency Map), що ще більше підкреслює її важливість у трансляційних дослідженнях в онкології. Чітко визначений мутаційний профіль, характеристики росту, подібні до суспензійних, та широке охоплення омічних даних роблять NCI-H2122 основоположною моделлю для розробки лікарських засобів, ідентифікації біомаркерів та досліджень комбінованої терапії раку легенів.

Основні висновки

• NCI-H2122 (CVCL_1531) — це клітинна лінія аденокарциноми легенів людини, отримана з метастазу в плевральному випоті та класифікована як недрібноклітинний рак легенів (NSCLC).
• Ця клітинна лінія несе гомозиготну мутацію KRAS G12C (p.Gly12Cys), що робить її ідеальною моделлю для досліджень у галузі терапії, спрямованої на ген KRAS.
• Дві гетерозиготні мутації в гені TP53 та стабільність мікросателітів (MSS) додатково характеризують його геномний ландшафт.
• NCI-H2122 додатково має гомозиготну делецію генів CDKN2A/B, інактивацію генів STK11/LKB1 та мутацію в гені KEAP1 — класичну комбінацію мутацій, характерну для агресивної аденокарциноми легенів, зумовленої мутацією KRAS.
• Ця клітинна лінія входить до складу низки знакових консорціумів, зокрема CCLE, DepMap, COSMIC, Проекту клітинних ліній М.Д. Андерсона та панелі клітинних ліній із мутацією гена KRAS у рамках програми NCI RAS.
• Для цієї лінії загальнодоступні обширні омічні дані, що охоплюють геноміку, транскриптоміку, протеоміку та скринінг лікарських засобів.
• Цю клітинну лінію використовували для оцінки комбінованих схем лікування, що включали інгібітори KRAS, інгібітори CDK4/6, інгібітори WEE1 та інгібітори кіназ контрольних точок.

Що таке NCI-H2122?

Лінія NCI-H2122 була отримана в січні 1989 року з метастазу в плевральному випоті у 46-річної пацієнтки зі стажем куріння 30 пачок-років, якій було поставлено діагноз «аденокарцинома легенів». Клітинну лінію було створено Відділенням медичної онкології ВМС при Національному інституті раку в рамках систематичної, схваленої Інституційною комісією з етичних питань програми, розпочатої в 1976 році з метою створення ліній ракових клітин людини як інструментів біологічних досліджень. [1] Згодом цю клітинну лінію було внесено до бази даних клітинних ліній NCI, в якій містяться як клінічні історії пацієнтів-донорів, так і вичерпні дані щодо їхньої характеристики in vitro. [2] Також доступна аутологічна лінія В-лімфобластоїдів, отримана від того самого донора, — NCI-BL2122 (CVCL_2651), яка слугує відповідним нормальним контролем для досліджень геному та автентифікації.

З геномної точки зору, зразок NCI-H2122 несе гомозиготну мутацію KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T); гомозиготний статус цього алеля було встановлено під час ранніх досліджень мутацій генів ras та p53 у панелі NCI NSCLC. [3] Крім того, ця лінія містить дві гетерозиготні мутації гена TP53 — p.Gln16Leu (c.47A>T) та p.Cys176Phe (c.527G>T), які були ідентифіковані шляхом прямого секвенування великої вибірки клітинних ліній аденокарциноми легенів. [4] Ця клітинна лінія демонструє стабільність мікросателітів (MSS). Спектральний каріотипування серії NCI-H показало, що NCI-H2122 відрізняється майже диплоїдним каріотипом, до якого додалися хромосоми зі структурними аномаліями, на відміну від ліній, геноми яких еволюціонували в результаті масштабної незбалансованої транслокації. [5] Подальша порівняльна геномна гібридизація на основі масивів дозволила скласти детальну карту змін кількості копій для лінії NCI-H2122 та інших моделей недрібноклітинного раку легенів (NSCLC). [6] Окрім мутацій у генах KRAS і TP53, лінія NCI-H2122 має гомозиготну делецію генів CDKN2A/B, [7] інактивація STK11/LKB1, [8] та мутацію в гені KEAP1. [9] За даними генотипування всього геному, генетичне походження цієї клітинної лінії, за оцінками, переважно пов’язане з Північною та Південною Європою (приблизно 66 % та 31 % геному відповідно). [10] Він росте у вигляді середніх або великих життєздатних пухких скупчень, які або вільно прилипають до стінки колби, або залишаються у суспензії; за даними, час подвоєння становить 27–32 години.

