Sissejuhatus

See NCI-H2122 rakud — tuntud ka sünonüümide H2122, H-2122 ja NCIH2122 all — on laialdaselt kasutatav inimese mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) rakuliin, mis on saadud kopsuadenokartsinoomiga patsiendi pleuraefusioonist. See loodi osana Ameerika Riikliku Vähikeskuse (National Cancer Institute) süstemaatilisest tööst, mille eesmärk on arendada põhjalikult kirjeldatud inimese vähimudeleid, kandab NCI-H2122 homosügootset KRAS G12C punktmutatsiooni, mis teeb sellest asendamatu vahendi onkogeense RAS-signaalimise ja uue KRAS-G12C-selektiivsete inhibiitorite klassi uurimiseks. [1] Lisaks sellele juhtivale mutatsioonile esineb selles liinis ka agressiivsele KRAS-mutatsiooniga kopsuadenokartsinoomile kõige iseloomulikumaid kaasmuutusi – TP53-mutatsioon, homosügootne CDKN2A/B-kaotus, STK11/LKB1 inaktiveerimist ning KEAP1-mutatsiooni –, mis muudab selle pigem kliiniliselt representatiivseks kui ühe juhtiva mutatsiooni mudeliks. Rakuliin on lisatud peamistesse kogu vähivormi hõlmavatesse genoomika- ja proteoomikaatlastesse, sealhulgas Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) ja Cancer Dependency Map projekti, mis tugevdab veelgi selle tähtsust translatsioonilises onkoloogilises uurimistöös. Tänu selgelt määratletud mutatsiooniprofiilile, suspensioonilaadsetele kasvutunnustele ja laiaulatuslikule oomika-hõlmatusele on NCI-H2122 nurgakiviks ravimite avastamisel, biomarkerite identifitseerimisel ja kombinatsioonravi uuringutes kopsuvähi valdkonnas.

Peamised järeldused

• NCI-H2122 (CVCL_1531) on inimese kopsu adenokartsinoomi rakuliin, mis on saadud pleuraefusioonist pärinevast metastaasist ja klassifitseeritud kui mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC).
• Sellel rakuliinil esineb homosügootne KRAS G12C (p.Gly12Cys) mutatsioon, mis teeb sellest esmaklassilise mudeli KRAS-ile suunatud ravi uurimiseks.
• Selle genoomilist struktuuri iseloomustavad veel kaks heterosügootset TP53-mutatsiooni ja mikrosatelliitide stabiilsus (MSS).
• NCI-H2122-l esineb lisaks homosügootne CDKN2A/B-deleetsioon, STK11/LKB1-i inaktiveerumine ja KEAP1-mutatsioon – see on agressiivse KRAS-põhise kopsuadenokartsinoomi klassikaline kaasmutatsioonide muster.
• See rakuliin kuulub mitmesse olulisse konsortsiumisse, sealhulgas CCLE, DepMap, COSMIC, MD Andersoni rakuliinide projekt ning NCI RAS-programmi KRAS-mutatsiooniga rakuliinide paneel.
• Selle liini kohta on avalikult kättesaadavad ulatuslikud oomikaandmed, mis hõlmavad genoomikat, transkriptomikat, proteoomikat ja ravimite sõelumist.
• Seda rakuliini on kasutatud KRAS-inhibiitorite, CDK4/6-inhibiitorite, WEE1-inhibiitorite ja kontrollpunkti kinaasi inhibiitorite kombinatsioonravi hindamiseks.

Mis on NCI-H2122?

NCI-H2122 saadi 1989. aasta jaanuaris 46-aastase naispatsiendi pleuraefusioonist, kellel oli 30 pakiaasta pikkune suitsetamisajalugu ja kellele oli diagnoositud kopsu adenokartsinoom. Rakuliini asutas National Cancer Institute’i mereväe meditsiinilise onkoloogia osakond osana 1976. aastal algatatud süstemaatilisest, institutsionaalse eetikakomitee poolt heaks kiidetud projektist, mille eesmärk oli luua inimese vähirakuliine bioloogilisteks uurimisvahenditeks. [1] See rakuliin kanti seejärel NCI rakuliinide andmebaasi, kus on dokumenteeritud nii doonorite kliiniline anamnees kui ka ulatuslikud in vitro iseloomustamisandmed. [2] Samalt doonorilt pärinev autoloogne B-lümfoblastoidide liin NCI-BL2122 (CVCL_2651) on samuti kättesaadav ning pakub sobivat normaalset kontrolli genoomiuuringute ja autentsuse kontrollimise jaoks.

