Inleiding

De NCI-H2122-cellen — ook bekend onder de synoniemen H2122, H-2122 en NCIH2122 — is een veelgebruikte menselijke celijn voor niet-kleincellige longkanker (NSCLC), afkomstig uit een pleurale effusie van een patiënt met longadenocarcinoom. Opgericht als onderdeel van het systematische streven van het National Cancer Institute om uitgebreid geannoteerde menselijke kankermodellen te ontwikkelen, en draagt een homozygote KRAS G12C-puntmutatie, waardoor deze celijn een onmisbaar hulpmiddel is voor onderzoek naar oncogene RAS-signalering en de opkomende klasse van KRAS-G12C-selectieve remmers. [1] Naast deze drivermutatie vertoont deze lijn de co-mutaties die het meest kenmerkend zijn voor agressief KRAS-mutant longadenocarcinoom — een TP53-mutatie, homozygoot verlies van CDKN2A/B, STK11/LKB1-inactivatie en een KEAP1-mutatie — waardoor het een klinisch representatief model is in plaats van een model met één enkele drijvende factor. De cellijn is opgenomen in belangrijke pan-kanker genomische en proteomische atlassen, waaronder de Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) en het Cancer Dependency Map-project, wat het belang ervan in translationeel oncologisch onderzoek verder versterkt. Het duidelijk gedefinieerde mutatieprofiel, de suspensie-achtige groeikenmerken en de brede omics-dekking maken NCI-H2122 tot een hoeksteenmodel voor geneesmiddelenontwikkeling, de identificatie van biomarkers en onderzoek naar combinatietherapieën bij longkanker.

Belangrijkste punten

• NCI-H2122 (CVCL_1531) is een menselijke adenocarcinoomcellijn uit de long, afkomstig van een metastase in de pleurale effusie en geclassificeerd als NSCLC.
• De cellijn draagt een homozygote KRAS G12C (p.Gly12Cys)-mutatie, waardoor deze een uitstekend model vormt voor onderzoek naar KRAS-gerichte therapieën.
• Twee heterozygote TP53-mutaties en microsatellietstabiliteit (MSS) geven een verdere karakterisering van het genomische profiel.
• NCI-H2122 vertoont bovendien een homozygote CDKN2A/B-deletie, inactivering van STK11/LKB1 en een KEAP1-mutatie — het klassieke co-mutatiepatroon van agressief KRAS-gedreven longadenocarcinoom.
• De cellijn maakt deel uit van verschillende toonaangevende samenwerkingsverbanden, waaronder het CCLE, DepMap, COSMIC, het MD Anderson Cell Lines Project en het panel van KRAS-mutante cellijnen van het NCI RAS-programma.
• Voor deze lijn zijn uitgebreide omics-gegevens — waaronder genomica, transcriptomica, proteomica en geneesmiddelenscreening — openbaar beschikbaar.
• De cellijn is gebruikt om combinatietherapieën met KRAS-remmers, CDK4/6-remmers, WEE1-remmers en checkpoint-kinaseremmers te evalueren.

Wat is NCI-H2122?

NCI-H2122 werd in januari 1989 geïsoleerd uit de metastase in de pleurale effusie van een 46-jarige vrouwelijke patiënte met een rookgeschiedenis van 30 pakjaren, bij wie longadenocarcinoom was vastgesteld. De cellijn werd opgezet door de Navy Medical Oncology Branch van het National Cancer Institute als onderdeel van een systematisch, door de Institutional Review Board goedgekeurd initiatief dat in 1976 van start ging om menselijke kankercellijnen te genereren als biologische onderzoeksinstrumenten. [1] De cellijn werd vervolgens opgenomen in de NCI-database voor cellijnen, waarin zowel de klinische geschiedenis van de donorpatiënten als uitgebreide gegevens over de in-vitro-karakterisering zijn vastgelegd. [2] Er is ook een autologe B-lymfoblastoïde-lijn beschikbaar die afkomstig is van dezelfde donor, NCI-BL2122 (CVCL_2651), en die dient als bijpassende normale controle voor genoomanalyse en authenticatieonderzoek.