Інформація про клітинні культури

Переваги клітин NCI-H2122

Однією з найважливіших переваг моделі NCI-H2122 є її чітко визначена гомозиготна мутація KRAS G12C. На відміну від гетерозиготних моделей, гомозиготний статус гарантує, що практично весь сигнальний шлях KRAS визначається онкогенним алелем, забезпечуючи чітку та однозначну систему для оцінки селективних інгібіторів KRAS-G12C, таких як адаграсиб та соторасиб. Ця лінія входить до складу панелі мутантних клітинних ліній KRAS програми NCI RAS — ретельно підібраного набору моделей, створеного для послідовної та відтворюваної оцінки втручань у шлях KRAS. Супутні мутації в генах TP53, CDKN2A/B, STK11 та KEAP1 ще більше відтворюють геномний ландшафт з множинними мутаціями, що зазвичай спостерігається при клінічній аденокарциномі легенів, підвищуючи трансляційну релевантність для агресивної підгрупи з комутаціями.

Другою важливою перевагою є надзвичайна глибина загальнодоступних омічних даних, що супроводжують цю лінію. Лінія NCI-H2122 була досліджена в рамках численних ітерацій проекту CCLE, що дозволило отримати дані щодо метилювання ДНК, секвенування всього екзома, секвенування РНК, мікроматриць, матриць білків з оберненою фазою, фосфопротеоміки та скринінгу лікарських препаратів. [11] [12] [13] [14] Ця мультиомічна платформа дозволяє дослідникам розглядати експериментальні результати в контексті широкої порівняльної бази даних, що охоплює сотні ліній ракових клітин. Наявність даних про втрату функції shRNA на рівні геному, отриманих у рамках проєкту «Ахіллес», [15] разом із скринінгами нокаутів за методом CRISPR, які згодом були додані до порталу «Cancer Dependency Map», це ще більше розширює можливості виявлення синтетично-летальних взаємодій у контексті мутацій гена KRAS.

NCI-H2122 також має перевагу завдяки десятиліттям накопиченого експериментального підтвердження в рамках різноманітних наукових досліджень. Її чутливість до адаграсибу в доклінічних умовах — на відміну від ліній, резистентних до адаграсибу, таких як SW-1573 Клітини — що робить його корисним для порівняння чутливих та резистентних фенотипів KRAS-G12C в рамках одного експериментального дизайну. [7] Профіль коротких тандемних повторів, що пройшов аутентифікацію, каталогізований у таких ресурсах, як система анотації клітинних ліній, описана Ю та ін., [16] та інтеграція в базу знань TCLP з даними про тип HLA та прогнозовані неоепітопи, [17] також сприяє проведенню відтворюваних експериментів високої якості.

Обмеження клітин NCI-H2122

Як і всі усталені лінії ракових клітин, лінія NCI-H2122 з моменту її отримання зазнала значної адаптації in vitro. Тривале культивування може призвести до виникнення додаткових геномних змін, крім тих, що були присутні в оригінальній пухлині, що потенційно може призвести до відхилення від біології первинної пухлини, яку ця лінія мала моделювати. Дослідники повинні ретельно контролювати кількість пасажів та періодично перевіряти ключові мутації, зокрема статус KRAS G12C, щоб забезпечити експериментальну відтворюваність. Хомозиготна мутація KRAS, хоча й є вигідною для ясності механізмів, може не повністю відтворювати гетерозиготні ландшафти, що зустрічаються у значній частині клінічних пухлин НДРЛ з мутацією KRAS.

Напівсуспензійний характер росту клітин NCI-H2122 — утворення розсипчастих скупчень, схожих на грона винограду, які можуть слабко прилипати або залишатися в суспензії — може створювати практичні труднощі. Стандартні аналізи адгезивних клітин, такі як формування колоній або певні платформи для міграції, можуть вимагати адаптації протоколу. Досягнення рівномірного розподілу клітин у лунках для аналізу вимагає ретельної оптимізації умов висівання та перемішування. Дослідники, які переходять від класичних адгезивних ліній НДРЛ, таких як Клітини A549 слід враховувати ці відмінності в роботі з даними.

