引言

該NCI-H2122 細胞 — 亦稱為 H2122、H-2122 及 NCIH2122 — 是一種廣泛應用的人類非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系，源自一名肺腺癌患者的胸腔積液。 該細胞系是美國國家癌症研究所（NCI）為開發具備全面註釋的人類癌症模型所進行的系統性努力之一， NCI-H2122 攜帶 KRAS G12C 純合點突變，使其成為研究致癌性 RAS 訊號傳導以及新興的 KRAS-G12C 選擇性抑制劑類別時不可或缺的工具。[1] 除了這項驅動基因突變外，該細胞系還攜帶了最具侵襲性 KRAS 突變型肺腺癌特徵的共同突變——TP53 突變、CDKN2A/B 純合性缺失、 STK11/LKB1 失活，以及 KEAP1 突變——這使得該細胞系成為臨床上具代表性的模型，而非單一驅動因子模型。 該細胞系已被納入主要的泛癌症基因組與蛋白質組圖譜，包括《癌症細胞系百科全書》（CCLE）及「癌症依賴性圖譜」（Cancer Dependency Map）計畫，進一步鞏固了其在轉譯腫瘤學研究中的重要性。 其明確的突變譜、懸浮樣生長特性，以及廣泛的組學覆蓋範圍，使 NCI-H2122 成為肺癌藥物發現、生物標記物鑑定及聯合療法研究的基石模型。

重點摘要

• NCI-H2122 (CVCL_1531) 是一種源自胸腔積液轉移的人類肺腺癌細胞系，歸類為非小細胞肺癌（NSCLC）。
• 該細胞系攜帶純合性 KRAS G12C（p.Gly12Cys）突變，使其成為 KRAS 靶向治療研究的首選模型。
• 兩種 TP53 雜合突變以及微衛星穩定性（MSS）進一步闡明了其基因組特徵。
• NCI-H2122 此外還攜帶 CDKN2A/B 純合性缺失、STK11/LKB1 失活，以及 KEAP1 突變——這正是具侵襲性的 KRAS 驅動型肺腺癌的經典共突變模式。
• 該細胞系隸屬於多個具里程碑意義的研究聯盟，包括 CCLE、DepMap、COSMIC、MD Anderson 細胞系計畫，以及 NCI RAS 計畫的 KRAS 突變細胞系組合。
• 關於此細胞系，涵蓋基因組學、轉錄組學、蛋白質組學及藥物篩選等廣泛的組學數據，均已公開提供。
• 該細胞系已被用於評估包含 KRAS 抑制劑、CDK4/6 抑制劑、WEE1 抑制劑及檢查點激酶抑制劑在內的聯合治療方案。

什麼是 NCI-H2122？

NCI-H2122 係於 1989 年 1 月，從一名 46 歲女性患者的胸腔積液轉移灶中分離出來，該患者有 30 包年吸菸史，並被診斷為肺腺癌。 該細胞系由美國國家癌症研究所（NCI）海軍醫學腫瘤學分部建立，是自1976年啟動、經機構審查委員會（IRB）批准的一項系統性計畫的一部分，旨在建立人類癌細胞系作為生物研究工具。[1] 該細胞系隨後被收錄於 NCI 細胞系資料庫中，該資料庫不僅記錄了捐贈患者的臨床病史，還收錄了詳盡的體外特性分析數據。[2] 此外，亦可取得源自同一捐贈者的自體 B 淋巴母細胞樣細胞系 NCI-BL2122（CVCL_2651），該細胞系可作為基因組分析及真偽鑑定工作的匹配正常對照組。