Op genomisch vlak vertoont NCI-H2122 een homozygote KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T)-mutatie; de homozygote status van dit allel werd vastgesteld tijdens de vroege onderzoeken naar ras- en p53-mutaties in het NCI NSCLC-panel. [3] De celijn vertoont bovendien twee heterozygote TP53-mutaties, p.Gln16Leu (c.47A>T) en p.Cys176Phe (c.527G>T), die zijn gekarakteriseerd door middel van directe sequentiebepaling van een uitgebreid panel van celijnen van longadenocarcinomen. [4] De cellijn vertoont microsatellietstabiliteit (MSS). Uit spectrale karyotypering van de NCI-H-reeks bleek dat NCI-H2122 zich kenmerkt door een bijna-diploïd karyotype waaraan structureel afwijkende chromosomen zijn toegevoegd, in tegenstelling tot lijnen waarvan het genoom is geëvolueerd door grootschalige onevenwichtige translocatie. [5] Vervolgens leverde op arrays gebaseerde vergelijkende genomische hybridisatie een gedetailleerde kaart op van veranderingen in het kopieaantal voor NCI-H2122 en andere NSCLC-modellen. [6] Naast KRAS en TP53 vertoont NCI-H2122 een homozygote deletie van CDKN2A/B, [7] inactivering van STK11/LKB1, [8] en een KEAP1-mutatie. [9] Uit genoombrede genotyperingsgegevens blijkt dat de cellijn naar schatting voornamelijk genetische voorouders heeft uit Noord- en Zuid-Europa (respectievelijk ongeveer 66 % en 31 % van het genoom). [10] Het groeit in middelgrote tot grote, levensvatbare, losse kolonies die ofwel losjes aan de kolf hechten ofwel in suspensie blijven, met een gerapporteerde verdubbelingstijd van 27–32 uur.

Informatie over celculturen

Voordelen van NCI-H2122-cellen

Een van de belangrijkste sterke punten van NCI-H2122 is de duidelijk gedefinieerde, homozygote KRAS G12C-mutatie. In tegenstelling tot heterozygote modellen zorgt de homozygote status ervoor dat vrijwel alle KRAS-signalering wordt aangestuurd door het oncogene allel, wat een zuiver en eenduidig systeem oplevert voor het evalueren van KRAS-G12C-selectieve remmers zoals adagrasib en sotorasib. De lijn is opgenomen in het panel van KRAS-mutante cellijnen van het NCI RAS-programma, de zorgvuldig samengestelde reeks modellen die is opgezet voor een consistente, reproduceerbare evaluatie van interventies in de KRAS-route. De gelijktijdige TP53-, CDKN2A/B-, STK11- en KEAP1-veranderingen bootsen bovendien het ‘multi-hit’-genomische landschap na dat doorgaans wordt aangetroffen bij klinisch longadenocarcinoom, waardoor de translationele relevantie voor de agressieve subgroep met co-mutaties wordt versterkt.

Een tweede belangrijk voordeel is de uitzonderlijke omvang van de openbaar beschikbare omics-gegevens die bij deze lijn horen. NCI-H2122 is in meerdere CCLE-iteraties geanalyseerd, wat heeft geleid tot gegevens over DNA-methylatie, whole-exome sequencing, RNA-sequencing, microarray, reverse-phase protein array, fosfoproteomica en geneesmiddelenscreening. [11] [12] [13] [14] Dankzij dit multi-omics-platform kunnen onderzoekers experimentele bevindingen in een breder verband plaatsen binnen een uitgebreid vergelijkend kader dat honderden kankercellijnen omvat. De beschikbaarheid van shRNA-gegevens op genoomschaal over functieverlies uit Project Achilles, [15] samen met de CRISPR-knock-out-screens die vervolgens aan het Cancer Dependency Map-portaal zijn toegevoegd, maakt dit het mogelijk om synthetisch-letale interacties in de context van KRAS-mutaties verder in kaart te brengen.