Geenitasandil esineb NCI-H2122-l homosügootne KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T) mutatsioon; selle alleeli homosügootne staatus tuvastati NCI NSCLC-paneeli varastes ras- ja p53-mutatsioonide uuringutes. [3] Selles rakuliinis esineb lisaks kaks heterosügootset TP53-mutatsiooni, p.Gln16Leu (c.47A>T) ja p.Cys176Phe (c.527G>T), mis iseloomustati suure kopsuadenokartsinoomi rakuliinide paneeli otsese sekveneerimise abil. [4] Rakuliinil on mikrosatelliitide stabiilsus (MSS). NCI-H-seeria spektraalne kariotüpiseerimine näitas, et NCI-H2122 eristub peaaegu diploidse kariotüübiga, millele on lisandunud struktuuriliselt ebanormaalsed kromosoomid, erinevalt liinidest, mille genoomid on arenenud ulatusliku tasakaalustamata translokatsiooni kaudu. [5] Massiivipõhine võrdlev genoomne hübridisatsioon võimaldas seejärel koostada NCI-H2122 ja teiste NSCLC-mudelite kohta üksikasjaliku koopiaarvu muutuste kaardi. [6] Lisaks KRAS-ile ja TP53-le esineb NCI-H2122-l CDKN2A/B homosügootne deleetsioon, [7] STK11/LKB1 inaktiveerimine, [8] ja KEAP1-mutatsioon. [9] Genomiüleste genotüpiseerimisandmete põhjal on selle rakuliini geneetiline päritolu hinnanguliselt peamiselt Põhja- ja Lõuna-Euroopast (vastavalt ligikaudu 66 % ja 31 % genoomist). [10] See kasvab mõõdukate kuni suurte, elujõuliste ja hõredate kolooniatena, mis kas kinnituvad kolbi seinale või püsivad suspensioonis; teatatud kahekordistumisaeg on 27–32 tundi.

Teave rakukultuuri kohta

NCI-H2122 rakkude eelised

NCI-H2122 üheks olulisemaks tugevuseks on selle selgelt määratletud homosügootne KRAS G12C-mutatsioon. Erinevalt heterosügootsetest mudelitest tagab homosügootne staatus, et sisuliselt kogu KRAS-signaalimist juhib onkogeenne alleel, pakkudes selget ja ühemõttelist süsteemi KRAS-G12C-selektiivsete inhibiitorite, nagu adagrasib ja sotorasib, hindamiseks. See liin kuulub NCI RAS-programmi mutatsiooniga KRAS-rakuliinide paneeli, mis on hoolikalt koostatud mudelite kogum, et tagada KRAS-signaalitee sekkumiste järjepidev ja korratav hindamine. Samaaegsed TP53, CDKN2A/B, STK11 ja KEAP1 muutused jäljendavad veelgi kliinilises kopsuadenokartsinoomis tüüpiliselt esinevat mitme tabamusega genoomilist maastikku, suurendades translatsioonilist asjakohasust agressiivse ko-mutantse alarühma puhul.

Teine oluline eelis on selle liini kohta avalikult kättesaadavate oomikaandmete erakordne ulatus. NCI-H2122 on uuritud mitme CCLE-projekti raames, mille tulemusena on saadud andmeid DNA metülatsiooni, kogu-eksoomi sekveneerimise, RNA sekveneerimise, mikrokiibi, pöördfaasi valguanalüüsi, fosfoproteoomika ja ravimite sõelumise kohta. [11] [12] [13] [14] See mitme oomika alusraamistik võimaldab teadlastel asetada eksperimentaalsed tulemused konteksti, kasutades selleks ulatuslikku võrdlusraamistikku, mis hõlmab sadu vähirakkude liine. Projekti Achilles raames kogutud genoomi tasandi shRNA funktsioonikaotuse andmete kättesaadavus, [15] koos CRISPR-knockout-sõelumistega, mis hiljem lisati portaali „Cancer Dependency Map”, võimaldab see veelgi paremini tuvastada sünteetilisi letaalsed interaktsioone KRAS-mutatsiooni kontekstis.

NCI-H2122 on saanud kasu ka aastakümnete jooksul kogunenud eksperimentaalsetest tulemustest, mis on saadud mitmesuguste uurimisküsimuste raames. Selle tundlikkus adagrasibi suhtes prekliinilistes uuringutes — erinevalt adagrasibile resistentsetest liinidest, nagu näiteks SW-1573 rakud — see võimaldab sama katseseadistuse raames võrrelda KRAS-G12C-mutatsiooniga tundlikke ja resistentseid fenotüüpe. [7] Autentifitseeritud lühikeste tandemkorduste profiil, mis on kataloogitud sellistes andmebaasides nagu Yu jt kirjeldatud rakuliinide annotatsiooniraamistik, [16] ning integreerimine TCLP teadmistebaasi koos HLA-tüübi ja ennustatud neoepitoopidega, [17] toetab veelgi korratavat ja kõrgekvaliteedilist eksperimentaalset tööd.