從基因組角度來看，NCI-H2122 攜帶 KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T) 純合突變；該等位基因的純合狀態，已於 NCI 非小細胞肺癌（NSCLC）基因組面板早期的 ras 和 p53 突變調查中確認。[3] 此外，該細胞系還攜帶兩種 TP53 雜合突變：p.Gln16Leu (c.47A>T) 及 p.Cys176Phe (c.527G>T)，這些突變是透過對大型肺腺癌細胞系面板進行直接定序而鑑定出來的。[4] 該細胞系表現出微衛星穩定性（MSS）。 對 NCI-H 系列進行的光譜核型分析顯示，NCI-H2122 的顯著特徵在於其核型接近二倍體，並附加了結構異常的染色體；這與那些基因組是透過大規模不平衡轉位而演變而來的細胞系形成對比。[5] 隨後，基於陣列的比較基因組雜交技術為 NCI-H2122 及其他非小細胞肺癌（NSCLC）模型提供了詳細的拷貝數變異圖譜。[6] 除了 KRAS 和 TP53 之外，NCI-H2122 還攜帶 CDKN2A/B 的純合性缺失，[7] STK11/LKB1 的失活，[8] 以及 KEAP1 基因突變。[9] 根據全基因組分型數據的分析，該細胞系的遺傳祖源主要來自北歐和南歐（分別約佔基因組的 66% 和 31%）。[10] 其呈中等至大型、具活力且鬆散的菌落群生長，這些菌落群要麼鬆散地附著於培養瓶壁，要麼懸浮於培養液中，據報導其倍增時間為 27 至 32 小時。

細胞培養資訊

NCI-H2122 細胞的優勢

NCI-H2122 最顯著的優勢之一，在於其明確且純合的 KRAS G12C 突變。 與雜合子模型不同，純合子狀態確保了幾乎所有的 KRAS 訊號傳導皆由致癌等位基因驅動，從而提供了一個清晰且無歧義的系統，用於評估 Adagrasib 和 Sotorasib 等 KRAS-G12C 選擇性抑制劑。 該細胞系已被納入 NCI RAS 計畫的突變 KRAS 細胞系面板，該面板是一組經過精心彙編的模型，旨在對 KRAS 路徑干預措施進行一致且可重複的評估。 該細胞系同時攜帶的 TP53、CDKN2A/B、STK11 及 KEAP1 突變，進一步重現了臨床肺腺癌中常見的多重突變基因組特徵，從而增強了針對侵襲性共突變亞群的轉譯相關性。

第二項主要優勢在於，隨附此細胞系的公開組學數據極為豐富。NCI-H2122 已在多個 CCLE 迭代中完成分析，提供了 DNA 甲基化、全外顯子定序、RNA 定序、微陣列、反相蛋白陣列、磷酸化蛋白質體學以及藥物篩選等數據。[11] [12] [13] [14] 這套多組學基礎架構讓研究人員能夠將實驗結果置於涵蓋數百種癌細胞系的豐富比較框架中進行解讀。由於「阿基里斯計畫」提供了全基因組規模的 shRNA 功能喪失數據，[15] 加上隨後新增至「癌症依賴性地圖」（Cancer Dependency Map）入口網站的 CRISPR 基因敲除篩選結果，進一步有助於在 KRAS 突變背景下識別合成致死相互作用。

NCI-H2122 亦受益於數十年來針對各類研究議題所累積的實驗驗證。該細胞系在臨床前實驗中對阿達格拉西布展現出敏感性——這與阿達格拉西布抗性細胞系（例如SW-1573 細胞 — 因此，在相同的實驗設計下，此方法有助於比較 KRAS-G12C 基因突變所導致的敏感型與耐藥型表型。[7] 經驗證的短串聯重複序列（STR）型態圖，已收錄於諸如 Yu 等人所描述的細胞系註釋框架等資源中，[16] 並整合至 TCLP 知識庫中，包含 HLA 類型及預測的新抗原表位，[17] 進一步支持可重複且高品質的實驗工作。

NCI-H2122 細胞的限制

與所有已建立的癌細胞系一樣，NCI-H2122 自其建立以來，已歷經廣泛的體外適應過程。長期培養可能會引入原始腫瘤中原本不存在的額外基因組變異，進而可能偏離其原本旨在模擬的原發性腫瘤生物學特性。 研究人員應仔細監測傳代次數，並定期驗證關鍵突變（尤其是 KRAS G12C 突變狀態），以確保實驗的一致性。 雖然純合子 KRAS 突變有助於釐清作用機制，但可能無法完全重現臨床上相當大比例 KRAS 突變型非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤中所見的雜合子突變模式。