Важливо зазначити, що NCI-H2122 не є моделлю з одним-єдиним драйвером. Окрім мутації KRAS G12C, вона має гомозиготну делецію генів CDKN2A/B, [7] інактивація онкосупресора STK11/LKB1, [8] та мутацію в гені KEAP1, що супроводжується постійною активністю сигнального шляху NRF2. [9] Це є перевагою, коли дослідницьке питання стосується агресивної, резистентної до імунотерапії підгрупи з комутаціями KRAS/STK11/KEAP1, але в інших випадках це є справжнім обмеженням: результати, що приписуються виключно блокаді KRAS G12C, можуть бути спотворені LKB1-залежним метаболічним переналаштуванням або NRF2-опосередкованим редокс-буферуванням, і ця лінія не може слугувати порівняльним зразком для диких типів STK11 або KEAP1. У дослідженнях, що потребують такого порівняльного зразка, зазвичай лінію NCI-H2122 поєднують із лінією KRAS-G12C з диким типом KEAP1, такою як NCI-H358. Дослідники, які вивчають взаємодії в мікросередовищі пухлини, також повинні враховувати, що системам монокультури in vitro за своєю суттю бракує стромальних, імунних та судинних компонентів, присутніх in vivo, що вимагає використання доповнюючих моделей на тваринах або органоїдах для всебічної доклінічної оцінки.

Переглянути повні технічні характеристики та замовити

Застосування

Цільова терапія KRAS-G12C та стратегії комбінованого лікування

Модель NCI-H2122 стала основною моделлю для оцінки терапевтичного потенціалу селективних інгібіторів KRAS-G12C та їх раціональних комбінацій. У дослідженні 2025 року, проведеному Мігліарезе та ін., модель NCI-H2122 використовувалася як модель метастазів недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) у мозок, чутлива до адаграсибу, у поєднанні з клітинами SW-1573, резистентними до адаграсибу, для вивчення того, як гомозиготна втрата CDKN2A модифікує терапевтичну відповідь. [7] Було встановлено, що комбінація адаграсибу та інгібітора CDK4/6 абемациклібу, здатного проникати в мозок, має незначний синергічний ефект у клітинах NCI-H2122; в ортотопічній моделі метастазів у мозок H2122 як монотерапія адаграсибом, так і комбінація препаратів однаково подовжували виживаність, тоді як у резистентній моделі SW1573 лише комбінація препаратів подовжувала виживаність. [7]

У дослідженнях щодо інгібування WEE1 як комбінаційного партнера для блокади KRAS-G12C також значну роль відіграла лінія NCI-H2122. Селективний інгібітор WEE1 азеносертиб продемонстрував синергічну протипухлинну активність з інгібіторами KRAS-G12C у ряді клітинних ліній НДРЛ, включаючи NCI-H2122, причому NCI-H2122 слугувала основною моделлю для фармакодинамічного аналізу біомаркерів реплікаційного стресу, пошкодження ДНК та апоптозу. [18] Ці результати підтвердили концепцію, згідно з якою стрес реплікації, індукований інгібуванням WEE1, може підвищити чутливість пухлин із мутацією KRAS-G12C до цільової блокади KRAS, що робить цю комбінацію перспективною клінічною стратегією. В окремому дослідженні, присвяченому вивченню осі MYBL2-RRM2, було виявлено синергію між інгібітором WEE1 адавосертибом та інгібітором KRAS-G12C соторасибом, причому лінія NCI-H2122 використовувалася як ключова система тестування in vitro та на ксенотрансплантатах. [19]

Статус епітеліально-мезенхімального переходу (ЕМТ) клітин НДРЛ з мутацією KRAS виявився критичним фактором, що визначає відповідь на комбіновану терапію. У дослідженні Йошімури та співавторів, присвяченому вивченню комбінації авутометінібу (інгібітор RAF/MEK) та дефактінібу (інгібітор FAK) на дев’яти лініях НДРЛ з мутацією KRAS, було виявлено, що NCI-H2122, NCI-H358 та NCI-H441 є трьома лініями з явною синергією (індекс комбінації < 0,7), а також показало, що комбінований ефект корелював з епітеліальним, а не мезенхімальним фенотипом — незалежно від рівнів фосфорильованого FAK або того, чи була мутація KRAS G12C. [20] Ці результати підкреслюють, що NCI-H2122 є цінною моделлю для аналізу залежних від контексту реакцій на комбіноване лікування. У подальшому дослідженні було змодельовано рецидив на тлі лікування адаграсибом у ксенотрансплантатах NCI-H2122 in vivo, з переходом через 14 днів на інгібітор пан-RAS(ON) RMC-6236 з інгібітором фарнезилтрансферази дарліфарнібом (KO-2806) або без нього; перехід лише на інший клас інгібіторів призводив лише до стабілізації пухлини, тоді як додавання KO-2806 викликало значну регресію. [21]