NCI-H2122 rakkude piirangud

Nagu kõik väljakujunenud vähirakuliinid, on ka NCI-H2122 alates selle saamisest läbinud ulatusliku in vitro kohanemise. Pikaajaline kultiveerimine võib kaasa tuua täiendavaid genoomseid muutusi, mis ei ole esindatud algses kasvajas, ning see võib potentsiaalselt erineda esmase kasvaja bioloogiast, mida see pidi modelleerima. Teadlased peaksid hoolikalt jälgima passaažide arvu ja perioodiliselt kontrollima olulisi mutatsioone, eriti KRAS G12C staatust, et tagada eksperimendi järjepidevus. Kuigi homosügootne KRAS-mutatsioon on mehhanismide selguse seisukohalt kasulik, ei pruugi see täielikult kajastada heterosügootseid mutatsiooniprofiile, mida esineb märkimisväärses osas kliinilistest KRAS-mutatsiooniga mitteväikerakk-kopsuvähkide kasvajates.

NCI-H2122 pool-suspensiooniline kasvumudel – moodustades lahtised, viinamarjakobarataolised kimbud, mis võivad nõrgalt kinnituda või jääda suspensiooni – võib tekitada praktilisi raskusi. Tavalised adhesiivrakkude analüüsid, nagu kolooniate moodustamine või teatud migratsiooniplatvormid, võivad nõuda protokolli kohandamist. Ühtlase rakkude jaotumise saavutamine analüüsiaukudes nõuab külvamis- ja segamistingimuste hoolikat optimeerimist. Teadlased, kes lähevad üle klassikalistelt adhesiivsetelt NSCLC-rakuliinidelt, nagu A549-rakud tuleks neid käitlemise erinevusi ette näha.

Oluline on märkida, et NCI-H2122 ei ole ühe geenimuutuse mudel. Lisaks KRAS G12C-le esineb selles homosügootne CDKN2A/B-deleetsioon, [7] STK11/LKB1 kasvajavastase geeni inaktiveerimine, [8] ning KEAP1-mutatsioon, millega kaasneb NRF2-signaalitee pidev aktiivsus. [9] See on eelis, kui uurimisküsimus puudutab agressiivset, immunoteraapiale refraktaarset KRAS/STK11/KEAP1 ko-mutantide alarühma, kuid muudel juhtudel on see tõeline piirang: ainult KRAS G12C blokeerimisele omistatud tulemusi võivad segada LKB1-sõltuv ainevahetuse ümberkorraldus või NRF2-vahendatud redoks-puhverdamine, ning seda liini ei saa kasutada STK11- või KEAP1-wild-type võrdlusrühmana. Uuringutes, kus on vaja sellist võrdlusliini, kasutatakse tavaliselt NCI-H2122 koos KEAP1-tüüpi KRAS-G12C liiniga, näiteks NCI-H358. Tuumori mikrokeskkonda mõjutavaid vastasmõjusid uurivad teadlased peaksid samuti arvestama, et in vitro monokultuursüsteemidest puuduvad loomulikult in vivo esinevad strooma-, immuun- ja veresoonte komponendid, mistõttu on põhjaliku prekliinilise hindamise jaoks vaja täiendavaid loomade või organoidide mudeleid.

Vaata täielikke tehnilisi andmeid ja telli

Rakendused

KRAS-G12C-le suunatud ravi ja kombinatsioonistrateegiad

NCI-H2122 on muutunud keskseks mudeliks KRAS-G12C-selektiivsete inhibiitorite ja nende ratsionaalsete kombinatsioonide terapeutilise potentsiaali hindamisel. Migliarese jt 2025. aasta uuringus kasutati NCI-H2122 mudelit adagrasibile reageeriva NSCLC ajumetastaaside mudelina, kombineerides seda adagrasibile resistentsete SW-1573 rakkudega, et uurida, kuidas homosügootne CDKN2A kaotus mõjutab ravivastust. [7] Leiti, et adagrasibi ja ajusse tungiva CDK4/6 inhibiitori abematsikliibi kombinatsioonil oli NCI-H2122 rakkudes kerge sünergiline toime; ortotopilises H2122 ajumetastaaside mudelis pikendasid nii adagrasibi monoteraapia kui ka kombinatsioon elulemust võrreldavalt, samas kui resistentses SW1573 mudelis pikendas elulemust ainult kombinatsioon. [7]