NCI-H2122 的半懸浮生長模式——形成鬆散、類似葡萄串的簇狀結構，這些簇狀結構可能僅微弱附著於底層或維持懸浮狀態——可能會帶來實際上的挑戰。 標準的黏附性細胞檢測方法（例如集落形成或某些遷移平台）可能需要調整實驗流程。若要使細胞在檢測孔中均勻分布，必須仔細優化接種與攪拌條件。對於從傳統黏附性非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系（例如A549 細胞 應預先預見這些操作上的差異。

重要的是，NCI-H2122 並非單一驅動因子模型。除了 KRAS G12C 突變外，它還攜帶 CDKN2A/B 純合性缺失，[7] STK11/LKB1 腫瘤抑制基因的失活，[8] 以及一種 KEAP1 突變，伴隨而來的是 NRF2 通路的持續活化。[9] 當研究問題涉及具侵襲性且對免疫療法無反應的 KRAS/STK11/KEAP1 共突變亞組時，這是一項優勢；但在其他情況下，這卻是一項真正的限制： 僅歸因於 KRAS G12C 阻斷的研究結果，可能會受到 LKB1 依賴性代謝重組或 NRF2 介導的氧化還原緩衝作用的干擾，且該細胞系無法作為 STK11 或 KEAP1 野生型對照組。 需要此類對照組的研究，通常會將 NCI-H2122 與 NCI-H358 等 KEAP1 野生型 KRAS-G12C 細胞系進行配對。 研究腫瘤微環境相互作用的研究人員亦應認識到，體外單細胞培養系統本質上缺乏體內存在的基質、免疫和血管成分，因此需要輔以動物或類器官模型，才能進行全面的臨床前評估。

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應用

KRAS-G12C 標靶治療與聯合治療策略

NCI-H2122 已成為評估 KRAS-G12C 選擇性抑制劑及其合理組合治療潛力的核心模型。 Migliarese 等人於 2025 年進行的一項研究，將 NCI-H2122 作為對 adagrasib 敏感的非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移模型，並將其與對 adagrasib 具抗藥性的 SW-1573 細胞搭配使用，以探究純合性 CDKN2A 缺失如何改變治療反應。 [7] 研究發現，在 NCI-H2122 細胞中，adagrasib 與具腦滲透性的 CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 的組合展現出輕微的協同作用； 在原位 H2122 腦轉移模型中，阿達格拉西布單藥治療與聯合治療均能以相當程度延長存活期，而在耐藥的 SW1573 模型中，僅有聯合治療能延長存活期。[7]

關於將 WEE1 抑制作為 KRAS-G12C 阻斷之聯合治療夥伴的研究，同樣以 NCI-H2122 為主要研究對象。 選擇性 WEE1 抑制劑 azenosertib 在包括 NCI-H2122 在內的一系列非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系中，與 KRAS-G12C 抑制劑展現出協同抗腫瘤活性，其中 NCI-H2122 作為複製壓力、 DNA損傷及凋亡的藥理生物標記分析主要模型。[18] 這些發現支持了以下概念：由WEE1抑制所誘導的複製壓力，可能使KRAS-G12C突變腫瘤對KRAS靶向阻斷更為敏感，使此種聯合療法成為一種極具前景的臨床策略。 另一項探討 MYBL2-RRM2 軸的研究，以 NCI-H2122 作為關鍵的體外及異種移植測試系統，證實了 WEE1 抑制劑 adavosertib 與 KRAS-G12C 抑制劑 sotorasib 之間存在協同作用。[19]

