Johdanto

Se NCI-H2122-solut — joka tunnetaan myös synonyymeillä H2122, H-2122 ja NCIH2122 — on laajalti käytetty ihmisen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) -solulinja, joka on peräisin keuhkojen adenokarsinoomaa sairastavan potilaan keuhkopussin nestekertymästä. NCI-H2122 on kehitetty osana National Cancer Instituten järjestelmällistä pyrkimystä kehittää kattavasti annotoituja ihmisen syöpämalleja, NCI-H2122:ssa on homotsygoottinen KRAS G12C -pistemutaatio, mikä tekee siitä välttämättömän työkalun onkogeenisen RAS-signaloinnin ja uudenlaisten KRAS-G12C-selektiivisten estäjien tutkimuksessa. [1] Tämän ajurimutaation lisäksi linjassa esiintyy aggressiiviselle KRAS-mutanttiselle keuhkojen adenokarsinoomalle tyypillisimpiä liitännäismuutoksia — TP53-mutaatio, homotsygoottinen CDKN2A/B-menetys, STK11/LKB1-inaktivaatio sekä KEAP1-mutaatio — mikä tekee siitä pikemminkin kliinisesti edustavan mallin kuin yksittäisen ajurimutaation mallin. Solulinja on sisällytetty tärkeimpiin kaikkia syöpiä kattaviin genomi- ja proteomi-atlasiin, mukaan lukien Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) ja Cancer Dependency Map -projekti, mikä vahvistaa entisestään sen merkitystä translaatiivisessa onkologisessa tutkimuksessa. Selkeästi määritelty mutaatioprofiili, suspensiokaltaiset kasvun ominaisuudet ja laaja omiikkakattavuus tekevät NCI-H2122:sta kulmakivimallin lääkekehitykselle, biomarkkerien tunnistamiselle ja yhdistelmähoitotutkimuksille keuhkosyövän hoidossa.

Tärkeimmät kohdat

• NCI-H2122 (CVCL_1531) on ihmisen keuhkojen adenokarsinooman solulinja, joka on peräisin keuhkopussin nestekertymän etäpesäkkeestä ja luokiteltu ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään (NSCLC).
• Solulinjassa on homotsygoottinen KRAS G12C (p.Gly12Cys) -mutaatio, minkä vuoksi se on erinomainen malli KRAS-kohdennetun hoidon tutkimukselle.
• Kaksi heterotsygoottista TP53-mutaatiota ja mikrosatelliittien stabiilius (MSS) kuvaavat sen genomin rakennetta tarkemmin.
• NCI-H2122:ssa esiintyy lisäksi homotsygoottinen CDKN2A/B-deleetio, STK11/LKB1-inaktivaatio sekä KEAP1-mutaatio — mikä on tyypillinen samanaikainen mutaatiokuvio aggressiivisessa KRAS-välitteisessä keuhkojen adenokarsinoomassa.
• Kyseinen solulinja kuuluu useisiin merkittäviin tutkimusyhteistyöryhmiin, kuten CCLE:hen, DepMapiin, COSMICiin, MD Andersonin solulinjaprojektiin sekä NCI:n RAS-ohjelman KRAS-mutaatioita sisältävään solulinjapaneeliin.
• Tästä linjasta on julkisesti saatavilla laaja-alaisia omiikka-aineistoja, jotka kattavat genomiikan, transkriptomiikan, proteomiikan ja lääkeaineiden seulonnan.
• Solulinjaa on käytetty KRAS-estäjien, CDK4/6-estäjien, WEE1-estäjien ja tarkistuspistekinaasiestäjien yhdistelmähoitojen arviointiin.

Mikä on NCI-H2122?

NCI-H2122-solulinja eristettiin tammikuussa 1989 46-vuotiaan naispotilaan keuhkopussin nestekertymästä, jolla oli 30 pakkausvuoden tupakointihistoria ja jolla oli diagnosoitu keuhkojen adenokarsinooma. Solulinjan perusti National Cancer Instituten Navy Medical Oncology Branch osana vuonna 1976 aloitettua järjestelmällistä, eettisen toimikunnan hyväksymää hanketta, jonka tarkoituksena oli tuottaa ihmisen syöpäsolulinjoja biologisiksi tutkimusvälineiksi. [1] Kyseinen solulinja luetteloitiin myöhemmin NCI:n solulinjatietokantaan, jossa on dokumentoitu sekä luovuttajapotilaiden kliiniset tiedot että kattavat in vitro -luonnehdintatiedot. [2] Saatavilla on myös samalta luovuttajalta peräisin oleva autologinen B-lymfoblastoidilinja, NCI-BL2122 (CVCL_2651), joka toimii sopivana normaalina verrokkina genomin analysointiin ja aitouden todentamiseen.

