Bevezetés

A NCI-H2122 sejtek — amelyet H2122, H-2122 és NCIH2122 szinonimákkal is jelölnek — egy széles körben használt, emberi nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) sejtvonalat jelöl, amelyet egy tüdőadenokarcinómában szenvedő beteg pleurális folyadékgyüleméből nyertek ki. A Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) átfogóan annotált humán rákmodellek kifejlesztésére irányuló szisztematikus erőfeszítéseinek részeként létrehozott az NCI-H2122 homozigóta KRAS G12C pontmutációt hordoz, ami nélkülözhetetlen eszközzé teszi az onkogén RAS-jelátvitel és a kialakulóban lévő KRAS-G12C-szelektív inhibitorok osztályának vizsgálatához. [1] Ezen hajtómutáció mellett a vonal hordozza az agresszív KRAS-mutáns tüdőadenokarcinómára legjellemzőbb társváltozásokat is — TP53-mutációt, homozigóta CDKN2A/B-vesztést, STK11/LKB1 inaktivációját, valamint egy KEAP1-mutációt — ami miatt ez a vonal inkább klinikailag reprezentatív, mint egyetlen vezető mutációra épülő modell. A sejtvonalat felvették a főbb, valamennyi rákfajtát lefedő genomikai és proteomikai atlaszokba, többek között a Ráksejtvonal-enciklopédiába (CCLE) és a Cancer Dependency Map projektbe, ami tovább erősíti jelentőségét a transzlációs onkológiai kutatásban. Jól meghatározott mutációs profilja, szuszpenziós jellegű növekedési tulajdonságai és széles körű omikai lefedettsége miatt az NCI-H2122 a tüdőrák gyógyszerkifejlesztésének, biomarkerek azonosításának és kombinációs terápiás vizsgálatainak sarokköve.

Főbb tanulságok

• Az NCI-H2122 (CVCL_1531) egy humán tüdőadenokarcinóma sejtvonal, amelyet pleurális folyadékgyülemben kialakult áttétből nyertek ki, és amelyet nem kissejtes tüdőráknak (NSCLC) sorolnak be.
• A sejtvonal homozigóta KRAS G12C (p.Gly12Cys) mutációt hordoz, ami kiváló modellé teszi a KRAS-célzott terápiák kutatásához.
• Két heterozigóta TP53-mutáció és a mikroszatellit-stabilitás (MSS) tovább jellemzi a génállomány szerkezetét.
• Az NCI-H2122 esetében emellett homozigóta CDKN2A/B-deléció, STK11/LKB1-inaktiváció és KEAP1-mutáció is kimutatható – ez az agresszív, KRAS-vezérelt tüdőadenokarcinóma klasszikus társult mutációs mintázata.
• A sejtvonal számos jelentős konzorcium tagja, többek között a CCLE, a DepMap, a COSMIC, az MD Anderson sejtvonal-projekt, valamint az NCI RAS-program mutáns KRAS-sejtvonal-panelje.
• Erről a vonalról kiterjedt omikai adatok – beleértve a genomikát, a transzkriptomikát, a proteomikát és a gyógyszerszűrést – nyilvánosan hozzáférhetők.
• A sejtvonalat KRAS-gátlók, CDK4/6-gátlók, WEE1-gátlók és ellenőrzőpont-kináz-gátlók kombinációját tartalmazó kezelési sémák értékelésére használták.

Mi az az NCI-H2122?

Az NCI-H2122 sejtvonalat 1989 januárjában állították elő egy 46 éves, 30 csomagévnyi dohányzási előzménnyel rendelkező, tüdőadenokarcinómával diagnosztizált női beteg pleurális folyadékgyülemében található áttétből. A sejtvonalat a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) Haditengerészeti Onkológiai Osztálya hozta létre egy 1976-ban megkezdett, az intézményi etikai bizottság által jóváhagyott, szisztematikus program keretében, amelynek célja emberi ráksejtvonalak létrehozása volt biológiai kutatási eszközként. [1] A sejtvonalat ezt követően felvették az NCI sejtvonal-adatbázisába, amely mind a donorbetegek kórtörténetét, mind pedig a kiterjedt in vitro jellemzői adatait tartalmazza. [2] Ugyanabból a donorból származó autológ B-limfoblasztos sejtvonal, az NCI-BL2122 (CVCL_2651) szintén rendelkezésre áll, és megfelelő normál kontrollt biztosít a genomikai és hitelesítési vizsgálatokhoz.