KRAS突變型非小細胞肺癌（NSCLC）細胞的上皮-間質轉化（EMT）狀態，已成為決定聯合療法反應的關鍵因素。 Yoshimura等人的一項研究，針對九種KRAS突變型非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系，考察了avutometinib（一種RAF/MEK夾擊劑）與defactinib（一種FAK抑制劑）的聯合應用，發現NCI-H2122、 NCI-H358 及 NCI-H441 這三條細胞系呈現明顯的協同作用（組合指數 < 0.7），並顯示其協同作用與上皮表型而非間質表型相關——且此現象與磷酸化 FAK 水平或 KRAS 突變是否為 G12C 無關。 [20] 這些發現凸顯了 NCI-H2122 作為解析情境依賴性聯合治療反應之寶貴模型的價值。 另一項研究在 NCI-H2122 異種移植模型中模擬了 adagrasib 治療後的復發情境，於 14 天後切換至泛 RAS(ON) 抑制劑 RMC-6236，並搭配或不搭配法尼基轉移酶抑制劑 darlifarnib（KO-2806）； 僅更換抑制劑類別僅能使腫瘤停滯，而添加 KO-2806 則可引發顯著的腫瘤退縮。[21]

檢查點激酶抑制與DNA損傷反應

NCI-H2122 在確立非小細胞肺癌（NSCLC）中將檢查點激酶 1（CHK1）抑制與標準治療化療結合的臨床前理論依據方面，發揮了關鍵作用。 Calvo 等人利用 NCI-H2122 和 NCI-H441 非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系，在體外及體內模型中評估選擇性 CHK1 抑制劑 LY2603618 與培美曲塞的聯合療效。 [22] 聯合治療可在 S 期開始後抑制 DNA 合成，且攜帶 NCI-H2122 或 NCI-H441 異種移植瘤的小鼠，在採用該聯合療法後，腫瘤生長抑制效果顯著提升。 這些前臨床數據為一項無縫銜接的 I/II 期臨床研究提供了依據，該研究針對晚期癌症患者，在以培美曲塞和順鉑為基礎療程的框架下，逐步增加 LY2603618 的劑量。[22]

這項研究闡明了 NCI-H2122 作為橋接實驗室發現與早期臨床研究的模型所具備的轉譯價值。 利用該細胞系，證實了 CHK1 抑制能干擾 S 期進展，並使非小細胞肺癌（NSCLC）細胞對核苷類抗代謝物更為敏感，這有助於更廣泛地理解 DNA 損傷應答途徑作為 KRAS 突變型肺腺癌治療標靶的作用。

非小細胞肺癌中的致癌訊號傳導路徑

NCI-H2122 對理解致癌性 KRAS 如何驅動下游訊號傳導網絡做出了重大貢獻。 Heasley 等人的一項里程碑式研究證實，攜帶致癌性 Ki-Ras 突變的非小細胞肺癌細胞系——H460、A549 和 H2122——與未攜帶 Ras 突變的非小細胞肺癌細胞系相比，會合成高濃度的前列腺素 E2（PGE2）， 此現象是由於細胞質中 85 kDa 磷脂酶 A2（cPLA2）與環氧化酶 2（COX-2）持續高表達所介導。[23] 此誘導作用是透過 cPLA2 mRNA 水平升高及啟動子活化所介導，可被顯性負性 Ras 構建體阻斷，且在 H2122 細胞中可透過法尼基轉移酶抑制劑 BZA-5B 加以抑制，從而確立了致癌性 RAS 訊號傳導與非小細胞肺癌（NSCLC）中二十碳酸類生物合成之間的直接機制連結。

Balbin 等人進行的一項多組學研究，針對一系列非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系進行了轉錄組、蛋白質組及磷酸化蛋白質組的分析，以重建與 KRAS 依賴性相關的可靶向訊號傳導網路，並識別出以 KRAS/MET、LCK/PAK1 及 β-連環蛋白為核心的模組。 [24] NCI-H2122 被納入此項分析，為該網路模型提供了依據，該模型指出了 KRAS 驅動型非小細胞肺癌中的新型聯合治療靶點。此外，Rikova 等人進行的一項全基因組磷酸化蛋白質組學調查 對 41 種非小細胞肺癌細胞系及超過 150 例非小細胞肺癌腫瘤進行了酪胺酸激酶活性的特徵分析，鑑定出包括 EGFR 和 c-Met 在內的活化激酶，以及新型的 ALK 和 ROS 融合蛋白，其中 NCI-H2122 即為受分析的細胞系之一。[25]