NCI-H2122 profiteert bovendien van tientallen jaren aan cumulatieve experimentele validatie met betrekking tot uiteenlopende onderzoeksvragen. De gevoeligheid ervan voor adagrasib in preklinische settings — in tegenstelling tot adagrasib-resistente lijnen zoals SW-1573-cellen — waardoor het geschikt is om gevoelige en resistente KRAS-G12C-fenotypes binnen hetzelfde experimentele opzet met elkaar te vergelijken. [7] Het geverifieerde profiel van korte tandemherhalingen, dat is opgenomen in bronnen zoals het door Yu et al. beschreven annotatiekader voor cellijnen, [16] en integratie in de TCLP-kennisbank met HLA-type en voorspelde neo-epitopen, [17] draagt bovendien bij aan reproduceerbaar, hoogwaardig experimenteel onderzoek.

Beperkingen van NCI-H2122-cellen

Net als alle gevestigde kankercellijnen heeft NCI-H2122 sinds zijn afleiding een uitgebreide in-vitro-aanpassing ondergaan. Langdurige kweek kan leiden tot aanvullende genomische veranderingen die verder gaan dan die welke in de oorspronkelijke tumor aanwezig waren, waardoor de celijn mogelijk afwijkt van de biologie van de primaire tumor die hij moest modelleren. Onderzoekers moeten het aantal passages zorgvuldig bijhouden en periodiek de belangrijkste mutaties verifiëren, met name de KRAS G12C-status, om de consistentie van de experimenten te waarborgen. Hoewel de homozygote KRAS-mutatie voordelig is voor de mechanistische duidelijkheid, geeft deze mogelijk geen volledig beeld van de heterozygote mutatiepatronen die worden aangetroffen in een aanzienlijk deel van de klinische KRAS-mutante NSCLC-tumoren.

Het semi-suspensiegroeipatroon van NCI-H2122 — waarbij losse, druifachtige clusters worden gevormd die zwak kunnen hechten of in suspensie blijven — kan praktische uitdagingen met zich meebrengen. Voor standaardtesten met hechtende cellen, zoals kolonievorming of bepaalde migratieplatforms, kan het nodig zijn het protocol aan te passen. Om een gelijkmatige celverdeling in de testputjes te bereiken, is een zorgvuldige optimalisatie van de bezaaiings- en roeromstandigheden vereist. Onderzoekers die overstappen van klassieke hechtende NSCLC-cellijnen zoals A549-cellen moet rekening houden met deze verschillen in hantering.

Belangrijk is dat NCI-H2122 geen model is met één enkele drijvende factor. Naast KRAS G12C vertoont het een homozygote CDKN2A/B-deletie, [7] inactivering van de STK11/LKB1-tumorsuppressor, [8] en een KEAP1-mutatie die gepaard gaat met een constitutieve activiteit van de NRF2-route. [9] Dit is een sterk punt wanneer de onderzoeksvraag betrekking heeft op de agressieve, voor immunotherapie refractaire subgroep met KRAS/STK11/KEAP1-comutaties, maar vormt in andere gevallen een reële beperking: bevindingen die uitsluitend aan KRAS G12C-blokkade worden toegeschreven, kunnen worden vertekend door LKB1-afhankelijke metabole herprogrammering of NRF2-gemedieerde redoxbuffering, en de lijn kan niet dienen als een STK11- of KEAP1-wildtype-vergelijkingsgroep. Studies die een dergelijke vergelijkingslijn nodig hebben, koppelen doorgaans NCI-H2122 aan een KEAP1-wildtype KRAS-G12C-lijn, zoals NCI-H358. Onderzoekers die de interacties in de tumor-micro-omgeving bestuderen, moeten er ook rekening mee houden dat monocultuur-in-vitro-systemen inherent de stromale, immuun- en vasculaire componenten missen die in vivo aanwezig zijn, waardoor aanvullende dier- of organoïde-modellen noodzakelijk zijn voor een uitgebreide preklinische evaluatie.