Genomikus szempontból az NCI-H2122 homozigóta KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T) mutációt hordoz; ennek az allélnek a homozigóta státuszát az NCI NSCLC-panel korai ras- és p53-mutációs vizsgálatai során állapították meg. [3] A sejtvonal emellett két heterozigóta TP53-mutációt is hordoz, a p.Gln16Leu (c.47A>T) és a p.Cys176Phe (c.527G>T) mutációkat, amelyeket egy nagy tüdőadenokarcinóma-sejtvonal-panel közvetlen szekvenálásával azonosítottak. [4] A sejtvonal mikroszatellit-stabilitást (MSS) mutat. Az NCI-H sorozat spektrális kariotípus-elemzése kimutatta, hogy az NCI-H2122-t az jellemzi, hogy szinte diploid kariotípusához szerkezetileg rendellenes kromoszómák csatlakoztak, ellentétben azokkal a vonalakkal, amelyek genomja nagyméretű, kiegyensúlyozatlan transzlokáció révén alakult ki. [5] A mátrixalapú komparatív genomikus hibridizáció révén ezután részletes másolatszám-változási térkép készült az NCI-H2122-ről és más nem kissejtes tüdőrák-modellekről. [6] A KRAS és a TP53 mellett az NCI-H2122 törzsben a CDKN2A/B homozigóta deléciója is jelen van, [7] az STK11/LKB1 inaktiválása, [8] és egy KEAP1-mutáció. [9] A sejtvonal genetikai származása – a genomszintű genotipizálási adatok alapján – becslések szerint túlnyomórészt észak- és dél-európai eredetű (a genom körülbelül 66, illetve 31 százaléka). [10] Közepes vagy nagy méretű, életképes, laza kolóniákban növekszik, amelyek vagy lazán tapadnak a lombik falához, vagy a folyadékban lebegnek; a megduplázódási ideje a jelentések szerint 27–32 óra.

Sejtkultúrával kapcsolatos információk

Az NCI-H2122 sejtek előnyei

Az NCI-H2122 egyik legjelentősebb előnye a jól definiált, homozigóta KRAS G12C mutációja. A heterozigóta modellektől eltérően a homozigóta állapot biztosítja, hogy a KRAS-jelátvitel lényegében teljes egészében az onkogén allél által vezérelve történjen, így tiszta és egyértelmű rendszert biztosítva a KRAS-G12C-szelektív inhibitorok – például az adagrasib és a sotorasib – értékeléséhez. A vonal szerepel az NCI RAS program mutáns KRAS sejtvonal-paneljében, amely a KRAS-útvonalba beavatkozó terápiák konzisztens, reprodukálható értékelésére összeállított, gondosan válogatott modellkészlet. A párhuzamos TP53, CDKN2A/B, STK11 és KEAP1-mutációk tovább erősítik a klinikai tüdőadenokarcinómában jellemzően előforduló, több génmutációval jellemezhető genomikus képet, növelve ezzel a transzlációs relevanciát az agresszív, társult mutációkkal rendelkező alcsoport esetében.

A második jelentős előny a vonalhoz kapcsolódó, nyilvánosan elérhető omikai adatok rendkívüli gazdagsága. Az NCI-H2122 vonalat a CCLE-program több iterációja során is vizsgálták, így DNS-metilációs, teljes exom-szekvenálási, RNS-szekvenálási, mikromátrix-, fordított fázisú fehérje-mátrix-, foszfoproteomikai és gyógyszerszűrési adatok állnak rendelkezésre. [11] [12] [13] [14] Ez a multi-omikai alapkeret lehetővé teszi a kutatók számára, hogy a kísérleti eredményeket egy több száz rákos sejtvonalat felölelő, átfogó összehasonlító keretbe ágyazzák. Az Achilles-projektből származó, genomszintű shRNA-funkcióvesztés-adatok rendelkezésre állása, [15] a később a Cancer Dependency Map portálra felvett CRISPR-knockout szűrővizsgálatokkal együtt tovább segíti a szintetikus letális kölcsönhatások azonosítását a KRAS-mutációval rendelkező esetekben.

Az NCI-H2122 emellett a különböző kutatási kérdések keretében évtizedek alatt felhalmozódott kísérleti eredményekből is merít. Az adagrasibra gyakorolt érzékenysége preklinikai körülmények között — ellentétben az adagrasib-rezisztens vonalakkal, mint például SW-1573 sejtek — így alkalmas arra, hogy ugyanazon kísérleti felépítés keretében összehasonlítsuk a KRAS-G12C-mutációval rendelkező érzékeny és rezisztens fenotípusokat. [7] A hitelesített rövid tandem-ismétlődés-profil, amelyet olyan forrásokban rögzítettek, mint például a Yu és munkatársai által leírt sejtvonal-annotációs keretrendszer, [16] valamint a TCLP tudásbázisba való integrálása a HLA-típussal és a becsült neoepitópokkal együtt, [17] továbbá elősegíti a reprodukálható, magas színvonalú kísérleti munkát.