關於GSTO1（谷胱甘肽S-轉移酶ω1）的研究，利用NCI-H2122細胞系透過cDNA構建體模擬GSTO1過度表達，證實GSTO1水平升高會促進非小細胞肺癌細胞的增殖、 遷移及侵襲，同時透過 JAK/STAT3 訊號傳導路徑抑制非小細胞肺癌細胞的凋亡。[26] 針對基本成纖維細胞生長因子（bFGF）訊號傳導的互補性研究，利用 NCI-H2122 細胞株天然低水平的 bFGF 表達 ——相較於高 bFGF 表達的 A549 細胞系——進行了對照比較，結果顯示 bFGF 阻斷雖能抑制 A549 的生長，卻不會抑制 NCI-H2122 的生長；而矛盾的是，此阻斷卻會透過 AKT/MMP-2/VEGF 軸線增強 A549 的侵襲能力。 [27]

泛癌症基因組與蛋白質體學分析

NCI-H2122 一直是大型癌症基因組學計畫的重要貢獻者。全基因組等位基因分型研究識別出肺癌中的主要抑癌基因位點，其中 NCI-H2122 作為非小細胞肺癌（NSCLC）檢測組的一部分，揭示了反覆出現的雜合性缺失區域。 [28] Blanco 等人針對 88 種肺癌細胞系彙整了一份全面的基因突變圖譜，證實幾乎所有細胞系——包括 NCI-H2122 ——均呈現 TP53 及 CDKN2A 或 RB1 基因失活，並記錄了 KRAS 與 EGFR 突變互斥發生的現象。 [29] Bignell等人發表於《自然》（Nature）的一項研究，彙整了746個癌症細胞系中2,428處體細胞純合性缺失，其中NCI-H2122為分析提供了重要數據，協助識別隱性癌症基因及脆弱位點上的結構性缺失特徵。[30]

大規模蛋白質組學分析進一步深化了對 NCI-H2122 的特徵描述。Li 等人透過反相蛋白陣列數據，測量了 650 多個細胞系中約 230 種與癌症相關蛋白質的表達水平，證實蛋白質與磷酸化蛋白質數據能提供僅憑 mRNA 無法獲得的藥物敏感性預測。 [31] Nusinow等人針對CCLE進行的定量質譜分析進一步拓展了此研究，不僅量化了數千種蛋白質，更揭示了RNA數據中未呈現的通路關聯性。 [13] Gonçalves等人建立的泛癌症蛋白質組圖譜涵蓋949個細胞系，整合了多組學分析、藥物反應及CRISPR必需性篩選，以識別癌症脆弱性的蛋白質生物標記，其中NCI-H2122為肺腺癌子集的分析提供了貢獻。[14]

轉錄組分析的範圍同樣廣泛。Klijn 等人對 675 種癌症細胞系進行了 RNA 定序與 SNP 晶片分析，系統性地彙整了基因融合資訊，並實現了基於通路的藥物反應預測。 [32] TCLP 知識庫整合了 HLA 類型、預測的新抗原、表達的病毒以及基因表達等資料，涵蓋超過 1,000 條細胞系，其中包括 NCI-H2122。 [17] Iorio等人進行的一項藥物基因組學全景研究，將來自11,289個腫瘤的癌症驅動變異映射至1,001個已註釋的細胞系，並將其與對265種藥物的敏感性進行關聯分析，直接為KRAS突變型非小細胞肺癌（NSCLC）的治療假說提供了依據。 [33] McMillan等人進行的一項「化學優先」藥物發現研究 針對 200,000 種化合物的化合物庫，在超過 100 種肺癌模型中進行分析，以識別化學-遺傳關聯性，其中包括 KRAS/KEAP1 雙突變體特有的 GLUT8 依賴性絲氨酸生物合成脆弱性——此腫瘤基因型由 NCI-H2122 所代表。 [34]