Ka uuringutes, milles uuriti WEE1-inhibiitorit KRAS-G12C-blokaadi kombinatsioonipartnerina, on NCI-H2122 rakuliin olnud kesksel kohal. Selektiivne WEE1-inhibiitor azenosertib näitas sünergistlikku kasvajavastast toimet koos KRAS-G12C-inhibiitoritega mitmete NSCLC-rakuliinide puhul, sealhulgas NCI-H2122-s, kusjuures NCI-H2122 oli peamine mudel replikatsioonistressi, DNA-kahjustust ja apoptoosi. [18] Need tulemused toetasid kontseptsiooni, et WEE1-inhibeerimise poolt indutseeritud replikatsioonistress võib muuta KRAS-G12C-mutatsiooniga kasvajad tundlikumaks sihtotstarbelisele KRAS-blokaadile, muutes selle kombinatsiooni paljulubavaks kliiniliseks strateegiaks. Eraldi uuringus, milles uuriti MYBL2-RRM2 telge, tuvastati sünergia WEE1-inhibiitori adavosertibi ja KRAS-G12C-inhibiitori sotorasibi vahel, kasutades NCI-H2122-d peamise in vitro ja ksenotransplantaadi testsüsteemina. [19]

KRAS-mutatsiooniga NSCLC-rakkude epiteel-mesenküümne ülemineku (EMT) staatus on osutunud kombinatsioonravi vastuse otsustavaks teguriks. Yoshimura jt uuring, milles uuriti avutometiniibi (RAF/MEK-inhibiitor) ja defaktiniibi (FAK-inhibiitor) kombinatsiooni üheksas KRAS-mutatsiooniga NSCLC rakuliinis, tuvastas, et NCI-H2122, NCI-H358 ja NCI-H441 olevat kolm liini, millel esines selge sünergia (kombinatsiooniindeks < 0,7), ning näitas, et kombineeritud toime oli seotud pigem epiteel- kui mesenküümse fenotüübiga – sõltumata fosforüleeritud FAKi tasemetest või sellest, kas KRAS-mutatsioon oli G12C. [20] Need tulemused tõstavad esile NCI-H2122 kui väärtusliku mudeli kontekstist sõltuvate kombinatsioonireaktsioonide analüüsimiseks. Teises uuringus modelleeriti adagrasibi kasutamisel tekkinud retsidiivi NCI-H2122 ksenotransplantaatidel in vivo, vahetades 14 päeva pärast ravimi pan-RAS(ON)-inhibiitorile RMC-6236 koos farnesüültransferaasi inhibiitoriga darlifarnibiga (KO-2806) või ilma selleta; ainult inhibiitoriklassi vahetamine põhjustas vaid kasvaja stasi, samas kui KO-2806 lisamine põhjustas märkimisväärset regressiooni. [21]

Kontrollpunkti kinaasi inhibeerimine ja DNA-kahjustusele reageerimine

NCI-H2122 mängis keskset rolli prekliinilise põhjenduse loomisel kontrollpunkti kinaasi 1 (CHK1) inhibeerimise kombineerimiseks standardravi kemoteraapiaga mitteväikerakk-kopsuvähis (NSCLC). Calvo jt kasutasid in vitro ja in vivo mudelites NCI-H2122 ja NCI-H441 NSCLC rakuliine, et hinnata selektiivset CHK1-inhibiitorit LY2603618 kombinatsioonis pemetrexediga. [22] Kombinatsioonravi peatas DNA sünteesi pärast S-faasi algust ning NCI-H2122 või NCI-H441 ksenotransplantaatidega hiirtel ilmnes kombinatsioonravi korral oluliselt suurem kasvajakasvu pärssimine. Need prekliinilised andmed olid aluseks sujuvale I/II faasi kliinilisele uuringule, milles suurendati LY2603618 annust pemetreksedi ja tsisplatiini baasravi taustal kaugelearenenud vähiga patsientidel. [22]

See töö illustreeris NCI-H2122 translatsioonilist väärtust mudelina, mis ühendab laboratoorsed leiud ja varajase faasi kliinilised uuringud. Selle liini abil näidati, et CHK1-i inhibeerimine suudab häirida S-faasi kulgu ja muuta NSCLC-rakke tundlikumaks nukleosiidantimetaboliitide suhtes, aidates kaasa laiemale arusaamisele DNA-kahjustusele reageerimise signaaliteedest kui ravisihteist KRAS-mutatsiooniga kopsuadenokartsinoomi puhul.