Az NCI-H2122 sejtek korlátai

Mint minden jól bevált ráksejtvonal, az NCI-H2122 is kiterjedt in vitro adaptáción ment keresztül kialakítása óta. A hosszan tartó tenyésztés az eredeti daganatban jelen lévőn túl további genomikus változásokat eredményezhet, amelyek potenciálisan eltérhetnek attól az elsődleges daganatbiológiától, amelyet modellezni szántak. A kutatóknak gondosan figyelemmel kell kísérniük a tenyésztési lépések számát, és rendszeresen ellenőrizniük kell a kulcsfontosságú mutációkat, különösen a KRAS G12C státuszt, a kísérleti konzisztencia biztosítása érdekében. A homozigóta KRAS-mutáció – bár előnyös a mechanizmusok egyértelmű megértése szempontjából – nem feltétlenül tükrözi teljes mértékben a klinikai KRAS-mutáns nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) daganatok jelentős részében előforduló heterozigóta mutációs profilokat.

Az NCI-H2122 félig szuszpenziós növekedési mintázata – amely laza, szőlőfürthöz hasonló klasztereket képez, amelyek gyengén tapadhatnak a felülethez vagy szuszpenzióban maradhatnak – gyakorlati kihívásokat jelenthet. A szokásos adhezív sejtes vizsgálatok, mint például a kolóniaképzés vagy bizonyos migrációs platformok, a protokoll módosítását tehetik szükségessé. Az egyenletes sejteloszlás elérése a vizsgálati üregekben a beültetési és keverési feltételek gondos optimalizálását igényli. Azok a kutatók, akik klasszikus adhezív NSCLC-sejtvonalakról térnek át, mint például A549 sejtek számolniuk kell ezekkel a kezelési különbségekkel.

Fontos megjegyezni, hogy az NCI-H2122 nem egyfaktoros modell. A KRAS G12C mutáció mellett homozigóta CDKN2A/B-deléciót is hordoz, [7] az STK11/LKB1 tumor-szupresszor inaktiválódása, [8] valamint egy KEAP1-mutáció, amelyhez az NRF2-útvonal állandó aktivitása társul. [9] Ez előnyt jelent, ha a kutatási kérdés az agresszív, immunterápiára nem reagáló KRAS/STK11/KEAP1 ko-mutáns alcsoportra vonatkozik, más esetekben azonban valódi korlátot jelent: a kizárólag a KRAS G12C blokádnak tulajdonított eredményeket zavarhatja az LKB1-függő metabolikus átalakítás vagy az NRF2 által közvetített redox-pufferelés, és a vonal nem szolgálhat STK11- vagy KEAP1-vad típusú összehasonlítóként. Az ilyen összehasonlító vonalat igénylő tanulmányok általában az NCI-H2122-t párosítják egy KEAP1-vad típusú KRAS-G12C vonallal, például az NCI-H358-cal. A tumor mikrokörnyezeti kölcsönhatásait vizsgáló kutatóknak azt is figyelembe kell venniük, hogy az in vitro monokultúra-rendszerekből eleve hiányoznak az in vivo jelen lévő stromális, immun- és érrendszeri komponensek, ezért a átfogó preklinikai értékeléshez kiegészítő állat- vagy organoidmodellekre van szükség.

A teljes műszaki adatok megtekintése és megrendelés

Alkalmazások

KRAS-G12C-célzott terápia és kombinációs stratégiák

Az NCI-H2122 modell központi szerepet tölt be a KRAS-G12C-szelektív inhibitorok és azok ésszerű kombinációinak terápiás potenciáljának értékelésében. Migliarese és munkatársai 2025-ben végzett tanulmányukban az NCI-H2122-t adagrasibra reagáló NSCLC agyi metasztázis modellként használták, és adagrasib-rezisztens SW-1573 sejtekkel párosítva vizsgálták, hogy a homozigóta CDKN2A-vesztés hogyan módosítja a terápiás választ. [7] Az adagrasib és az agyba behatoló CDK4/6-gátló abemaciclib kombinációja enyhén szinergikusnak bizonyult az NCI-H2122 sejtekben; az ortotópos H2122 agyi metasztázis-modellben az adagrasib monoterápia és a kombináció hasonló mértékben hosszabbította meg a túlélést, míg a rezisztens SW1573-modellben csak a kombináció eredményezett túléléshosszabbulást. [7]