Інгібування кінази контрольної точки та реакція на пошкодження ДНК

Лінія NCI-H2122 відіграла ключову роль у встановленні доклінічного обґрунтування поєднання інгібування кінази контрольної точки 1 (CHK1) зі стандартною хіміотерапією при НДРКЛ. Кальво та ін. використовували клітинні лінії НДРЛ NCI-H2122 та NCI-H441 у моделях in vitro та in vivo для оцінки LY2603618, селективного інгібітора CHK1, у поєднанні з пеметрекседом. [22] Комбіноване лікування зупиняло синтез ДНК після початку S-фази, а у мишей з ксенотрансплантатами NCI-H2122 або NCI-H441 ця комбінація продемонструвала значно посилене гальмування росту пухлини. Ці доклінічні дані стали основою для безперервного клінічного дослідження фази I/II, в якому дозу LY2603618 поступово збільшували на тлі базової терапії пеметрекседом та цисплатином у пацієнтів із запущеним раком. [22]

Ця робота продемонструвала трансляційну цінність NCI-H2122 як моделі, що поєднує лабораторні результати та клінічні дослідження ранніх фаз. За допомогою цієї клітинної лінії було продемонстровано здатність інгібування CHK1 перешкоджати прогресуванню S-фази та підвищувати чутливість клітин НДРКЛ до нуклеозидних антиметаболітів, що сприяло ширшому розумінню шляхів реакції на пошкодження ДНК як терапевтичних мішеней при аденокарциномі легенів із мутацією KRAS.

Онкогенні сигнальні шляхи при НДРЛ

Лінія NCI-H2122 зробила істотний внесок у розуміння того, як онкогенний KRAS керує низовими сигнальними мережами. У знаковому дослідженні Heasley та ін. було продемонстровано, що лінії НДРЛ, які містять онкогенні мутації Ki-Ras — H460, A549 та H2122 — синтезують високі рівні простагландину E2 (PGE2) порівняно з лініями НДРЛ без мутацій Ras, що опосередковувалося постійно високою експресією цитозольної фосфоліпази А2 (cPLA2) молекулярною масою 85 кДа та циклооксигенази 2 (COX-2). [23] Ця індукція опосередковувалася підвищеним рівнем мРНК cPLA2 та активацією промотора, блокувалася домінантно-негативними конструкціями Ras і знижувалася в клітинах H2122 інгібітором фарнезилтрансферази BZA-5B, що встановило прямий механістичний зв’язок між онкогенною сигналізацією RAS та біосинтезом ейкозаноїдів у НДРЛ.

У багатоомічному дослідженні, проведеному Balbin та ін., було проаналізовано транскриптомічний, протеомічний та фосфопротеомічний профілі групи клітинних ліній НДРЛ з метою реконструкції сигнальних мереж, що піддаються цільовому впливу та пов’язані з KRAS-залежністю, що дозволило ідентифікувати модулі, зосереджені навколо KRAS/MET, LCK/PAK1 та β-катеніну. [24] У цей аналіз було включено лінію NCI-H2122, що сприяло створенню мережевої моделі, яка визначила нові мішені для комбінованої терапії при НДРЛ, зумовленому KRAS. Окремо, у ході глобального фосфопротеомного дослідження, проведеного Ріковою та співавторами, характеризувало активність тирозинових кіназ у 41 клітинній лінії НДРЛ та понад 150 пухлинах НДРЛ, ідентифікувавши активовані кінази, включаючи EGFR та c-Met, а також нові фузійні білки ALK та ROS, причому NCI-H2122 була серед ліній, що підлягали профілюванню. [25]