Genomitasolla NCI-H2122-kannassa esiintyy homotsygoottinen KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T) -mutaatio; tämän alleelin homotsygoottinen tila todettiin NCI:n NSCLC-paneelin varhaisissa ras- ja p53-mutaatiokartoituksissa. [3] Kyseisessä solulinjassa esiintyy lisäksi kaksi heterotsygoottista TP53-mutaatiota, p.Gln16Leu (c.47A>T) ja p.Cys176Phe (c.527G>T), jotka tunnistettiin suoralla sekvensoinnilla laajasta keuhkojen adenokarsinoomasolulinjapaneelista. [4] Solulinja osoittaa mikrosatelliittivakautta (MSS). NCI-H-sarjan spektrikaryotyyppaus osoitti, että NCI-H2122 erottuu muista linjoista lähes diploidisella karyotyypillään, johon on lisätty rakenteellisesti poikkeavia kromosomeja, toisin kuin linjoissa, joiden genomit ovat kehittyneet laajamittaisen epätasapainoisen translokaation kautta. [5] Matriisipohjainen vertaileva genomin hybridisaatio tuotti tämän jälkeen yksityiskohtaisen kartan kopioiden lukumäärän muutoksista NCI-H2122-mallissa ja muissa NSCLC-malleissa. [6] KRAS- ja TP53-geenien lisäksi NCI-H2122-kannassa esiintyy CDKN2A/B-geenin homotsygoottinen deleetio, [7] STK11/LKB1:n inaktivoituminen, [8] ja KEAP1-mutaatio. [9] Solulinjan geneettinen alkuperä on arvioiden mukaan pääosin Pohjois- ja Etelä-Euroopasta (noin 66 % ja 31 % genomista), kuten koko genomin kattavista genotyyppitiedoista on määritetty. [10] Se kasvaa keskikokoisina tai suurina, elinvoimaisina, löyhinä pesäkkeinä, jotka joko kiinnittyvät löyhästi pulloon tai pysyvät suspensiossa; sen kaksinkertaistumisaika on raportoitu olevan 27–32 tuntia.

Soluviljelyä koskevat tiedot

NCI-H2122-solujen edut

Yksi NCI-H2122:n merkittävimmistä vahvuuksista on sen selkeästi määritelty, homotsygoottinen KRAS G12C -mutaatio. Toisin kuin heterotsygoottisissa malleissa, homotsygoottinen tila takaa, että käytännössä kaikki KRAS-signalointi perustuu onkogeeniseen alleeliin, mikä tarjoaa selkeän ja yksiselitteisen järjestelmän KRAS-G12C-selektiivisten estäjien, kuten adagrasibin ja sotorasibin, arviointiin. Kantakudos kuuluu NCI RAS -ohjelman KRAS-mutaatioita sisältävään solulinjapaneeliin, joka on koottu KRAS-signalointireitin vaikutusten johdonmukaisen ja toistettavan arvioinnin mahdollistamiseksi. Samanaikaiset TP53-, CDKN2A/B-, STK11- ja KEAP1-muutokset jäljittelevät entisestään kliinisessä keuhkojen adenokarsinoomassa tyypillisesti esiintyvää monikohteista genomin maisemaa, mikä parantaa translaation merkitystä aggressiivisen ko-mutanttisen alaryhmän kannalta.

Toinen merkittävä etu on tämän linjan yhteydessä saatavilla olevan julkisen omiikka-aineiston poikkeuksellinen laajuus. NCI-H2122-linjasta on laadittu profiili useiden CCLE-kierrosten aikana, ja siitä on saatu DNA-metylaatio-, koko eksomin sekvensointi-, RNA-sekvensointi-, mikrosirututkimus-, käänteisfaasiproteiinimikrosirututkimus-, fosfoproteomiikka- sekä lääkeaineiden seulontatietoja. [11] [12] [13] [14] Tämän moni-omisen perustan avulla tutkijat voivat sijoittaa kokeelliset havainnot laajaan vertailukehikkoon, joka kattaa satoja syöpäsolulinjoja. Project Achilles -hankkeesta saatavilla olevat genomin laajuiset shRNA:n toimintahäiriötä koskevat tiedot, [15] yhdessä myöhemmin Cancer Dependency Map -portaaliin lisättyjen CRISPR-knockout-seulontojen kanssa mahdollistaa entisestään synteettisten letaalisten vuorovaikutusten tunnistamisen KRAS-mutaatioiden yhteydessä.

NCI-H2122:n etuna on myös vuosikymmenten aikana kertynyt kokeellinen validointi monenlaisten tutkimuskysymysten yhteydessä. Sen reagointi adagrasibiin prekliinisissä olosuhteissa — toisin kuin adagrasibille resistentit solulinjat, kuten SW-1573-solut — tekee siitä hyödyllisen välineen KRAS-G12C-fenotyyppien herkkyyden ja resistenssin vertailuun samassa koejärjestelyssä. [7] Todennettu lyhyiden tandemtoistojen profiili, joka on luetteloitu esimerkiksi Yu et al. -ryhmän kuvaamassa solulinjojen annotaatiojärjestelmässä, [16] ja integrointi TCLP-tietokantaan HLA-tyypin ja ennustettujen neoepitooppien kanssa, [17] tukee entisestään toistettavissa olevaa, korkealaatuista kokeellista työtä.