A WEE1-gátlásnak a KRAS-G12C-blokád kombinációs partnereként történő kutatásában szintén kiemelt szerepet kapott az NCI-H2122. A szelektív WEE1-gátló azenosertib szinergikus daganatellenes hatást mutatott a KRAS-G12C-gátlókkal egy sor nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) sejtvonalon, beleértve az NCI-H2122-t is, amely az NCI-H2122-t a replikációs stressz, a DNS-károsodás és az apoptózis farmakodinamikai biomarkereinek elemzéséhez. [18] Ezek az eredmények alátámasztották azt a koncepciót, hogy a WEE1-gátlás által kiváltott replikációs stressz érzékenyebbé teheti a KRAS-G12C-mutáns daganatokat a célzott KRAS-blokádra, így ez a kombináció ígéretes klinikai stratégiának tűnik. A MYBL2-RRM2 tengelyt vizsgáló egy másik tanulmány szinergiát azonosított a WEE1-gátló adavosertib és a KRAS-G12C-gátló sotorasib között, az NCI-H2122-t kulcsfontosságú in vitro és xenotranszplantátum-tesztrendszerként felhasználva. [19]

A KRAS-mutáns nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) sejtek epiteliális-mezenchimális átalakulásának (EMT) státusza a kombinációs terápia hatására adott válasz egyik kritikus meghatározó tényezőjeként került előtérbe. Yoshimura és munkatársai által végzett tanulmány, amely az avutometinib (egy RAF/MEK-gátló) és a defactinib (egy FAK-gátló) kombinációját vizsgálta kilenc KRAS-mutáns NSCLC-sejtvonalon, megállapította, hogy az NCI-H2122, az NCI-H358 és az NCI-H441 azok a három vonalak, amelyeknél egyértelmű szinergia figyelhető meg (kombinációs index < 0,7), és kimutatták, hogy a kombinált hatás inkább az epiteliális, mint a mezenchimális fenotípushoz kapcsolódik – függetlenül a foszforilált FAK-szinttől vagy attól, hogy a KRAS-mutáció G12C-e. [20] Ezek az eredmények rávilágítanak arra, hogy az NCI-H2122 értékes modell a kontextustól függő kombinációs válaszok elemzéséhez. Egy további tanulmány in vivo modellezte az adagrasib-kezelés utáni relapszust NCI-H2122-es xenotranszplantátumokban, 14 nap elteltével átállva a pan-RAS(ON) gátlóra, az RMC-6236-ra, farnesil-transzferáz-gátló darlifarnib (KO-2806) jelenlétében vagy anélkül; az inhibitorosztály cseréje önmagában csak a tumor stagnálását eredményezte, míg a KO-2806 hozzáadása jelentős regressziót váltott ki. [21]

A checkpoint-kináz gátlása és a DNS-károsodásra adott válasz

Az NCI-H2122 kulcsfontosságú szerepet játszott a checkpoint kináz 1 (CHK1) gátlásának és a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) standard kemoterápiájának kombinációjára vonatkozó preklinikai indoklás kialakításában. Calvo és munkatársai in vitro és in vivo modellekben NCI-H2122 és NCI-H441 NSCLC sejtvonalakat használtak a LY2603618 – egy szelektív CHK1-gátló – pemetrexeddel való kombinációjának értékeléséhez. [22] A kombinált kezelés az S-fázis megkezdése után leállította a DNS-szintézist, és az NCI-H2122 vagy NCI-H441 xenotranszplantátummal rendelkező egereknél a kombinációval szignifikánsan fokozottabb tumor-növekedésgátlás volt megfigyelhető. Ezek a preklinikai adatok alapul szolgáltak egy zökkenőmentes I/II. fázisú klinikai vizsgálathoz, amelyben a LY2603618 adagját fokozatosan emelték a pemetrexed és a ciszplatin alapkezelés mellett előrehaladott rákos betegeknél. [22]

Ez a munka szemléltette az NCI-H2122 transzlációs értékét, mint olyan modellt, amely hidat képez a laboratóriumi eredmények és a korai fázisú klinikai vizsgálatok között. Ezen sejtvonal felhasználásával igazolták, hogy a CHK1 gátlása képes beavatkozni az S-fázis előrehaladásába, és érzékenyebbé tenni a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) sejteket a nukleozid-antimetabolitokra, hozzájárulva ezzel a DNS-károsodásra adott válaszútvonalak, mint terápiás célpontok szélesebb körű megértéséhez a KRAS-mutáns tüdőadenokarcinómában.