У дослідженнях GSTO1 (глутатіон-S-трансфераза омега 1) використовували лінію NCI-H2122 для моделювання надмірної експресії GSTO1 за допомогою кДНК-конструкцій, продемонструвавши, що підвищений рівень GSTO1 сприяє проліферації, міграцію та інвазію, одночасно пригнічуючи апоптоз у клітинах НДРЛ через сигнальний шлях JAK/STAT3. [26] У доповнюючих дослідженнях сигнального шляху основного фактора росту фібробластів (bFGF) було використано природно низьку експресію bFGF у лінії NCI-H2122 — порівняно з клітинною лінією A549 з високим рівнем bFGF — для проведення контрольованого порівняння, яке показало, що блокада bFGF пригнічувала ріст клітин A549, але не NCI-H2122, водночас парадоксально посилюючи інвазію клітин A549 через вісь AKT/MMP-2/VEGF. [27]

Геномне та протеомне профілювання різних видів раку

Лінія NCI-H2122 постійно використовується у масштабних геномних дослідженнях раку. Дослідження алелотипування всього геному дозволили ідентифікувати основні локуси супресорів пухлин у раку легенів, причому лінія NCI-H2122 була включена до панелі недрібноклітинного раку легенів (NSCLC), що виявила повторювані ділянки втрати гетерозиготності. [28] Бланко та ін. склали вичерпний профіль генних змін для 88 клітинних ліній раку легенів, підтвердивши, що майже всі лінії — включаючи NCI-H2122 — характеризуються інактивацією генів TP53 та CDKN2A або RB1, а також задокументувавши взаємовиключне виникнення мутацій KRAS та EGFR. [29] У дослідженні, опублікованому в журналі «Nature», Bignell та ін. каталогізували 2 428 соматичних гомозиготних делецій у 746 лініях ракових клітин, причому лінія NCI-H2122 була використана в аналізах для виявлення структурних сигнатур делецій у рецесивних ракових генах та в ламаних ділянках. [30]

Масштабне протеомне профілювання ще більше покращило характеристику NCI-H2122. Дані масиву білків з використанням методу зворотної фази, отримані Li та ін., дозволили виміряти рівні експресії приблизно 230 білків, пов’язаних із раком, у понад 650 клітинних лініях, продемонструвавши, що дані щодо білків та фосфобілків дають змогу прогнозувати чутливість до ліків, чого не можна досягти, використовуючи лише дані про мРНК. [31] Кількісне профілювання CCLE методом мас-спектрометрії, проведене Nusinow та ін., ще більше розширило ці можливості, дозволивши кількісно оцінити тисячі білків та виявити кореляції між сигнальними шляхами, які не відображаються в даних РНК. [13] Панканцерологічна протеомна карта, створена Gonçalves et al., що охоплює 949 клітинних ліній, об’єднала дані мультиоміки з результатами скринінгу реакції на ліки та скринінгу есенційності за допомогою CRISPR для ідентифікації білкових біомаркерів вразливостей раку, причому лінія NCI-H2122 внесла свій внесок у підгрупу аденокарциноми легенів. [14]

Транскриптомічні аналізи були не менш масштабними. Klijn та ін. провели секвенування РНК та аналіз масивів SNP 675 ліній ракових клітин, каталогізувавши генні злиття та забезпечивши можливість прогнозування реакції на ліки на основі сигнальних шляхів. [32] База знань TCLP об’єднала дані про тип HLA, прогнозовані неоепітопи, експресовані віруси та експресію генів для понад 1 000 клітинних ліній, включаючи NCI-H2122. [17] У оглядовому фармакогеномному дослідженні, проведеному Іоріо та ін., зміни, спричинені раком, з 11 289 пухлин були зіставлені з 1 001 анотованими клітинними лініями та співвіднесені з чутливістю до 265 лікарських засобів, що безпосередньо підкріпило терапевтичні гіпотези щодо НДРЛ з мутацією KRAS. [33] У дослідженні з відкриття лікарських засобів за принципом «хімія перш за все», проведеному McMillan та ін., було проаналізовано бібліотеку з 200 000 сполук на понад 100 моделях раку легенів з метою виявлення хіміко-генетичних асоціацій, зокрема вразливості біосинтезу серину, що залежить від GLUT8, характерної для подвійних мутантів KRAS/KEAP1 — онкогенотипу, представленого лінією NCI-H2122. [34]

Дослідження нових методів доставки ліків та терапевтичних антитіл

NCI-H2122 використовували в дослідженнях, спрямованих на оцінку нових терапевтичних підходів, що виходять за межі малих молекул. Яда та ін. досліджували CS-1008 — гуманізоване агоністичне антитіло до рецептора смерті 5 (DR5) — і продемонстрували, що NCI-H2122 експресує DR5 і що його ріст інгібується CS-1008 in vitro в умовах зшивання антитіл. [35] In vivo для оцінки протипухлинної ефективності використовували атимічних голих мишей, яким вводили NCI-H2122, і в цій моделі CS-1008 у поєднанні з доцетакселом проявив посилену протипухлинну активність. Слід зазначити, що, на відміну від TRAIL, CS-1008 не індукував загибель клітин у первинних гепатоцитах людини — це є важливим висновком щодо безпеки, отриманим у ході цих досліджень.