Bekijk de volledige specificaties en bestel

Toepassingen

Gerichte therapie tegen KRAS-G12C en combinatiestrategieën

NCI-H2122 is uitgegroeid tot een centraal model voor het evalueren van het therapeutisch potentieel van KRAS-G12C-selectieve remmers en hun rationele combinaties. In een studie uit 2025 van Migliarese et al. werd NCI-H2122 gebruikt als een adagrasib-responsief NSCLC-model voor hersenmetastasen, in combinatie met adagrasib-resistente SW-1573-cellen, om te onderzoeken hoe homozygoot CDKN2A-verlies de therapeutische respons beïnvloedt. [7] De combinatie van adagrasib en de in de hersenen doordringende CDK4/6-remmer abemaciclib bleek licht synergetisch te zijn in NCI-H2122-cellen; in het orthotope H2122-model voor hersenmetastasen verlengden zowel adagrasib als monotherapie als de combinatie de overleving in vergelijkbare mate, terwijl in het resistente SW1573-model alleen de combinatie de overleving verlengde. [7]

Ook in het onderzoek naar WEE1-remming als combinatiepartner voor KRAS-G12C-blokkade speelde NCI-H2122 een prominente rol. De selectieve WEE1-remmer azenosertib vertoonde synergetische antitumoractiviteit met KRAS-G12C-remmers in een panel van NSCLC-cellijnen, waaronder NCI-H2122, waarbij NCI-H2122 diende als het belangrijkste model voor de farmacodynamische biomarkeranalyse van replicatiestress, DNA-schade en apoptose. [18] Deze bevindingen ondersteunden het concept dat door WEE1-remming geïnduceerde replicatiestress KRAS-G12C-mutante tumoren gevoeliger kan maken voor gerichte KRAS-blokkade, waardoor deze combinatie een veelbelovende klinische strategie is. Een afzonderlijke studie naar de MYBL2-RRM2-as identificeerde synergie tussen de WEE1-remmer adavosertib en de KRAS-G12C-remmer sotorasib, waarbij NCI-H2122 als belangrijk in-vitro- en xenotransplantaat-testsysteem werd gebruikt. [19]

De status van de epitheliaal-mesenchymale overgang (EMT) van KRAS-gemuteerde NSCLC-cellen is naar voren gekomen als een cruciale bepalende factor voor de respons op combinatietherapie. Een studie van Yoshimura et al., waarin de combinatie van avutometinib (een RAF/MEK-remmer) en defactinib (een FAK-remmer) werd onderzocht bij negen KRAS-gemuteerde NSCLC-cellijnen, stelde vast dat NCI-H2122, NCI-H358 en NCI-H441 de drie lijnen waren met duidelijke synergie (combinatie-index < 0,7), en toonde aan dat het gecombineerde effect samenhing met een epitheliaal in plaats van een mesenchymaal fenotype — onafhankelijk van de fosforyleerde FAK-niveaus of van het feit of de KRAS-mutatie G12C was. [20] Deze bevindingen benadrukken de waarde van NCI-H2122 als model voor het ontrafelen van contextgebonden combinatieresponsen. Een verdere studie modelleerde recidief bij behandeling met adagrasib in NCI-H2122-xenotransplantaten in vivo, waarbij na 14 dagen werd overgeschakeld naar de pan-RAS(ON)-remmer RMC-6236, al dan niet in combinatie met de farnesyltransferase-remmer darlifarnib (KO-2806); het overschakelen naar een andere remmerklasse alleen leidde slechts tot tumorstasis, terwijl de toevoeging van KO-2806 significante regressies teweegbracht. [21]