Onkogén jelátviteli útvonalak a nem kissejtes tüdőrákban

Az NCI-H2122 jelentősen hozzájárult annak megértéséhez, hogy az onkogén KRAS hogyan vezérli a downstream jelátviteli hálózatokat. Heasley és munkatársainak mérföldkőnek számító tanulmánya kimutatta, hogy az onkogén Ki-Ras-mutációkat hordozó NSCLC-sejtvonalak – a H460, az A549 és a H2122 – magas szintű prosztaglandin E2-t (PGE2) szintetizáltak a Ras-mutációktól mentes NSCLC-sejtvonalakhoz képest, amelyet a 85 kDa-os citoszolikus foszfolipáz A2 (cPLA2) és a ciklooxigenáz 2 (COX-2) állandóan magas expressziója közvetített. [23] Ezt az indukciót a megnövekedett cPLA2 mRNS-szint és a promóter aktivációja közvetítette, amelyet a domináns-negatív Ras-konstrukciók blokkoltak, és amelyet a H2122 sejtekben a farnesiltranszferáz-gátló BZA-5B csökkentett, ezzel közvetlen mechanisztikus kapcsolatot teremtve az onkogén RAS-jelátvitel és az eikozanoid-bioszintézis között a nem kissejtes tüdőrákban.

Balbin és munkatársai által végzett multi-omikai tanulmány egy NSCLC-sejtvonalakból álló panel transzkriptomját, proteomját és foszfoproteomját jellemezte a KRAS-függőséggel összefüggő, célba vehető jelátviteli hálózatok rekonstruálása érdekében, azonosítva a KRAS/MET, az LCK/PAK1 és a β-katenin köré épülő modulokat. [24] Az NCI-H2122 is szerepelt ebben az elemzésben, hozzájárulva ahhoz a hálózati modellhez, amely új kombinációs célpontokat jelölt ki a KRAS-vezérelt NSCLC-ben. Ettől függetlenül Rikova és munkatársai által végzett globális foszfoproteomikai felmérés 41 NSCLC sejtvonalban és több mint 150 NSCLC daganatban jellemezte a tirozin-kináz aktivitást, azonosítva az aktivált kinázokat, köztük az EGFR-t és a c-Met-et, valamint új ALK- és ROS-fúziós fehérjéket, az NCI-H2122 pedig a profilozott vonalak között szerepelt. [25]

A GSTO1-re (glutation-S-transzferáz omega 1) irányuló tanulmányok az NCI-H2122-t használták a GSTO1 túltermelésének modellezésére cDNA-konstrukciók segítségével, és kimutatták, hogy a megnövekedett GSTO1-szint elősegítette a proliferációt, a migrációt és az inváziót, miközben a JAK/STAT3 jelátviteli útvonalon keresztül gátolta az apoptózist az NSCLC-sejtekben. [26] Az alapvető fibroblaszt-növekedési faktor (bFGF) jelátvitelével kapcsolatos kiegészítő kutatások kihasználták az NCI-H2122 természetesen alacsony bFGF-expresszióját — a magas bFGF-szintű A549 sejtvonalhoz képest — kihasználva egy kontrollált összehasonlítást hoztak létre, amely kimutatta, hogy a bFGF blokkolása gátolta az A549 növekedését, de nem az NCI-H2122-ét, miközben paradox módon fokozta az A549 invázióját az AKT/MMP-2/VEGF tengelyen keresztül. [27]

Rákfajok közötti genomikai és proteomikai profilalkotás

Az NCI-H2122 folyamatosan hozzájárult a nagyszabású rákgenomikai kezdeményezésekhez. A genomszintű alléltipizálási vizsgálatok azonosították a tüdőrák fő tumor-szupresszor lókuszát, az NCI-H2122 pedig a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) panel részét képezte, amely feltárta a heterozigóta veszteség ismétlődő régióit. [28] Blanco és munkatársai átfogó génváltozási profilt állítottak össze 88 tüdőrákos sejtvonalra vonatkozóan, megerősítve, hogy szinte az összes vonal – beleértve az NCI-H2122-t is – TP53, CDKN2A vagy RB1 inaktivációt mutat, és dokumentálva a KRAS- és EGFR-mutációk egymást kizáró előfordulását. [29] Bignell és munkatársai egy *Nature*-cikkben 746 rákos sejtvonalon 2 428 szomatikus homozigóta deléciót katalogizáltak, és az NCI-H2122 hozzájárult azokhoz az elemzésekhez, amelyek a recesszív rákgének és a törékeny helyek felett strukturális deléciós jellemzőket azonosítottak. [30]