NCI-H2122-solujen rajoitukset

Kuten kaikki vakiintuneet syöpäsolulinjat, myös NCI-H2122 on käynyt läpi laajan in vitro -sopeutumisen sen johdettavuuden jälkeen. Pitkäaikainen viljely voi aiheuttaa uusia genomin muutoksia alkuperäisessä kasvaimessa esiintyvien lisäksi, mikä saattaa poiketa sen primaarikasvaimen biologiasta, jota sen oli tarkoitus mallintaa. Tutkijoiden tulisi seurata viljelykertojen määrää huolellisesti ja tarkistaa säännöllisesti keskeiset mutaatiot, erityisesti KRAS G12C -mutaation esiintyminen, kokeiden yhdenmukaisuuden varmistamiseksi. Vaikka homotsygoottinen KRAS-mutaatio onkin eduksi mekanismien selkeyden kannalta, se ei välttämättä täysin vastaa heterotsygoottisia mutaatiokokonaisuuksia, joita esiintyy huomattavassa osassa kliinisiä KRAS-mutantteja sisältäviä ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) edustavia kasvaimia.

NCI-H2122-solulinjan puolileijuvainen kasvutapa – jossa muodostuu löyhiä, rypäleen kaltaisia ryhmiä, jotka voivat tarttua heikosti tai pysyä leijuvina – voi aiheuttaa käytännön haasteita. Tavanomaiset adheesiivisten solujen määritykset, kuten pesäkkeiden muodostuminen tai tietyt migraatiomenetelmät, saattavat edellyttää protokollan mukauttamista. Tasaisen solujakauman saavuttaminen määrityskuopissa vaatii kylvö- ja sekoitusolosuhteiden huolellista optimointia. Tutkijat, jotka siirtyvät klassisista adheesiivisista NSCLC-solulinjoista, kuten A549-solut pitäisi varautua näihin käsittelyeroihin.

On tärkeää huomata, että NCI-H2122 ei ole yksittäisen geenimuutoksen malli. KRAS G12C -mutaation lisäksi siinä esiintyy homotsygoottinen CDKN2A/B-deleetio, [7] STK11/LKB1-kasvaimenestijän inaktivoituminen, [8] ja KEAP1-mutaatio, johon liittyy NRF2-signalointireitin jatkuva aktiivisuus. [9] Tämä on vahvuus, kun tutkimuskysymys koskee aggressiivista, immunoterapiaan reagoimatonta KRAS/STK11/KEAP1-yhteismutaatioalaryhmää, mutta muissa tapauksissa se on todellinen rajoitus: pelkästään KRAS G12C:n estämiseen liitetyt tulokset voivat olla vääristyneitä LKB1-riippuvaisen aineenvaihdunnan uudelleenjärjestäytymisen tai NRF2-välitteisen redox-puskuroinnin vuoksi, eikä kyseistä solulinjaa voida käyttää STK11- tai KEAP1-villityyppisenä vertailukohteena. Tutkimuksissa, joissa tarvitaan tällaista vertailukantaa, NCI-H2122-linja yhdistetään tyypillisesti KEAP1-villityyppiseen KRAS-G12C-linjaan, kuten NCI-H358:aan. Kasvaimen mikroympäristön vuorovaikutuksia tutkivien tutkijoiden tulisi myös huomioida, että in vitro -monokulttuurijärjestelmistä puuttuvat luonnostaan in vivo esiintyvät stromaaliset, immuuni- ja verisuonikomponentit, minkä vuoksi kattavaan prekliiniseen arviointiin tarvitaan täydentäviä eläin- tai organoidimalleja.

Katso täydelliset tekniset tiedot ja tilaa

Sovellukset

KRAS-G12C-kohdennettu hoito ja yhdistelmähoitostrategiat

NCI-H2122 on noussut keskeiseksi malliksi KRAS-G12C-selektiivisten estäjien ja niiden järkevien yhdistelmien terapeuttisen potentiaalin arvioinnissa. Migliarese ym. tekivät vuonna 2025 tutkimuksen, jossa NCI-H2122-mallia käytettiin adagrasibille reagoivana NSCLC-aivometastaasimallina ja yhdistettiin sitä adagrasibille resistentteihin SW-1573-soluihin, jotta voitiin tutkia, miten homotsygoottinen CDKN2A-geenin menetys muuttaa hoitovastetta. [7] Adagrasibin ja aivoihin tunkeutuvan CDK4/6-inhibiittorin abemaciclibin yhdistelmän havaittiin olevan lievästi synergistinen NCI-H2122-soluissa; ortotopisessa H2122-aivometastaasimallissa sekä adagrasibin monoterapia että yhdistelmähoito pidentivät elinaikaa vertailukelpoisesti, kun taas resistentissä SW1573-mallissa vain yhdistelmähoito pidenti elinaikaa. [7]