Remming van checkpointkinase en de reactie op DNA-schade

NCI-H2122 speelde een cruciale rol bij het vaststellen van de preklinische grondgedachte voor het combineren van checkpointkinase 1 (CHK1)-remming met standaardchemotherapie bij NSCLC. Calvo et al. gebruikten NCI-H2122- en NCI-H441-NSCLC-cellijnen in in-vitro- en in-vivo-modellen om LY2603618, een selectieve CHK1-remmer, in combinatie met pemetrexed te evalueren. [22] De gecombineerde behandeling remde de DNA-synthese na het begin van de S-fase, en muizen met NCI-H2122- of NCI-H441-xenotransplantaten vertoonden een significant grotere remming van de tumorgroei bij de combinatie. Deze preklinische gegevens vormden de basis voor een naadloos aansluitend fase I/II-klinisch onderzoek waarin de dosering van LY2603618 werd opgevoerd op basis van een behandeling met pemetrexed en cisplatine bij patiënten met gevorderde kanker. [22]

Dit onderzoek illustreerde de translationele waarde van NCI-H2122 als model dat een brug slaat tussen laboratoriumbevindingen en klinisch onderzoek in een vroeg stadium. Het vermogen van CHK1-remming om de voortgang van de S-fase te verstoren en NSCLC-cellen gevoeliger te maken voor nucleoside-antimetabolieten werd met behulp van deze lijn aangetoond, wat bijdroeg aan een breder begrip van DNA-schadereactieroutes als therapeutische doelwitten bij KRAS-mutant longadenocarcinoom.

Oncogene signaalroutes bij NSCLC

NCI-H2122 heeft aanzienlijk bijgedragen aan het inzicht in hoe oncogeen KRAS de stroomafwaartse signaalnetwerken aanstuurt. Een baanbrekend onderzoek door Heasley et al. toonde aan dat NSCLC-cellijnen met oncogene Ki-Ras-mutaties — H460, A549 en H2122 — hoge concentraties prostaglandine E2 (PGE2) produceerden in vergelijking met NSCLC-cellijnen zonder Ras-mutaties, gemedieerd door een constitutief hoge expressie van 85-kDa cytosolisch fosfolipase A2 (cPLA2) en cyclo-oxygenase 2 (COX-2). [23] Deze inductie werd gemedieerd door verhoogde cPLA2-mRNA-spiegels en promotoractivatie, werd geblokkeerd door dominant-negatieve Ras-constructen en werd in H2122-cellen gereduceerd door de farnesyltransferase-remmer BZA-5B, waarmee een direct mechanistisch verband werd aangetoond tussen oncogene RAS-signalering en de biosynthese van eicosanoïden bij NSCLC.

Een multi-omics-studie door Balbin et al. bracht het transcriptoom, proteoom en fosfoproteoom van een panel van NSCLC-cellijnen in kaart om aan te sturen signaalnetwerken te reconstrueren die geassocieerd zijn met KRAS-afhankelijkheid, waarbij modules werden geïdentificeerd die gecentreerd zijn rond KRAS/MET, LCK/PAK1 en β-catenine. [24] NCI-H2122 werd in deze analyse meegenomen en droeg bij aan het netwerkmodel dat nieuwe combinatiedoelwitten bij KRAS-gedreven NSCLC aanwijst. Los daarvan karakteriseerde een wereldwijd fosfoproteoomonderzoek door Rikova et al. de tyrosinekinase-activiteit gekarakteriseerd in 41 NSCLC-cellijnen en meer dan 150 NSCLC-tumoren, waarbij geactiveerde kinasen, waaronder EGFR en c-Met, evenals nieuwe ALK- en ROS-fusie-eiwitten werden geïdentificeerd, met NCI-H2122 onder de geprofileerde cellijnen. [25]

In studies naar GSTO1 (glutathion-S-transferase omega 1) werd NCI-H2122 gebruikt om GSTO1-overexpressie via cDNA-constructen te modelleren, waaruit bleek dat verhoogde GSTO1-spiegels de proliferatie, migratie en invasie bevorderde, terwijl het apoptose in NSCLC-cellen onderdrukte via de JAK/STAT3-signaalroute. [26] Aanvullend onderzoek naar de signaalroute van de basische fibroblastgroeifactor (bFGF) maakte gebruik van de van nature lage bFGF-expressie van NCI-H2122 — in vergelijking met de A549-cellijn met hoge bFGF-expressie — om een gecontroleerde vergelijking uit te voeren waaruit bleek dat blokkering van bFGF de groei van A549 onderdrukte, maar niet die van NCI-H2122, terwijl het paradoxaal genoeg de invasie van A549 via de AKT/MMP-2/VEGF-as versterkte. [27]