Onkogeensed signaaliteed NSCLC-s

NCI-H2122 on oluliselt aidanud mõista, kuidas onkogeenne KRAS juhib allavoolu signaalivõrgustikke. Heasley jt läbimurdeline uuring näitas, et onkogeenseid Ki-Ras-mutatsioone kandvad NSCLC-rakuliinid – H460, A549 ja H2122 – sünteesivad suures koguses prostaglandiini E2 (PGE2) võrreldes Ras-mutatsioonideta NSCLC-rakuliinidega, mida vahendas 85 kDa tsütosoolse fosfolipaasi A2 (cPLA2) ja tsüklooksügenaasi 2 (COX-2) konstitutiivselt kõrge ekspressioon. [23] Seda induktsiooni vahendas cPLA2 mRNA taseme tõus ja promootori aktiveerumine; seda blokeerisid domineeriv-negatiivsed Ras-konstruktsioonid ning seda vähendas H2122 rakkudes farnesüültransferaasi inhibiitor BZA-5B, millega tõestati otsene mehhanistlik seos onkogeense RAS-signalisatsiooni ja eikosanoidide biosünteesi vahel NSCLC-s.

Balbini jt läbi viidud multi-oomika uuringus kaardistati NSCLC rakuliinide paneeli transkriptoom, proteoom ja fosfoproteoom, et rekonstrueerida KRAS-sõltuvusega seotud sihtmärgiks sobivad signaalivõrgustikud, tuvastades KRAS/MET-, LCK/PAK1- ja β-kateniini-keskseid mooduleid. [24] Selles analüüsis oli kaasatud ka NCI-H2122, mis aitas kaasa võrgustikumudeli loomisele, milles määrati kindlaks uued kombinatsioonisihtmärgid KRAS-i poolt juhitavas NSCLC-s. Eraldi iseloomustas Rikova jt läbiviidud globaalne fosfoproteoomiline uuring iseloomustas türosiinkinaasi aktiivsust 41 NSCLC rakuliinis ja enam kui 150 NSCLC kasvajas, tuvastades aktiveeritud kinaase, sealhulgas EGFR ja c-Met, samuti uusi ALK- ja ROS-fusioonvalke, kusjuures NCI-H2122 oli profiilitud liinide hulgas. [25]

GSTO1-i (glutatiooni S-transferaasi omega 1) uuringutes kasutati NCI-H2122-t, et modelleerida GSTO1-i üliekspressiooni cDNA-konstruktsioonide abil, näidates, et GSTO1-i kõrgenenud tase soodustas proliferatsiooni, rändamist ja invasiivsust, samal ajal pärssides apoptoosi NSCLC-rakkudes JAK/STAT3 signaalitee kaudu. [26] Täiendavates uuringutes põhilise fibroblastide kasvufaktori (bFGF) signaalimise kohta kasutati ära NCI-H2122 loomulikult madalat bFGF-ekspressiooni — võrreldes kõrge bFGF-tasemega A549 rakuliiniga — et luua kontrollitud võrdlus, mis näitas, et bFGF blokeerimine pärssis A549 kasvu, kuid mitte NCI-H2122 kasvu, samas kui see paradoksaalselt suurendas A549 invasiivsust AKT/MMP-2/VEGF telje kaudu. [27]

Kõiki vähivorme hõlmav genoomiline ja proteoomiline profiilimine

NCI-H2122 on järjepidevalt aidanud kaasa suuremahulistele vähigenoomika algatustele. Genoomiüleste alleelotüüpimise uuringutega tuvastati kopsuvähi peamised kasvajavastased lokused, kusjuures NCI-H2122 oli osa NSCLC-paneelist, mis paljastas korduvad heterosügootsuse kaotuse piirkonnad. [28] Blanco jt koostasid 88 kopsuvähi rakuliini kohta põhjaliku geenimuutuste profiili, kinnitades, et peaaegu kõikidel liinidel – sealhulgas NCI-H2122-l – esineb TP53- ja CDKN2A- või RB1-geeni inaktiveerumine, ning dokumenteerides KRAS- ja EGFR-mutatsioonide vastastikku välistavat esinemist. [29] Bignell jt. ajakirjas „Nature“ avaldatud uuringus kataloogiti 2 428 somaatilist homosügootset deleetsiooni 746 vähirakuliinis, kusjuures NCI-H2122 aitas kaasa analüüsidele, millega tuvastati struktuurilised deleetsioonimustrid retsessiivsete vähigeenide ja hapra piirkondade üle. [30]

Suuremahuline proteoomiline profiilimine on veelgi täiendanud NCI-H2122 iseloomustust. Li jt. poolt kogutud pöördfaasi valgu-array andmed mõõtsid ligikaudu 230 vähiga seotud valgu ekspressioonitasemeid enam kui 650 rakuliinis, näidates, et valgu- ja fosfoproteiiniandmed võimaldavad ravimite tundlikkuse prognoose, mida ei ole võimalik saada ainult mRNA põhjal. [31] Nusinow jt poolt läbi viidud CCLE kvantitatiivne massispektromeetriline profiilimine laiendas seda veelgi, kvantifitseerides tuhandeid valke ja paljastades signaaliteede korrelatsioone, mida RNA-andmetest ei leidu. [13] Gonçalves jt koostatud kõiki vähivorme hõlmav proteoomika kaart, mis hõlmas 949 rakuliini, integreeris mitme omika andmed ravimireaktsiooni ja CRISPR-i olulisuse sõelumistega, et identifitseerida vähktõve haavatavuste valgu-biomarkereid, kusjuures NCI-H2122 andis panuse kopsu adenokartsinoomi alarühma uurimisse. [14]