Myös WEE1:n eston tutkimuksessa KRAS-G12C-salpaajan yhdistelmäkumppanina on NCI-H2122-solulinja ollut keskeisessä asemassa. Selektiivinen WEE1-estäjä azenosertibi osoitti synergististä kasvaimenvastaista vaikutusta KRAS-G12C-estäjien kanssa useissa NSCLC-solulinjoissa, mukaan lukien NCI-H2122, jossa NCI-H2122 toimi pääasiallisena mallina replikaatiostressin, DNA-vaurioita ja apoptoosia. [18] Nämä havainnot tukivat käsitystä, että WEE1:n eston aiheuttama replikaatiostressi voi herkistää KRAS-G12C-mutanttisia kasvaimia kohdennettuun KRAS-salpaukseen, mikä tekee tästä yhdistelmästä lupaavan kliinisen strategian. Erillisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin MYBL2-RRM2-akselia, havaittiin synergiaa WEE1-inhibiittorin adavosertibin ja KRAS-G12C-inhibiittorin sotorasibin välillä käyttäen NCI-H2122-solulinjaa keskeisenä in vitro- ja ksenotransplantaattitestijärjestelmänä. [19]

KRAS-mutanttien NSCLC-solujen epiteeli-mesenkymaalisuuden siirtymän (EMT) tila on osoittautunut yhdistelmähoidon vasteen kriittiseksi määrääväksi tekijäksi. Yoshimuran ym. tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin avutometinibin (RAF/MEK-inhibiittori) ja defaktinibin (FAK-inhibiittori) yhdistelmää yhdeksässä KRAS-mutatoituneessa NSCLC-solulinjassa, havaittiin, että NCI-H2122, NCI-H358 ja NCI-H441 olivat kolme solulinjaa, joissa ilmeni selkeä synergia (yhdistelmäindeksi < 0,7), ja osoitti, että yhdistelmävaikutus seurasi pikemminkin epiteelistä kuin mesenkymaalisesta fenotyypistä – riippumatta fosforyloidun FAK:n pitoisuuksista tai siitä, oliko KRAS-mutaatio G12C. [20] Nämä havainnot korostavat NCI-H2122:n merkitystä arvokkaana mallina kontekstista riippuvien yhdistelmävasteiden analysoinnissa. Eräässä myöhemmässä tutkimuksessa mallinnettiin adagrasibin aiheuttamaa relapsia NCI-H2122-ksenotransplantaateissa in vivo, ja hoito vaihdettiin 14 päivän kuluttua pan-RAS(ON)-inhibiittoriin RMC-6236:een joko yhdessä farnesyylitransferaasi-inhibiittori darlifarnibin (KO-2806) kanssa tai ilman sitä; pelkästään estäjäluokan vaihtaminen johti vain kasvaimen pysähtymiseen, kun taas KO-2806:n lisääminen aiheutti merkittävää kasvaimen kutistumista. [21]

Tarkistuspistekinaasin estäminen ja DNA-vaurion vaste

NCI-H2122-solulinjalla oli keskeinen rooli prekliinisen perustelun luomisessa tarkistuspistekinaasi 1:n (CHK1) eston yhdistämiselle standardihoitoon kuuluvaan kemoterapiaan ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) hoidettaessa. Calvo ym. käyttivät NCI-H2122- ja NCI-H441-NSCLC-solulinjoja in vitro- ja in vivo -malleissa arvioidakseen selektiivistä CHK1-estäjää LY2603618:aa yhdistettynä pemetrexediin. [22] Yhdistelmähoito pysäytti DNA-synteesin S-vaiheen alkamisen jälkeen, ja NCI-H2122- tai NCI-H441-kudossiirteitä kantavilla hiirillä havaittiin yhdistelmähoidon avulla merkitsevästi tehostunut kasvaimen kasvun estyminen. Nämä prekliiniset tiedot toimivat pohjana saumattomalle vaiheen I/II kliiniselle tutkimukselle, jossa LY2603618:n annostusta nostettiin asteittain pemetrexedin ja sisplatiinin muodostaman perushoidon pohjalta pitkälle edenneen syövän potilailla. [22]

Tämä työ osoitti NCI-H2122:n translaation arvon mallina, joka yhdistää laboratoriotulokset ja varhaisvaiheen kliinisen tutkimuksen. Tämän solulinjan avulla osoitettiin, että CHK1:n estäminen häiritsee S-vaiheen etenemistä ja herkistää NSCLC-soluja nukleosidien antimetaboliiteille, mikä edisti laajempaa ymmärrystä DNA-vaurion vastepolkuista terapeuttisina kohteina KRAS-mutantissa keuhkojen adenokarsinoomassa.