Genomische en proteomische profilering van verschillende kankertypen

NCI-H2122 heeft een consistente bijdrage geleverd aan grootschalige initiatieven op het gebied van kankergenomica. In genoombrede allelotyperingsstudies werden belangrijke tumorsuppressorloci bij longkanker geïdentificeerd, waarbij NCI-H2122 deel uitmaakte van het NSCLC-panel dat terugkerende regio’s met verlies van heterozygositeit aan het licht bracht. [28] Blanco et al. stelden een uitgebreid profiel van genveranderingen samen voor 88 longkankercellijnen, waarmee werd bevestigd dat bijna alle lijnen — inclusief NCI-H2122 — inactivering vertonen in TP53 en CDKN2A of RB1, en waarbij het elkaar uitsluitende voorkomen van KRAS- en EGFR-mutaties werd gedocumenteerd. [29] Een studie in *Nature* door Bignell et al. inventariseerde 2.428 somatische homozygote deleties in 746 kankercellijnen, waarbij NCI-H2122 bijdroeg aan analyses die structurele deletiepatronen boven recessieve kankergenen en fragiele locaties identificeerden. [30]

Grootschalige proteomische profilering heeft de karakterisering van NCI-H2122 verder verbeterd. Gegevens van reverse-phase-eiwitarrays van Li et al. maten de expressieniveaus van ongeveer 230 kankergerelateerde eiwitten in meer dan 650 cellijnen, waarmee werd aangetoond dat eiwit- en fosfoproteïnegegevens voorspellingen over geneesmiddelgevoeligheid opleveren die niet uit mRNA alleen kunnen worden afgeleid. [31] Kwantitatieve massaspectrometrieprofilering van de CCLE door Nusinow et al. breidde dit verder uit, waarbij duizenden eiwitten werden gekwantificeerd en correlaties tussen signaalroutes aan het licht kwamen die in RNA-gegevens ontbraken. [13] De pan-kankerproteomische kaart van Gonçalves et al., die 949 cellijnen omvat, integreerde multi-omics met screenings naar geneesmiddelrespons en CRISPR-essentialiteit om eiwitbiomarkers van kwetsbaarheden bij kanker te identificeren, waarbij NCI-H2122 bijdroeg aan de subgroep van longadenocarcinomen. [14]

Transcriptomische analyses waren al even uitgebreid. Klijn et al. voerden RNA-sequencing en SNP-array-analyse uit op 675 kankercellijnen, waarbij ze genfusies in kaart brachten en op signaalwegen gebaseerde voorspellingen van de reactie op geneesmiddelen mogelijk maakten. [32] De TCLP-kennisbank integreerde HLA-type, voorspelde neo-epitopen, tot expressie gebrachte virussen en genexpressie voor meer dan 1.000 cellijnen, waaronder NCI-H2122. [17] Een farmacogenomisch overzichtsonderzoek door Iorio et al. bracht door kanker veroorzaakte veranderingen uit 11.289 tumoren in kaart op 1.001 geannoteerde cellijnen en bracht deze in verband met de gevoeligheid voor 265 geneesmiddelen, wat direct informatie opleverde voor therapeutische hypothesen voor KRAS-mutant NSCLC. [33] Een ‘chemistry-first’-onderzoek naar geneesmiddelenontwikkeling door McMillan et al. werd een bibliotheek van 200.000 verbindingen geanalyseerd in meer dan 100 longkankermodellen om chemisch-genetische verbanden te identificeren, waaronder een GLUT8-afhankelijke kwetsbaarheid in de serinebiosynthese die specifiek is voor KRAS/KEAP1-dubbele mutanten — het oncogenotype dat wordt vertegenwoordigd door NCI-H2122. [34]