У новій галузі цільової доставки наночастинок Енгельхард та ін. використовували NCI-H2122 разом із клітинними лініями медуллобластоми та гліобластоми для тестування магнітних наночастинок, зв’язаних з етопозидом (Etop-MNPs), призначених для дистанційного націлювання на ракові клітини, що поширилися по шляхах циркуляції спинномозкової рідини. [36] Ці двокомпонентні магнітні наночастинки зі сплаву золота та заліза, покриті біотинільованим етопозидом, переміщалися на відстань шляхом «поверхневого ходіння» у відповідь на обертання постійного магніту, і лінія NCI-H2122 виявилася ще більш чутливою до їхнього летального ефекту, ніж лінія медуллобластоми D283. NCI-H2122 слугувала представником НДРЛ у цьому дослідженні in vitro, спрямованому на підтвердження концепції.

У дослідженні доставки siRNA за допомогою бактеріальних позаклітинних везикул використовували лінію NCI-H2122 для оцінки модифікованих везикул, націлених на SLC7A11 — транспортер цистину, пов’язаний із резистентністю до фероптозу. Пригнічення експресії SLC7A11 у клітинах NCI-H2122 та NCI-H647 порушувало проліферацію, міграцію та інвазію, а бактеріальні позаклітинні везикули, націлені на клітини легенів та що містили siRNA проти SLC7A11, гальмували пухлиноутворення, одночасно активуючи шляхи фероптозу in vivo. [37] Ці дослідження демонструють універсальність NCI-H2122 як тестової платформи для інноваційних технологій доставки нуклеїнових кислот. Крім того, дослідження мікросателітних локусів у кодуючих ділянках раку легенів, молочної залози, яєчників та товстої кишки не виявило таких мутацій у панелі раку легенів, що включала NCI-H2122, [38], а дослідження експресії білків сімейства RB виявили повнорозмірні білки RB, RBL1/p107 та RBL2/p130 у панелі недрібноклітинного раку легенів (SCLC), що вказує на те, що в NCI-H2122 шлях RB/p16 порушений через втрату CDKN2A, а не через мутацію самого RB. [39]

Висновок

NCI-H2122 є однією з найбільш всебічно охарактеризованих та широко використовуваних клітинних ліній недрібноклітинного раку легенів (NSCLC) у онкологічних дослідженнях. Її гомозиготна мутація KRAS G12C, комплексні зміни в генах TP53, CDKN2A/B, STK11 та KEAP1, стабільність мікросателітів, а також включення до глобальних геномних, протеомних та фармакологічних атласів роблять її винятковою моделлю для вивчення онкогенної сигналізації RAS, комбінацій цільової терапії, реакції на пошкодження ДНК та нових способів доставки ліків. Від фундаментальних досліджень індукції cPLA2 онкогенним RAS [23] до найновіших досліджень комбінацій інгібіторів KRAS-G12C для лікування метастазів у мозку [7] — NCI-H2122 послідовно сприяє значним трансляційним відкриттям. Незалежно від того, чи ваші дослідження зосереджені на терапевтичних засобах, спрямованих на KRAS, комбінованих онкологічних стратегіях, відкритті біомаркерів для різних видів раку або інноваційних платформах доставки, NCI-H2122 забезпечує перевірену та добре анотовану основу, необхідну для ваших досліджень. Відвідайте сайт cytion.com, щоб придбати клітини NCI-H2122 або дізнатися про технічні характеристики, наявність та індивідуальну підтримку для вашої дослідницької програми.