Transkriptoomilised analüüsid on olnud sama laiaulatuslikud. Klijn jt viisid läbi 675 vähirakuliini RNA-sekveneerimise ja SNP-maatriksi analüüsi, kataloogides geenifusioone ja võimaldades signaaliteedel põhinevaid ravimireaktsiooni prognoose. [32] TCLP-teadmistebaas integreeris HLA-tüübi, ennustatud neoepitoopid, ekspresseeritud viirused ja geeniekspressiooni üle 1000 rakuliini puhul, sealhulgas NCI-H2122. [17] Iorio jt läbiviidud farmakogenoomika ülevaateuuringus kaardistati 11 289 kasvajast pärit vähiga seotud muutused 1001 annotatsiooniga rakuliini puhul ning seostati need tundlikkusega 265 ravimi suhtes, andes otsest teavet KRAS-mutatsiooniga NSCLC ravihüpoteeside kohta. [33] McMillani jt läbi viidud „keemia-esimesena” ravimite avastamise uuringus profiliti 200 000 ühendist koosnevat raamatukogu enam kui 100 kopsuvähi mudelis, et tuvastada keemilis-geneetilisi seoseid, sealhulgas GLUT8-sõltuv seriinibiosünteesi haavatavus, mis on iseloomulik just KRAS/KEAP1 topeltmutantidele — onkogenotüüp, mida esindab NCI-H2122. [34]

Uued ravimite manustamise ja terapeutiliste antikehade uuringud

NCI-H2122 on kasutatud uuringutes, milles hinnatakse väikemolekulidest kaugemale ulatuvaid uusi ravimeetodeid. Yada jt uurisid CS-1008-t, humaniseeritud agonistlikku surma retseptori 5 (DR5) vastast antikeha, ning näitasid, et NCI-H2122 ekspresseerib DR5-d ja et CS-1008 pärsib selle kasvu in vitro antikeha ristseostumise tingimustes. [35] In vivo kasutati NCI-H2122-ga nakatatud atüümilisi alasti hiiri kasvajavastase toime hindamiseks ning CS-1008 koos dotsetakseeliga suurendas selles mudelis kasvajavastast toimet. Tähelepanuväärne on, et erinevalt TRAIList ei põhjustanud CS-1008 inimese primaarsete hepatotsüütide surma – see on nende uuringute oluline ohutusalane leid.

Sihtotstarbelise nanokübemete manustamise arenevas valdkonnas kasutasid Engelhard jt NCI-H2122-t koos medulloblastoomi ja glioblastoomi rakuliinidega, et testida etoposiidiga seotud magnetilisi nanokübemeid (Etop-MNPs), mis on mõeldud ajukelmevedeliku teedesse levinud vähirakkude kaugsihtimiseks. [36] Neid kaheosalistest magnetilistest kuld-raua sulamist nanotükkidest, mis olid kaetud biotüülitud etoposiidiga, liigutati kaugemale pindalal liikumise teel vastusena pöörlevale püsimagnetile, ning NCI-H2122 osutus nende tapva toime suhtes veelgi vastuvõtlikumaks kui medulloblastoomi rakuliin D283. NCI-H2122 oli selles kontsepti tõestamise in vitro uuringus NSCLC esindajaks.

Bakteriaalsete ekstratsellulaarsete vesikulite vahendatud siRNA manustamise uuringus kasutati NCI-H2122-t, et hinnata geneetiliselt muundatud vesikuleid, mis on suunatud SLC7A11-le – tsüstiinitransportijale, mis on seotud ferroptose resistentsusega. SLC7A11-i ekspressiooni pärssimine NCI-H2122 ja NCI-H647 rakkudes pärssis proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiivsust, ning kopsurakkudele suunatud bakteriaalsed ekstratsellulaarsed vesiklid, mis kandsid SLC7A11 siRNA-d, pärssisid in vivo kasvajate teket, aktiveerides samal ajal ferroptose signaalradasid. [37] Need uuringud näitavad NCI-H2122 mitmekülgsust uuenduslike nukleiinhappe edastamise tehnoloogiate katsetamisplatvormina. Lisaks ei leitud kopsu-, rind-, munasarja- ja kolorektaalvähkide kodeeriva piirkonna mikrosatelliitide uuringus selliseid mutatsioone kopsuvähi paneelis, mis hõlmas NCI-H2122-t, [38] ning RB-perekonna valkude ekspressiooni uuringutes tuvastati mitte-väikerakk-kopsuvähi (non-SCLC) paneelis täispikkusega RB, RBL1/p107 ja RBL2/p130 vormid, mis viitab sellele, et NCI-H2122-s on RB/p16 signaalitee häiritud pigem CDKN2A kaotuse kui RB enda mutatsiooni tõttu. [39]