Onderzoek naar nieuwe toedieningsmethoden en therapeutische antilichamen

NCI-H2122 is gebruikt in onderzoeken naar nieuwe therapeutische modaliteiten die verder gaan dan kleine moleculen. Yada et al. onderzochten CS-1008, een gehumaniseerd agonistisch antilichaam tegen death receptor 5 (DR5), en toonden aan dat NCI-H2122 DR5 tot expressie brengt en dat de groei ervan in vitro onder antilichaam-crosslinking-omstandigheden door CS-1008 wordt geremd. [35] In vivo werden athymische naakte muizen, geïnoculeerd met NCI-H2122, gebruikt om de antitumorale werkzaamheid te evalueren, en CS-1008 in combinatie met docetaxel leidde in dit model tot een versterkte antitumorale activiteit. Opvallend is dat CS-1008, in tegenstelling tot TRAIL, geen celdood veroorzaakte in primaire menselijke hepatocyten — een cruciale veiligheidsbevinding uit deze studies.

Op het opkomende gebied van gerichte afgifte via nanodeeltjes gebruikten Engelhard et al. NCI-H2122 in combinatie met medulloblastoom- en glioblastoomcellijnen om aan etoposide gebonden magnetische nanodeeltjes (Etop-MNP’s) te testen, die waren ontworpen voor het op afstand richten op kankercellen die zich via de cerebrospinale vloeistofbanen hadden verspreid. [36] Deze tweedelige magnetische nanodeeltjes van een goud-ijzerlegering, gecoat met biotine-gelabeld etoposide, werden op afstand verplaatst door over het oppervlak te ‘lopen’ in reactie op een roterende permanente magneet, en NCI-H2122 bleek zelfs nog gevoeliger voor hun dodende effect dan de medulloblastoomlijn D283. NCI-H2122 diende als vertegenwoordiger van NSCLC in deze in-vitro-proof-of-concept-studie.

Bij onderzoek naar siRNA-afgifte via bacteriële extracellulaire vesikels werd NCI-H2122 gebruikt om gemanipuleerde vesikels te evalueren die gericht waren op SLC7A11, een cystinetransporter die geassocieerd wordt met resistentie tegen ferroptose. Knockdown van SLC7A11 in NCI-H2122- en NCI-H647-cellen belemmerde proliferatie, migratie en invasie, en op longcellen gerichte bacteriële extracellulaire vesikels die SLC7A11-siRNA droegen, belemmerden de tumorontwikkeling en activeerden tegelijkertijd ferroptose-routes in vivo. [37] Deze studies tonen de veelzijdigheid van NCI-H2122 aan als testplatform voor innovatieve technologieën voor de afgifte van nucleïnezuren. Bovendien leverde een onderzoek naar microsatellietlocaties in coderende regio’s bij long-, borst-, eierstok- en colorectale kankers geen dergelijke mutaties op in het longkankerpanel waarin NCI-H2122 was opgenomen, [38] en uit onderzoeken naar de expressie van eiwitten uit de RB-familie bleek dat in het niet-SCLC-panel de volledige lengte van RB, RBL1/p107 en RBL2/p130 in het niet-SCLC-panel, wat erop wijst dat in NCI-H2122 de RB/p16-route wordt verstoord door verlies van CDKN2A in plaats van door een mutatie in RB zelf. [39]