A nagyszabású proteomikai profilalkotás tovább javította az NCI-H2122 jellemzését. Li és munkatársai által készített, fordított fázisú fehérje-array adatok több mint 650 sejtvonalban körülbelül 230 rákkal kapcsolatos fehérje expressziós szintjét mérték, bizonyítva, hogy a fehérje- és foszfoprotein-adatok olyan gyógyszerérzékenységi előrejelzéseket nyújtanak, amelyek az mRNS-ből önmagában nem nyerhetők ki. [31] A CCLE Nusinow és munkatársai által végzett kvantitatív tömegspektrometriai profilozása ezt tovább bővítette: több ezer fehérjét számszerűsített, és olyan jelátviteli útvonalak közötti összefüggéseket tárt fel, amelyek az RNS-adatokból hiányoztak. [13] Gonçalves és munkatársai által készített, 949 sejtvonalat lefedő, rákfajtákra kiterjedő proteomikai térkép integrálta a multi-omikát a gyógyszerre adott válaszra vonatkozó vizsgálatokkal és a CRISPR-alapú esszencialitási szűrésekkel a rák sebezhetőségét jelző fehérje-biomarkerek azonosítása érdekében, amelyben az NCI-H2122 a tüdőadenokarcinóma alcsoportjának vizsgálatához járult hozzá. [14]

A transzkriptomikai elemzések szintén széles körűek voltak. Klijn és munkatársai 675 rákos sejtvonalon végeztek RNS-szekvenálást és SNP-array-elemzést, katalogizálva a génfúziókat és lehetővé téve az útvonal-alapú gyógyszerreakció-előrejelzéseket. [32] A TCLP tudásbázis integrálta a HLA-típust, a jósolt neoepitópokat, az expresszált vírusokat és a génexpressziót több mint 1 000 sejtvonal esetében, beleértve az NCI-H2122-t is. [17] Iorio és munkatársai által végzett farmakogenomikai áttekintő tanulmány 11 289 daganatból származó, rák által kiváltott változásokat térképezett fel 1 001 annotált sejtvonalon, és ezeket korrelálta 265 gyógyszer iránti érzékenységgel, közvetlenül alátámasztva a KRAS-mutáns nem kissejtes tüdőrákra (NSCLC) vonatkozó terápiás hipotéziseket. [33] McMillan és munkatársai által végzett, a kémiára összpontosító gyógyszerkifejlesztési tanulmány több mint 100 tüdőrák-modellben elemezte egy 200 000 vegyületből álló könyvtárat a kémiai-genetikai összefüggések azonosítása érdekében, beleértve a KRAS/KEAP1 kettős mutánsokra jellemző, GLUT8-függő szerin-bioszintézis sebezhetőségét is — ezt az onkogénotípust képviseli az NCI-H2122. [34]

Újszerű gyógyszeradagolási és terápiás antitest-vizsgálatok

Az NCI-H2122-t olyan tanulmányokban is alkalmazták, amelyek a kis molekulákon túlmutató új terápiás módszereket értékelték. Yada és munkatársai a CS-1008-at, egy humanizált, agonista anti-halálreceptor 5 (DR5) antitestet vizsgálták, és kimutatták, hogy az NCI-H2122 kifejezi a DR5-öt, és hogy növekedését a CS-1008 gátolja in vitro, antitest-keresztkötési körülmények között. [35] In vivo körülmények között NCI-H2122-vel beoltott athimikus meztelen egereket használtak a daganatellenes hatékonyság értékeléséhez, és a CS-1008 docetaxellel kombinálva fokozott daganatellenes hatást eredményezett ebben a modellben. Érdemes megjegyezni, hogy a TRAIL-lel ellentétben a CS-1008 nem váltott ki sejthalált emberi primer hepatocitákban – ez a vizsgálatokból származó kritikus biztonsági megállapítás.

A célzott nanorészecske-bejuttatás kialakulóban lévő területén Engelhard és munkatársai az NCI-H2122-t medulloblastoma- és glioblastoma-sejtvonalakkal együtt használták az etoposidhoz kötött mágneses nanorészecskék (Etop-MNP-k) tesztelésére, amelyeket a cerebrospinális folyadék útvonalain belül szétszóródott ráksejtek távoli célzására terveztek. [36] Ezeket a két részből álló, biotinilált etopoziddal bevont mágneses arany-vas ötvözetből készült nanorészecskéket egy forgó állandó mágnes hatására felületi mozgás révén távolabbi helyre irányították, és az NCI-H2122 még érzékenyebbnek bizonyult a nanorészecskék sejtpusztító hatására, mint a D283 medulloblastoma-sejtvonal. Az NCI-H2122 szolgált a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) képviselőjeként ebben a koncepcióbizonyító in vitro vizsgálatban.