Onkogeeniset signalointireitit NSCLC:ssä

NCI-H2122 on edistänyt merkittävästi ymmärrystä siitä, miten onkogeeninen KRAS ohjaa alavirran signalointiverkostoja. Heasleyn ym. uraauurtava tutkimus osoitti, että onkogeenisia Ki-Ras-mutaatioita sisältävät NSCLC-solulinjat — H460, A549 ja H2122 — tuottivat suuria määriä prostaglandiini E2:ta (PGE2) verrattuna Ras-mutaatioista vapaaseen NSCLC-solulinjoihin, Tämä johtui 85 kDa:n sytosolisen fosfolipaasi A2:n (cPLA2) ja syklo-oksigenaasi 2:n (COX-2) jatkuvasta korkeasta ilmentymisestä. [23] Tätä induktiota välitti kohonnut cPLA2-mRNA-pitoisuus ja promootterin aktivaatio; se estyi dominanttisesti negatiivisten Ras-konstruktien avulla ja väheni H2122-soluissa farnesyylitransferaasin estäjän BZA-5B:n vaikutuksesta, mikä osoitti suoran mekanistisen yhteyden onkogeenisen RAS-signaloinnin ja eikosanoidien biosynteesin välillä NSCLC:ssä.

Balbinin ym. moni-omiksetutkimuksessa profiloitiin joukon NSCLC-solulinjojen transkriptiomi, proteomi ja fosfoproteomi KRAS-riippuvuuteen liittyvien kohdennettavien signalointiverkostojen rekonstruoimiseksi, jolloin tunnistettiin KRAS/MET-, LCK/PAK1- ja β-kateniiniin keskittyvät moduulit. [24] NCI-H2122 sisällytettiin tähän analyysiin, mikä tuki verkostomallia, jossa nimettiin uusia yhdistelmäkohteita KRAS-välitteisessä NSCLC:ssä. Erillään tästä Rikova ym. suorittivat laajan fosfoproteomisen kartoituksen, tyrosiinikinaasiaktiivisuutta 41 NSCLC-solulinjassa ja yli 150 NSCLC-kasvaimessa, ja siinä tunnistettiin aktivoituneita kinaaseja, kuten EGFR ja c-Met, sekä uusia ALK- ja ROS-fuusioproteiineja; NCI-H2122 oli yksi profiloiduista solulinjoista. [25]

GSTO1:tä (glutationi-S-transferaasi omega 1) koskevissa tutkimuksissa käytettiin NCI-H2122-solulinjaa GSTO1:n yli-ilmentymisen mallintamiseen cDNA-rakenteiden avulla. Tutkimuksissa osoitettiin, että kohonnut GSTO1-pitoisuus edisti proliferaatiota, migraatiota ja invaasiota sekä estää apoptoosia NSCLC-soluissa JAK/STAT3-signalointireitin kautta. [26] Perusfibroblastikasvutekijän (bFGF) signalointia koskevassa täydentävässä tutkimuksessa hyödynnettiin NCI-H2122-solulinjan luonnostaan alhaista bFGF-ilmentymistä — verrattuna korkean bFGF-ilmentymän omaavaan A549-solulinjaan — ja tekivät kontrolloidun vertailun, joka osoitti, että bFGF:n estäminen hillitsi A549-solujen kasvua mutta ei NCI-H2122-solujen kasvua, samalla kun se paradoksaalisesti lisäsi A549-solujen invaasiota AKT/MMP-2/VEGF-akselin kautta. [27]

Kaikkia syöpiä koskeva genomi- ja proteomiprofilointi

NCI-H2122 on ollut johdonmukaisesti mukana laajamittaisissa syövän genomiikkahankkeissa. Koko genomin kattavissa alleelityypitystutkimuksissa tunnistettiin keuhkosyövän tärkeimmät tuumorisuppressorilokukset, ja NCI-H2122 sisältyi NSCLC-paneeliin, joka paljasti toistuvia heterotsygoottisuuden menetysalueita. [28] Blanco ym. laativat kattavan geenimuutosprofiilin 88 keuhkosyöpäsolulinjalle ja vahvistivat, että lähes kaikissa linjoissa – mukaan lukien NCI-H2122 – esiintyy TP53-, CDKN2A- tai RB1-geenien inaktivaatiota, sekä dokumentoivat KRAS- ja EGFR-mutaatioiden toisensa poissulkevan esiintymisen. [29] Bignellin ym. Nature-lehdessä julkaistussa tutkimuksessa luetteloitiin 2 428 somaattista homotsygoottista deleetiota 746 syöpäsolulinjasta, ja NCI-H2122 oli mukana analyyseissä, joissa tunnistettiin rakenteellisia deleetio-signatuureja resessiivisissä syöpägeeneissä ja hauraissa kohdissa. [30]