Основні публікації

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) База даних клітинних ліній Відділення медичної онкології NCI-ВМС США. Журнал клітинної біохімії. Додаток. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Від клінічних зразків до доклінічних моделей раку людини — шлях бази даних клітинних ліній NCI — 25 років потому. Журнал клітинної біохімії. PMID: 31803961
3. Міцудомі Т., Стейнберг С. М., Нау М. М. (1992) Мутації гена p53 у клітинних лініях недрібноклітинного раку легенів та їхня кореляція з наявністю мутацій ras і клінічними ознаками. «Oncogene». PMID: 1311061
4. Івакава Р., Коно Т., Енарі М., Кійоно Т., Йокота Дж. (2010) Поширеність інфекції вірусом папіломи людини 16/18/33 та мутації p53 при аденокарциномі легенів. «Cancer science». PMID: 20557307
5. Григорову М., Лайман Р.С., Калдас К. (2005) Хромосомні аномалії в 10 клітинних лініях раку легенів серії NCI-H, проаналізованих за допомогою спектрального каріотипування. Cancer genetics and cytogenetics. PMID: 16157194
6. Гарніс С., Локвуд В. В., Вучіч Е. (2006) Аналіз клітинних ліній недрібноклітинного раку легенів з високою роздільною здатністю за допомогою методу CGH з масивом «tiling path» для всього геному. Міжнародний журнал раку. PMID: 16187286
7. Мігліарезе С., Садех Й., Торріні С. (2025) Комбінована терапія адаграсибом та абемациклібом у моделях метастазів недрібноклітинного раку легенів у мозок, геномно охарактеризованих мутацією KRAS-G12C та гомозиготною втратою CDKN2A. «Acta neuropathologica communications». PMID: 40317086
8. Лю Й., Маркс К., Коулі Г.С. (2013) Метаболічні та функціонально-геномні дослідження визначають дезокситимідилаткіназу як мішень у раку легенів із мутацією LKB1. «Cancer Discovery». PMID: 23715154
9. Вайс-Садан Т., Ге М., Хаяші М. (2023) Активація NRF2 індукує NADH-редуктивний стрес, створюючи метаболічну вразливість при раку легенів. Cell metabolism. PMID: 36841242
10. Дютіль Дж., Чен З., Монтейро А.Н. (2019) Інтерактивний ресурс для дослідження генетичного різноманіття та оцінки походження ракових клітинних ліній. Cancer research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Енциклопедія ракових клітинних ліній (Cancer Cell Line Encyclopedia) дозволяє здійснювати прогнозне моделювання чутливості до протиракових препаратів. Nature. PMID: 22460905
12. Ганді М., Хуан Ф. В., Хане-Вальбуена Х. (2019) Характеристика «Енциклопедії ракових клітинних ліній» нового покоління. Nature. PMID: 31068700
13. Нусінов Д.П., Шпит Дж., Ганді М. (2020) Кількісна протеоміка «Енциклопедії ліній ракових клітин». Cell. PMID: 31978347
14. Гонсалвес Е., Пулос Р.С., Цай Ц. (2022) Панракова протеомна карта 949 ліній клітин людини. Cancer Cell. PMID: 35839778
15. Коулі Г.С., Вейр Б.А., Васкес Ф. (2014) Паралельний скринінг втрати функції на рівні геному у 216 лініях ракових клітин для виявлення контекстно-специфічних генетичних залежностей. Scientific data. PMID: 25984343
16. Ю М., Селварадж С.К., Лян-Чу М.М. (2015) Ресурс для аутентифікації, анотації та контролю якості клітинних ліній. Nature. PMID: 25877200
17. Шольтальберс Дж., Боегель С., Букур Т. (2015) TCLP: онлайн-каталог ракових клітинних ліній, що інтегрує тип HLA, передбачувані неоепітопи, віруси та експресію генів. «Genome medicine». PMID: 26589293
18. Джеймсон Н.М., Кім Д., Лі С. (2025) Селективний інгібітор WEE1 азеносертиб виявляє синергічну протипухлинну активність з інгібіторами KRAS-G12C у доклінічних моделях. Cancer research communications. PMID: 39807828
19. Чжоу Ц., Лю Ю., Лю Х. (2025) Інгібітор WEE1 чинить синергічний ефект з інгібітором KRAS G12C через вісь MYBL2-RRM2 у раку легенів із мутацією KRAS. «Клітинна смерть та захворювання». PMID: 40885709