Järeldus

NCI-H2122 on üks kõige põhjalikumalt iseloomustatud ja laialdaselt kasutatavaid NSCLC rakuliine vähiuuringutes. Selle homosügootne KRAS G12C-mutatsioon, TP53, CDKN2A/B, STK11 ja KEAP1 kaasmuutused, mikrosatelliitide stabiilsus ning integreerimine globaalsetesse genoomilistesse, proteoomilistesse ja farmakoloogilistesse atlastesse teevad sellest erakordse mudeli onkogeense RAS-signaalimise, sihtterapia kombinatsioonide, DNA-kahjustusele reageerimise ja uute ravimite manustamise uurimiseks. Alates alusuuringutest onkogeense RAS-i poolt indutseeritud cPLA2 kohta [23] kuni viimaste uuringuteni KRAS-G12C inhibiitorite kombinatsioonide kohta ajumetastaaside puhul [7] on NCI-H2122 järjepidevalt võimaldanud mõjukate translatsiooniliste avastuste tegemist. Sõltumata sellest, kas teie uurimistöö keskendub KRAS-ile suunatud ravimitele, onkoloogilistele kombinatsioonistrateegiatele, kõiki vähivorme hõlmavate biomarkerite avastamisele või uuenduslikele manustamisplatvormidele, pakub NCI-H2122 teie uuringutele vajalikku valideeritud ja põhjalikult kommenteeritud alust. Külastage veebilehte cytion.com, et osta NCI-H2122 rakke või küsida täpsemaid andmeid spetsifikatsioonide, kättesaadavuse ja teie uurimisprogrammi jaoks kohandatud toe kohta.