Laajamittainen proteominen profilointi on entisestään parantanut NCI-H2122:n karakterisointia. Li et al.:n käänteisfaasiproteiinimatrisitiedot mittasivat noin 230 syöpään liittyvän proteiinin ilmentymistasoja yli 650 solulinjassa, mikä osoitti, että proteiini- ja fosfoproteiinitiedot tarjoavat lääkeherkkyysennusteita, joita ei saada pelkästään mRNA:sta. [31] Nusinowin ym. suorittama CCLE:n kvantitatiivinen massaspektrometriaprofilointi laajensi tätä entisestään kvantifioimalla tuhansia proteiineja ja paljastamalla signaalireittien välisiä korrelaatioita, joita RNA-tiedoista ei löytynyt. [13] Gonçalvesin ym. laatima, 949 solulinjaa kattava syöpien yleinen proteomikartta integroi moni-omiksen lääkevaste- ja CRISPR-välttämättömyystutkimuksiin syövän haavoittuvuuksien proteiinibiomarkkerien tunnistamiseksi, ja NCI-H2122-kanta osallistui keuhkojen adenokarsinooman alaryhmän tutkimukseen. [14]

Transkriptomianalyysit ovat olleet yhtä laajoja. Klijn ym. suorittivat RNA-sekvensoinnin ja SNP-array-analyysin 675 syöpäsolulinjalle, luetteloivat geenifuusioita ja mahdollistivat signaalireittipohjaiset lääkevasteen ennusteet. [32] TCLP-tietokanta integroi HLA-tyypin, ennustetut neoepitoopit, ilmentyneet virukset ja geeniekspression yli 1 000 solulinjalle, mukaan lukien NCI-H2122. [17] Iorio ym. tekivät farmakogenomiikan kartoitustutkimuksen, jossa kartoitettiin 11 289 kasvaimesta peräisin olevat syöpään liittyvät muutokset 1 001 annotoituun solulinjaan ja korreloitiin ne herkkyyteen 265 lääkkeelle, mikä antoi suoraa tietoa KRAS-mutanttisen NSCLC:n hoitohypoteeseille. [33] McMillanin ym. toteuttamassa kemiaa painottavassa lääkekehitystutkimuksessa profiloi 200 000 yhdisteen kirjaston yli 100 keuhkosyöpämallissa tunnistaakseen kemiallis-geneettisiä yhteyksiä, mukaan lukien GLUT8-riippuvainen seriinin biosynteesin haavoittuvuus, joka on ominaista KRAS/KEAP1-kaksoismutanteille — onkogenotyyppi, jota edustaa NCI-H2122. [34]

Uudet lääkeannostelu- ja terapeuttisten vasta-aineiden tutkimukset

NCI-H2122:ta on käytetty tutkimuksissa, joissa on arvioitu uusia hoitomuotoja pienmolekyylien lisäksi. Yada ym. tutkivat CS-1008:aa, humanisoitua agonistista anti-kuolemanreseptori 5 (DR5) -vasta-ainetta, ja osoittivat, että NCI-H2122 ilmentää DR5:tä ja että CS-1008 estää sen kasvua in vitro vasta-aineiden ristisidostusolosuhteissa. [35] In vivo -tutkimuksissa NCI-H2122:lla siirrostettuja atymisiä alastomia hiiriä käytettiin arvioimaan antituumoritehoa, ja CS-1008 yhdistettynä doketakseliin tuotti tehostettua antituumorivaikutusta tässä mallissa. Merkittävästi, ja toisin kuin TRAIL, CS-1008 ei aiheuttanut solukuolemaa ihmisen primaarisissa hepatosyyteissä — mikä on näiden tutkimusten keskeinen turvallisuustulos.

Kohdennetun nanopartikkelien annostelun nousevalla alalla Engelhard ym. käyttivät NCI-H2122:ta yhdessä medulloblastooma- ja glioblastooma-solulinjojen kanssa testatakseen etoposidiin sitoutuneita magneettisia nanopartikkeleita (Etop-MNP:t), jotka on suunniteltu aivo-selkäydinnesteen reiteissä levinneiden syöpäsolujen etäkohdentamiseen. [36] Nämä kaksiosaiset, biotinyloidulla etoposidilla päällystetyt magneettiset kulta-rauta-seosnanopartikkelit liikutettiin etäisyydelle ”pintakävelyn” avulla reagoimalla pyörivään kestomagneettiin, ja NCI-H2122 osoittautui jopa alttiimmaksi niiden tappavalle vaikutukselle kuin medulloblastoomisolulinja D283. NCI-H2122 toimi NSCLC:n edustajana tässä in vitro -konseptin todentamistutkimuksessa.