20. Йошімура А., Хорінака М., Яої Т. (2024) Статус епітеліально-мезенхімального переходу є важливим біомаркером для комбінованого лікування авутометінібом та дефактінібом при недрібноклітинному раку легенів із мутацією KRAS. British journal of cancer. PMID: 38822146
21. Патель Г.В., Сміт А.Е., Чан С. (2026) Інгібітор фарнезилтрансферази дарліфарніб (KO-2806) відновлює чутливість рецидивуючих пухлин до інгібування RAS. «Дослідження раку». PMID: 41661652
22. Кальво Е., Чен В.Дж., Маршалл М. (2014) Доклінічні аналізи та оцінка фази I препарату LY2603618, що застосовувався у комбінації з пеметрекседом та цисплатином у пацієнтів із запущеним раком. «Investigational New Drugs». PMID: 24942404
23. Хіслі Л.Е., Талер С., Нікс М. (1997) Індукція цитозольної фосфоліпази А2 онкогенним Ras у недрібноклітинному раку легенів людини. Журнал біологічної хімії. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) Реконструкція шляхів, що піддаються терапевтичному впливу, при раку легенів шляхом інтеграції різноманітних омічних даних. «Nature Communications». PMID: 24135919
25. Рікова К., Гуо А., Цзен Ц. (2007) Глобальне дослідження сигнальних шляхів фосфотирозину дозволяє ідентифікувати онкогенні кінази при раку легенів. «Cell». PMID: 18083107
26. Ван К., Чжан Ф.Л., Цзя В. (2021) Глутатіон-S-трансфераза ω 1 сприяє проліферації, міграції та інвазії, а також пригнічує апоптоз клітин недрібноклітинного раку легенів через сигнальний шлях JAK/STAT3. Molecular Medicine Reports. PMID: 33236161
27. Ван З., Сюй Х., Чжан Ц. (2020) Блокада основного фактора росту фібробластів посилює інвазію клітин раку легенів шляхом активації шляху AKT/MMP-2/VEGF. «Basic & clinical pharmacology & toxicology». PMID: 31314153
28. Жирар Л., Цьохбауер-Мюллер С., Вірмані А.К. (2000) Геномне алелотипування раку легенів дозволяє виявити нові регіони втрати алелей, відмінності між дрібноклітинним та недрібноклітинним раком легенів, а також кластеризацію локусів. «Дослідження раку». PMID: 10987304
29. Бланко Р., Івакава Р., Тан М. (2009) Профіль генних змін у клітинних лініях раку легенів людини. «Human mutation». PMID: 19472407
30. Бігнелл Г. Р., Грінман К. Д., Девіс Г. (2010) Ознаки мутацій та селекції в геномі раку. «Nature». PMID: 20164919
31. Лі Дж., Чжао В., Акбані Р. (2017) Характеристика ліній клітин раку людини за допомогою білкових матриць з оберненою фазою. «Cancer Cell». PMID: 28196595
32. Клейн К., Дурінк С., Ставіскі Е.В. (2015) Комплексний транскрипційний портрет ліній ракових клітин людини. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
33. Іоріо Ф., Кніненбург Т.А., Віс Д.Дж. (2016) Огляд фармакогеномних взаємодій при раку. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Підхід «Chemistry-First» для призначення персоналізованого лікування раку легенів. Cell. PMID: 29681454
35. Яда А., Язава М., Ішіда С. (2008) Нове гуманізоване антитіло CS-1008 проти людського рецептора смерті 5 індукує апоптоз у пухлинних клітинах без токсичного впливу на гепатоцити. Annals of oncology. PMID: 18304965
36. Енгельхард Х.Х., Вілліс А.Дж., Хуссейн С.І. (2020) Магнітні наночастинки, зв’язані з етопозидом, призначені для дистанційного націлювання на ракові клітини, що поширилися по шляхах циркуляції спинномозкової рідини. Frontiers in neurology. PMID: 33329349
37. Ван С.Д., Чжоу С.Л., Лю Ц.Л., Сюй Х. (2025) Генетично модифіковані клітини легенів, що націлені на пухлину, та бактеріальні позаклітинні везикули, що експресують siRNA до SLC7A11, гальмують прогресування недрібноклітинного раку легенів. «Біоінженерія та трансляційна медицина». PMID: 41030277
38. Форгач Е., Рен Дж.Д., Камібаяші С. (2001) Пошук мікросателітних мутацій у кодуючих ділянках при раку легенів, молочної залози, яєчників та товстої кишки. Oncogene. PMID: 11314036
39. Моді С., Кубо А., Ої Х. (2000) Експресія білків сімейства генів, пов’язаних із RB, та великого Т-антигену SV40 при мезотеліомі та раку легенів. Oncogene. PMID: 11030152