A bakteriális extracelluláris vezikulákkal közvetített siRNA-bejuttatásra irányuló kutatás során az NCI-H2122-t használták a ferroptózis-rezisztenciával összefüggő cisztin-transzporter, az SLC7A11 ellen irányuló, génmódosított vezikulák értékelésére. Az SLC7A11 gátlása az NCI-H2122 és az NCI-H647 sejtekben gátolta a proliferációt, a migrációt és az inváziót, míg a tüdősejteket célzó, SLC7A11 siRNA-t hordozó bakteriális extracelluláris vezikulák gátolták a tumorogenezist, miközben in vivo aktiválták a ferroptózis útvonalakat. [37] Ezek a tanulmányok bizonyítják az NCI-H2122 sokoldalúságát innovatív nukleinsav-bejuttatási technológiák tesztplatformjaként. Ezen felül a tüdő-, emlő-, petefészek- és vastagbélrákok kódoló régiójában található mikroszatellit-helyek felmérése során nem találtak ilyen mutációkat az NCI-H2122-t is magában foglaló tüdőrák-panelben, [38] és az RB-családba tartozó fehérjék expresszióját vizsgáló tanulmányok teljes hosszúságú RB-, RBL1/p107 és RBL2/p130 formákat mutattak ki a nem-SCLC-panelben, ami arra utal, hogy az NCI-H2122-ben az RB/p16 útvonal megszakadása a CDKN2A elvesztése, és nem az RB gén mutációja miatt következik be. [39]

Következtetés

Az NCI-H2122 a rákkutatásban az egyik legátfogóbban jellemzett és legszélesebb körben alkalmazott NSCLC sejtvonal. Homozigóta KRAS G12C mutációja, a TP53, CDKN2A/B, STK11 és KEAP1 együttes eltérései, mikroszatellit-stabilitása, valamint a globális genomikai, proteomikai és farmakológiai atlaszokba való integrálása kivételes modellé teszik az onkogén RAS-jelátvitel, a célzott terápiás kombinációk, a DNS-károsodásra adott válasz és az új gyógyszeradagolási módszerek tanulmányozásához. Az onkogén RAS által kiváltott cPLA2-indukcióval kapcsolatos alapkutatásoktól [23] egészen az agyi áttétekre alkalmazott KRAS-G12C-gátló kombinációk legfrissebb vizsgálataiig [7] az NCI-H2122 következetesen lehetővé tette a nagy hatással bíró transzlációs felfedezéseket. Akár a KRAS-célzott terápiákra, akár a kombinált onkológiai stratégiákra, a rákfajtákra kiterjedő biomarkerek felfedezésére, akár innovatív adagolási platformokra összpontosít kutatása, az NCI-H2122 biztosítja a validált, jól dokumentált alapot, amelyre tanulmányaihoz szüksége van. Látogasson el a cytion.com weboldalra az NCI-H2122 sejtek megvásárlásához, illetve a specifikációkkal, a rendelkezésre állással és a kutatási programjához igazodó egyedi támogatással kapcsolatos kérdéseivel.