Bakteerien solunulkoisten vesikkelien välittämää siRNA:n toimitusta koskevassa tutkimuksessa käytettiin NCI-H2122-solulinjaa arvioimaan muunneltuja vesikkeleitä, jotka kohdistuivat SLC7A11:een, ferroptosis-resistenssiin liittyvään kystiinikuljettajaan. SLC7A11:n ilmentymisen vaimentaminen NCI-H2122- ja NCI-H647-soluissa heikensi solujen lisääntymistä, liikkumista ja invaasiota, ja keuhkosoluihin kohdistetut bakteerien solunulkoiset vesikkelit, jotka kantoivat SLC7A11-siRNA:ta, estivät kasvaimen muodostumista ja aktivoivat samalla ferroptosis-reittejä in vivo. [37] Nämä tutkimukset osoittavat NCI-H2122-solulinjan monipuolisuuden innovatiivisten nukleiinihappojen toimitustekniikoiden testialustana. Lisäksi keuhko-, rinta-, munasarja- ja paksusuolisyövissä tehdyissä koodausalueen mikrosatelliittikohdista tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu tällaisia mutaatioita keuhkosyöpäpaneelissa, johon NCI-H2122 kuului, [38] ja RB-perheen proteiinien ilmentymistä koskevissa tutkimuksissa havaittiin täyspitkiä RB-, RBL1/p107- ja RBL2/p130-muotoja ei-SCLC-paneelissa, mikä viittaa siihen, että NCI-H2122:ssa RB/p16-reitti on häiriintynyt CDKN2A-geenin menetyksen kautta eikä itse RB-geenin mutaation kautta. [39]

Johtopäätös

NCI-H2122 on yksi syöpätutkimuksessa kattavimmin karakterisoiduista ja laajimmin käytetyistä ei-pienisoluisten keuhkosyöpien (NSCLC) solulinjoista. Sen homotsygoottinen KRAS G12C -mutaatio, monimutkaiset TP53-muutokset, CDKN2A/B-, STK11- ja KEAP1-yhteismuutokset, mikrosatelliittivakaus sekä integrointi globaaleihin genomi-, proteomi- ja farmakologisiin atlaseihin tekevät siitä poikkeuksellisen mallin onkogeenisen RAS-signaloinnin, kohdennettujen hoitoyhdistelmien, DNA-vaurion vasteen ja uusien lääkeannostelumenetelmien tutkimiseen. Onkogeenisen RAS:n aiheuttamaa cPLA2:n induktiota koskevista perustutkimuksista [23] aina aivojen etäpesäkkeitä koskeviin uusimpiin KRAS-G12C-estäjäyhdistelmien tutkimuksiin [7] asti NCI-H2122 on johdonmukaisesti mahdollistanut merkittäviä translaatiotutkimuksen läpimurtoja. Riippumatta siitä, keskittyykö tutkimuksesi KRAS-kohdennettuihin lääkehoitoihin, syövän yhdistelmähoitostrategioihin, yleisten syöpäbiomarkkerien löytämiseen vai innovatiivisiin annostelualustoihin, NCI-H2122 tarjoaa tutkimuksillesi tarvittavan validoidun ja hyvin dokumentoidun perustan. Käy osoitteessa cytion.com ostaaksesi NCI-H2122-soluja tai tiedustellaksesi teknisiä tietoja, saatavuutta ja räätälöityä tukea tutkimusohjelmaasi varten.