新型藥物遞送與治療性抗體研究

NCI-H2122 已被應用於評估小分子以外新型治療模式的研究中。 Yada 等人針對人源化激動型抗死亡受體 5（DR5）抗體 CS-1008 進行研究，證實 NCI-H2122 表達 DR5，且在體外抗體交聯條件下，其生長會受到 CS-1008 的抑制。 [35] 在體內實驗中，研究人員利用接種了 NCI-H2122 的無胸腺裸鼠來評估抗腫瘤功效，結果顯示在該模型中，CS-1008 與多西他賽聯合使用可增強抗腫瘤活性。 值得注意的是，與 TRAIL 不同，CS-1008 並未誘導人類原發性肝細胞凋亡——這是這些研究中一項關鍵的安全性發現。

在新興的靶向奈米粒子遞送領域中，Engelhard 等人利用 NCI-H2122 搭配髓母細胞瘤及膠質母細胞瘤細胞系，測試了專為遠端靶向腦脊液通路中散佈的癌細胞而設計的依托泊苷結合磁性奈米粒子（Etop-MNPs）。 [36] 這些由生物素標記的依托泊苷包覆而成的雙組分磁性金-鐵合金奈米粒子，能透過表面行走效應，在旋轉永磁體的作用下遠距離移動；而 NCI-H2122 對其殺傷作用的敏感度甚至高於髓母細胞瘤細胞系 D283。 在此體外概念驗證研究中，NCI-H2122 作為非小細胞肺癌（NSCLC）的代表性細胞系。

關於細菌細胞外囊泡介導的 siRNA 遞送研究，採用 NCI-H2122 來評估針對 SLC7A11（一種與鐵死亡抵抗相關的胱氨酸轉運蛋白）的工程化囊泡。 在 NCI-H2122 和 NCI-H647 細胞中敲低 SLC7A11 會抑制其增殖、遷移和侵襲能力；而攜帶 SLC7A11 siRNA 且靶向肺細胞的細菌細胞外囊泡，則能在體內抑制腫瘤形成，同時激活鐵死亡途徑。 [37] 這些研究證實了 NCI-H2122 作為創新核酸遞送技術測試平台的廣泛適用性。 此外，針對肺癌、乳癌、卵巢癌及結直腸癌編碼區微衛星位點的調查發現，包含 NCI-H2122 在內的肺癌樣本組中並未發現此類突變，[38] 而 RB 家族蛋白質表達研究則在非小細胞肺癌（non-SCLC）樣本組中檢測到完整的 RB、 RBL1/p107 及 RBL2/p130 等蛋白質，這表明在 NCI-H2122 中，RB/p16 路徑的破壞是源於 CDKN2A 缺失，而非 RB 基因本身的突變。[39]

結論

NCI-H2122 是癌症研究中表徵最全面且應用最廣泛的非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系之一。其 KRAS G12C 純合突變、TP53 複合型變異、CDKN2A/B、 STK11 及 KEAP1 的共突變、微衛星穩定性，以及其被納入全球基因組、蛋白質組及藥理學圖譜中，使其成為研究致癌性 RAS 訊號傳導、標靶治療組合、DNA 損傷反應及新型藥物遞送的卓越模型。 從關於致癌性 RAS 誘導 cPLA2 的基礎研究 [23]，到針對腦轉移的 KRAS-G12C 抑制劑聯合療法最新研究 [7]，NCI-H2122 始終為具重大影響力的轉譯醫學發現提供支持。 無論您的研究重點在於 KRAS 靶向療法、腫瘤學聯合治療策略、泛癌生物標記物發現，還是創新給藥平台，NCI-H2122 都能為您的研究提供經過驗證且註釋詳盡的基礎。 請造訪 cytion.com 購買 NCI-H2122 細胞，或查詢相關規格、庫存狀況，以及針對您研究計畫的客製化支援服務。

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