Olulisemad publikatsioonid

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch’i rakuliinide andmebaas. Journal of cellular biochemistry. Lisa. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Kliinilistest proovidest inimese vähi prekliiniliste mudeliteni – teekond NCI rakuliinide andmebaasi kaudu – 25 aastat hiljem. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53-geeni mutatsioonid mitteväikerakk-kopsuvähi rakuliinides ja nende seos ras-mutatsioonide esinemise ning kliiniliste tunnustega. Oncogene. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) Inimese papilloomiviiruse tüüpide 16/18/33 nakkuse ja p53-mutatsiooni levimus kopsu adenokartsinoomis. Cancer Science. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) Kromosoomianomaaliad 10 NCI-H-seeria kopsuvähi rakuliinis, mida analüüsiti spektraalkariotüpiseerimise abil. Cancer genetics and cytogenetics. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) Mitteväikerakk-kopsuvähi rakuliinide kõrglahutusega analüüs kogu genoomi tiling path array CGH meetodil. International Journal of Cancer. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) Adagrasibi ja abematsikliibi kombinatsioonravi mitteväikerakk-kopsuvähi ajumetastaaside mudelites, mida genoomiliselt iseloomustab KRAS-G12C ja CDKN2A homosügootne kadu. „Acta neuropathologica communications“. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) Metaboolsed ja funktsionaalsed genoomiuuringud tuvastavad deoksütimidülaatkinase sihtmärgina LKB1-mutatsiooniga kopsuvähis. Cancer Discovery. PMID: 23715154
9. Weiss-Sadan T, Ge M, Hayashi M (2023) NRF2 aktiveerimine indutseerib NADH-redutseerivat stressi, tekitades kopsuvähis metaboolse haavatavuse. Cell metabolism. PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktiivne ressurss vähirakkude liinide geneetilise mitmekesisuse ja hinnangulise päritolu uurimiseks. Cancer Research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Vähirakkude liinide entsüklopeedia võimaldab vähivastaste ravimite tundlikkuse prognoosimist. Nature. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Vähirakkude liinide entsüklopeedia järgmise põlvkonna iseloomustus. Nature. PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) Vähirakkude liinide entsüklopeedia kvantitatiivne proteoomika. Cell. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 inimrakuliini hõlmav vähivastane proteoomika kaart. Cancer Cell. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) Paralleelsed genoomi ulatusega funktsiooni kaotuse sõelumised 216 vähirakuliinis kontekstispetsiifiliste geneetiliste sõltuvuste tuvastamiseks. Scientific data. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Ressurss rakuliinide autentimise, annotatsiooni ja kvaliteedikontrolli jaoks. Nature. PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: veebipõhine vähirakuliinide kataloog, mis integreerib HLA-tüübi, ennustatud neoepitoopid, viirused ja geeniekspressiooni. Genome Medicine. PMID: 26589293
18. Jameson NM, Kim D, Lee C (2025) Selektiivne WEE1-inhibiitor azenosertib näitab prekliinilistes mudelites sünergistlikku kasvajavastast toimet koos KRAS-G12C-inhibiitoritega. Cancer research communications. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) WEE1-inhibiitor avaldab KRAS-mutatsiooniga kopsuvähis sünergilist toimet koos KRAS G12C-inhibiitoriga MYBL2-RRM2-telje kaudu. Cell Death & Disease. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) Epiteel-mesenküümne ülemineku staatus on märkimisväärne biomarker avutometiniibi ja defaktiniibi kombinatsioonravi puhul KRAS-mutatsiooniga mitteväikerakk-kopsuvähis. British Journal of Cancer. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) Farnesüültransferaasi inhibiitor darlifarnib (KO-2806) taastab retsidiveeruvate kasvajate tundlikkuse RAS-inhibiitorite suhtes. Cancer Research. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) LY2603618-i prekliinilised analüüsid ja I faasi hindamine kombinatsioonis pemetreksedi ja tsisplatiiniga kaugelearenenud vähiga patsientidel. Investigational New Drugs. PMID: 24942404
23. Heasley LE, Thaler S, Nicks M (1997) Tsütosoolse fosfolipaasi A2 indutseerimine onkogeense Ras-i poolt inimese mitteväikerakk-kopsuvähis. The Journal of biological chemistry. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) Sihtmärgiks sobivate signaaliteede rekonstrueerimine kopsuvähis erinevate oomikaandmete integreerimise abil. *Nature Communications*. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) Fosfotirosiini signaalimise globaalne uuring tuvastab kopsuvähis onkogeenseid kinaase. Cell. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) Glutatioon-S-transferaas ω 1 soodustab mitteväikerakk-kopsuvähirakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja invasiivsust ning pärsib nende apoptoosi JAK/STAT3 signaalitee kaudu. Molecular Medicine Reports. PMID: 33236161
27. Wang Z, Xu H, Zhang J (2020) Põhilise fibroblastide kasvufaktori blokeerimine suurendab kopsuvähirakkude invasiivsust, aktiveerides AKT/MMP-2/VEGF signaaliteed. Basic & clinical pharmacology & toxicology. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) Kopsuvähi genoomiülene alleelotüüpimine tuvastab uued alleelide kaotuse piirkonnad, erinevused väikerakk-kopsuvähi ja mitteväikerakk-kopsuvähi vahel ning lokuste klastrite moodustumise. Cancer Research. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) Inimese kopsuvähi rakuliinide geenimuutuste profiil. Inimese mutatsioonid. PMID: 19472407
30. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Mutatsioonide ja selektsiooni tunnused vähigenoomis. Nature. PMID: 20164919
31. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Inimese vähirakkude liinide iseloomustamine pöördfaasi valgu-maatriksite abil. Cancer Cell. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Inimese vähirakkude liinide terviklik transkriptsiooniportree. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Vähiga seotud farmakogenoomiliste interaktsioonide ülevaade. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Keemia-esmane lähenemisviis personaliseeritud ravi määramiseks kopsuvähi puhul. Cell. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) Uus humaniseeritud anti-inimese surma retseptori 5 antikeha CS-1008 indutseerib apoptoosi kasvajarakkudes ilma hepatotsüütidele toksilisust põhjustamata. Annals of Oncology. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) Etoposiidiga seotud magnetilised nanokübemed, mis on kavandatud ajukelmevedeliku teedesse levinud vähirakkude kaugsihtimiseks. Frontiers in neurology. PMID: 33329349
37. Wan XD, Zhou XL, Liu JL, Xu H (2025) Geneetiliselt muundatud kopsurakkudele suunatud ja SLC7A11 siRNA-d ekspresseerivad bakteriaalsed ekstratsellulaarsed vesiklid pärsivad mitteväikerakk-kopsuvähi progresseerumist. Bioengineering & translational medicine. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) Mikrosatelliitmutatsioonide otsimine koodivates piirkondades kopsu-, rinda-, munasarja- ja kolorektaalvähkides. Oncogene. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) RB-ga seotud geeniperekonna ja SV40 suure T-antigeeni valkude ekspressioon mesotelioomis ja kopsuvähis. Oncogene. PMID: 11030152