Tärkeimmät julkaisut

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch -solulinjatietokanta. Journal of cellular biochemistry. Liite. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Kliinisistä näytteistä ihmisen syövän prekliinisiin malleihin – matka NCI:n solulinjatietokannan parissa – 25 vuotta myöhemmin. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53-geenin mutaatiot ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolulinjoissa ja niiden korrelaatio ras-mutaatioiden esiintymisen sekä kliinisten piirteiden kanssa. Oncogene. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) Ihmisen papilloomaviruksen 16/18/33-infektion ja p53-mutaatioiden esiintyvyys keuhkojen adenokarsinoomassa. Cancer Science. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) Kromosomipoikkeavuudet 10:ssä NCI-H-sarjan keuhkosyöpäsolulinjassa, analysoituna spektrikaryotyyppauksella. Cancer genetics and cytogenetics. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) Ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolulinjojen korkean resoluution analyysi koko genomin tiling path array CGH -menetelmällä. International Journal of Cancer. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) Adagrasibin ja abemaciclibin yhdistelmähoito ei-pienisoluista keuhkosyövän aivometastaasimalleissa, joiden genomi on karakterisoitu KRAS-G12C-mutaation ja homotsygoottisen CDKN2A-geenin menetyksen perusteella. Acta neuropathologica communications. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) Metaboliset ja funktionaaliset genomitutkimukset tunnistavat deoksitimidylaattikinaasin kohteeksi LKB1-mutantissa keuhkosyövässä. Cancer Discovery. PMID: 23715154
9. Weiss-Sadan T, Ge M, Hayashi M (2023) NRF2:n aktivaatio indusoi NADH-pelkistävää stressiä, mikä aiheuttaa metabolisen haavoittuvuuden keuhkosyövässä. Cell metabolism. PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktiivinen resurssi syöpäsolulinjojen geneettisen monimuotoisuuden ja arvioidun alkuperän tutkimiseen. Cancer Research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Syöpäsolulinjojen tietosanakirja mahdollistaa syöpälääkkeiden herkkyyden ennustavan mallinnuksen. Nature. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Syöpäsolulinja-tietokannan seuraavan sukupolven karakterisointi. Nature. PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) Syöpäsolulinja-tietokannan kvantitatiivinen proteomiikka. Cell. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 ihmisen solulinjan syöpätyyppien välinen proteomikartta. Cancer Cell. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) Rinnakkaiset genomin laajuiset funktionaalisen menetyksen seulonnat 216 syöpäsolulinjassa kontekstikohtaisten geneettisten riippuvuuksien tunnistamiseksi. Scientific data. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Resurssi solulinjojen autentikointia, annotointia ja laadunvalvontaa varten. Nature. PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: verkkopohjainen syöpäsolulinjakatalogi, joka yhdistää HLA-tyypin, ennustetut neoepitoopit, virukset ja geeniekspression. Genome Medicine. PMID: 26589293
18. Jameson NM, Kim D, Lee C (2025) Selektiivinen WEE1-estäjä azenosertibi osoittaa synergististä antituumorivaikutusta KRAS-G12C-estäjien kanssa prekliinisissä malleissa. Cancer research communications. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) WEE1-inhibiittori tuottaa synergistisen vaikutuksen KRAS G12C-inhibiittorin kanssa MYBL2-RRM2-akselin välityksellä KRAS-mutantissa keuhkosyövässä. Solukuolema ja sairaus. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) Epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän tila on merkittävä biomarkkeri avutometinibin ja defaktinibin yhdistelmähoidolle KRAS-mutatoituneessa ei-pienisoluista keuhkosyövässä. British Journal of Cancer. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) Farnesyylitransferaasin estäjä darlifarnibi (KO-2806) palauttaa relapsien aiheuttamien kasvainten herkkyyden RAS-inhibiittoreille. Cancer Research. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) Prekliiniset analyysit ja vaiheen I arviointi LY2603618:sta, jota annettiin yhdistelmänä pemetreksedin ja sisplatiinin kanssa pitkälle edenneen syövän potilaille. Investigational New Drugs. PMID: 24942404
23. Heasley LE, Thaler S, Nicks M (1997) Onkogeenisen Ras:n indusoima sytosolisen fosfolipaasi A2:n ilmentyminen ihmisen ei-pienisoluista keuhkosyövässä. The Journal of biological chemistry. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) Kohdennettavien signalointireittien rekonstruointi keuhkosyövässä integroimalla erilaisia omiikka-tietoja. *Nature Communications*. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) Fosfotyrosiinisignaloinnin kokonaisvaltainen kartoitus tunnistaa onkogeeniset kinaasit keuhkosyövässä. Cell. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) Glutationi-S-transferaasi ω 1 edistää ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolujen proliferaatiota, migraatiota ja invaasiota sekä estää niiden apoptoosia JAK/STAT3-signalointireitin kautta. Molecular Medicine Reports. PMID: 33236161
27. Wang Z, Xu H, Zhang J (2020) Perusfibroblastikasvutekijän salpaus tehostaa keuhkosyöpäsolujen invaasiota aktivoimalla AKT/MMP-2/VEGF-reitin. Basic & clinical pharmacology & toxicology. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) Keuhkosyövän genominlaajuinen alleelityypitys tunnistaa uusia alleelien menetysalueita, eroja pienisolu- ja ei-pienisoluisten keuhkosyöpien välillä sekä lokusten ryhmittymistä. Cancer Research. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) Ihmisen keuhkosyöpäsolulinjojen geenimuutosprofiili. Human mutation. PMID: 19472407
30. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Mutaatioiden ja valinnan merkit syöpägenomissa. Nature. PMID: 20164919
31. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Ihmisen syöpäsolulinjojen karakterisointi käänteisfaasiproteiinimatriseilla. Cancer Cell. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Kattava transkriptioprofiili ihmisen syöpäsolulinjoista. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Katsaus syövän farmakogenomisiin vuorovaikutuksiin. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Kemian ensisijaisuus -lähestymistapa yksilöllisen hoidon määrittämiseen keuhkosyövässä. Cell. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) Uusi humanisoitu anti-ihmisen kuolemanreseptori 5 -vasta-aine CS-1008 indusoi apoptoosia kasvainsoluissa ilman toksisuutta hepatosyyteissä. Annals of Oncology. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) Etoposidiin sitoutuneet magneettiset nanopartikkelit, jotka on suunniteltu aivo-selkäydinnesteen reiteissä levinneiden syöpäsolujen etäkohdentamiseen. Frontiers in neurology. PMID: 33329349
37. Wan XD, Zhou XL, Liu JL, Xu H (2025) Keuhkosoluihin kohdistetut ja SLC7A11-siRNA:ta ilmentävät bakteerien solunulkoiset vesikkelit hidastavat ei-pienisoluista keuhkosyövän etenemistä. Bioengineering & translational medicine. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) Mikrosatelliittimutaatioiden etsiminen koodaavissa alueissa keuhko-, rinta-, munasarja- ja paksusuolisyövissä. Oncogene. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) RB-geeniryhmään kuuluvien geenien ja SV40-viruksen suuren T-antigeenin proteiini-ilmentyminen mesotelioomassa ja keuhkosyövässä. Oncogene. PMID: 11030152