Főbb publikációk

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Az NCI-Navy Medical Oncology Branch sejtvonal-adatbázisa. Journal of cellular biochemistry. Kiegészítés. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) A klinikai mintáktól az emberi rák preklinikai modelljeiig – az NCI sejtvonal-adatbázis útja – 25 évvel később. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) A p53 gén mutációi nem-kissejtes tüdőrák sejtvonalakban, valamint ezek összefüggése a ras mutációk jelenlétével és a klinikai jellemzőkkel. Oncogene. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) A humán papillomavírus 16/18/33 fertőzés és a p53-mutáció prevalenciája tüdőadenokarcinómában. Cancer Science. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) Kromoszóma-rendellenességek az NCI-H sorozat 10 tüdőrák-sejtvonalában, spektrális kariotípus-elemzéssel vizsgálva. Cancer genetics and cytogenetics. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) Nem-kissejtes tüdőrák sejtvonalak nagy felbontású elemzése teljes genom tiling path array CGH segítségével. International Journal of Cancer. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) Az adagrasib és az abemaciclib kombinációs terápiája nem-kissejtes tüdőrák agyi metasztázis modelljeiben, amelyek genomikailag KRAS-G12C-vel és homozigóta CDKN2A-vesztéssel jellemezhetők. Acta neuropathologica communications. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) Metabolikus és funkcionális genomikai vizsgálatok azonosítják a dezoxitimidilát-kinázt mint célpontot az LKB1-mutáns tüdőrákban. Cancer Discovery. PMID: 23715154
9. Weiss-Sadan T, Ge M, Hayashi M (2023) Az NRF2 aktiválása NADH-redukciós stresszt indukál, ami metabolikus sebezhetőséget eredményez a tüdőrákban. Cell Metabolism. PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktív forrás a rákos sejtvonalak genetikai sokféleségének és becsült ősi származásának vizsgálatához. Cancer Research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) A ráksejtvonal-enciklopédia lehetővé teszi a rákellenes gyógyszerekre való érzékenység prediktív modellezését. Nature. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) A Ráksejtvonal-enciklopédia új generációs jellemzése. Nature. PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) A Ráksejtvonal-enciklopédia kvantitatív proteomikája. Cell. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) 949 emberi sejtvonal rákfajtákra kiterjedő proteomikai térképe. Cancer Cell. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) Párhuzamos, genomszintű funkcióvesztés-szűrések 216 rákos sejtvonalban a kontextus-specifikus genetikai függőségek azonosítása érdekében. Scientific Data. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Forrás a sejtvonalak hitelesítéséhez, annotálásához és minőség-ellenőrzéséhez. Nature. PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: egy online ráksejtvonal-katalógus, amely integrálja a HLA-típust, a jósolt neoepitópokat, a vírusokat és a génexpressziót. Genome Medicine. PMID: 26589293
18. Jameson NM, Kim D, Lee C (2025) A szelektív WEE1-gátló azenosertib szinergikus daganatellenes hatást mutat a KRAS-G12C-gátlókkal preklinikai modellekben. Cancer research communications. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) A WEE1-gátló a MYBL2-RRM2 tengelyen keresztül szinergikus hatást fejt ki a KRAS G12C-gátlóval KRAS-mutáns tüdőrákban. Cell Death & Disease. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) Az epiteliális-mezenchimális átalakulás státusza kiemelkedő biomarkerként szolgál az avutometinib és a defactinib kombinált kezeléséhez KRAS-mutációval rendelkező nem-kissejtes tüdőrákban. British Journal of Cancer. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) A farnesil-transzferáz-gátló darlifarnib (KO-2806) újraérzékenyíti a recidiváló daganatokat a RAS-gátlásra. Cancer Research. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) A LY2603618 preklinikai elemzései és I. fázisú értékelése pemetrexeddel és ciszplatinnal kombinált adagolásban előrehaladott rákos betegeknél. Investigational New Drugs. PMID: 24942404
23. Heasley LE, Thaler S, Nicks M (1997) A citoszolikus foszfolipáz A2 indukciója onkogén Ras által humán nem-kissejtes tüdőrákban. The Journal of biological chemistry. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) A tüdőrákban célba vehető útvonalak rekonstruálása különböző omikai adatok integrálásával. Nature Communications. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) A foszfotirozin-jelátvitel globális vizsgálata azonosítja az onkogén kinázokat a tüdőrákban. Cell. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) A glutation-S-transzferáz ω 1 a JAK/STAT3 jelátviteli útvonalon keresztül elősegíti a nem-kissejtes tüdőrákos sejtek szaporodását, migrációját és invázióját, valamint gátolja azok apoptózisát. Molecular Medicine Reports. PMID: 33236161
27. Wang Z, Xu H, Zhang J (2020) Az alapvető fibroblaszt-növekedési faktor blokkolása fokozza a tüdőrákos sejtek invázióját az AKT/MMP-2/VEGF útvonal aktiválása révén. Basic & clinical pharmacology & toxicology. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) A tüdőrák genomszintű alléltipizálása új allélvesztéses régiókat, a kissejtes és a nem kissejtes tüdőrák közötti különbségeket, valamint lókusz-csoportosulásokat azonosít. Cancer Research. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) Emberi tüdőráksejtvonalak génváltozási profilja. Emberi mutáció. PMID: 19472407
30. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) A mutáció és a szelekció jelei a rákgenomban. Nature. PMID: 20164919
31. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Emberi ráksejtvonalak jellemzése fordított fázisú fehérje-mikrochipek segítségével. Cancer Cell. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Az emberi ráksejtvonalak átfogó transzkripciós profilja. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) A rákos megbetegedésekben előforduló farmakogenomikai kölcsönhatások áttekintése. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Kémia-első megközelítés a tüdőrák személyre szabott kezelésének kijelöléséhez. Cell. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) A CS-1008 nevű új, humanizált, anti-humán 5-ös halálreceptor ellenanyag apoptózist indukál a tumorsejtekben, anélkül, hogy toxikus hatást gyakorolna a májsejtekre. Annals of Oncology. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) Etopozidhoz kötött mágneses nanorészecskék, amelyeket a cerebrospinális folyadék útvonalain belül szétszóródott ráksejtek távoli célzására terveztek. Frontiers in neurology. PMID: 33329349
37. Wan XD, Zhou XL, Liu JL, Xu H (2025) A tüdősejtekre irányított, SLC7A11 siRNA-t expresszáló bakteriális extracelluláris vezikulák gátolják a nem-kissejtes tüdőrák progresszióját. Bioengineering & translational medicine. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) Mikroszatellit-mutációk keresése a tüdő-, emlő-, petefészek- és vastagbélrákok kódoló régióiban. Oncogene. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Az RB-hez kapcsolódó géncsalád és az SV40 nagy T-antigén fehérjeexpressziója mezoteliómában és tüdőrákban. Oncogene. PMID: 11030152