Conclusie

NCI-H2122 geldt als een van de meest uitgebreid gekarakteriseerde en op grote schaal gebruikte NSCLC-cellijnen in kankeronderzoek. De homozygote KRAS G12C-mutatie, samengestelde TP53-veranderingen, co-veranderingen in CDKN2A/B, STK11 en KEAP1, de microsatellietstabiliteit en de integratie in wereldwijde genomische, proteomische en farmacologische atlassen maken deze lijn tot een uitzonderlijk model voor het bestuderen van oncogene RAS-signalering, combinaties van gerichte therapieën, de reactie op DNA-schade en nieuwe methoden voor medicijnafgifte. Van fundamenteel onderzoek naar de inductie van cPLA2 door oncogeen RAS [23] tot de meest recente onderzoeken naar combinaties van KRAS-G12C-remmers voor hersenmetastasen [7]: NCI-H2122 heeft consequent baanbrekende translationele ontdekkingen mogelijk gemaakt. Of uw onderzoek nu gericht is op KRAS-gerichte therapieën, combinatiestrategieën in de oncologie, de ontdekking van pan-kankerbiomarkers of innovatieve toedieningsplatforms, NCI-H2122 biedt de gevalideerde, goed geannoteerde basis die uw studies vereisen. Bezoek cytion.com om NCI-H2122-cellen aan te schaffen of om informatie aan te vragen over specificaties, beschikbaarheid en ondersteuning op maat voor uw onderzoeksprogramma.

Belangrijke publicaties

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) NCI-Navy Medical Oncology Branch-database met cellijnen. Journal of Cellular Biochemistry. Supplement. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Van klinische monsters naar preklinische modellen van menselijke kanker – een reis door de NCI-cellijnendatabase – 25 jaar later. Journal of Cellular Biochemistry. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) p53-genmutaties in celijnen van niet-kleincellige longkanker en hun correlatie met de aanwezigheid van ras-mutaties en klinische kenmerken. Oncogene. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) Prevalentie van humaan papillomavirus 16/18/33-infectie en p53-mutatie bij longadenocarcinoom. Cancer Science. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) Chromosomale afwijkingen in 10 longkankercellijnen van de NCI-H-serie, geanalyseerd met spectrale karyotypering. Cancer Genetics and Cytogenetics. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) Hoge-resolutieanalyse van niet-kleincellige longkankercellijnen door middel van whole-genome tiling-path-array CGH. International Journal of Cancer. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) Combinatietherapie met adagrasib en abemaciclib in modellen van hersenmetastasen bij niet-kleincellige longkanker, genomisch gekenmerkt door KRAS-G12C en homozygoot verlies van CDKN2A. Acta Neuropathologica Communications. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) Metabole en functionele genomische studies identificeren deoxythymidylaatkinase als doelwit bij LKB1-mutante longkanker. *Cancer Discovery*. PMID: 23715154
9. Weiss-Sadan T, Ge M, Hayashi M (2023) Activering van NRF2 induceert NADH-reducerende stress, wat een metabolische kwetsbaarheid bij longkanker veroorzaakt. Cell Metabolism. PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Een interactieve bron om de genetische diversiteit en geschatte afstamming in kankercellijnen te onderzoeken. Cancer Research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) De Cancer Cell Line Encyclopedia maakt voorspellende modellering van de gevoeligheid voor antikankergeneesmiddelen mogelijk. Nature. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Karakterisering van de volgende generatie van de Cancer Cell Line Encyclopedia. Nature. PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) Kwantitatieve proteomica van de Cancer Cell Line Encyclopedia. Cell. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Pan-kankerproteomische kaart van 949 menselijke cellijnen. Cancer Cell. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) Parallelle genoomschaal-screens op functieverlies in 216 kankercellijnen voor de identificatie van contextspecifieke genetische afhankelijkheden. Scientific Data. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Een bron voor authenticatie, annotatie en kwaliteitscontrole van cellijnen. Nature. PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: een online catalogus van kankercellijnen waarin HLA-type, voorspelde neo-epitopen, virussen en genexpressie zijn geïntegreerd. Genome Medicine. PMID: 26589293
18. Jameson NM, Kim D, Lee C (2025) De selectieve WEE1-remmer azenosertib vertoont synergetische antitumoractiviteit met KRAS-G12C-remmers in preklinische modellen. Cancer Research Communications. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) De WEE1-remmer oefent een synergetisch effect uit met de KRAS G12C-remmer via de MYBL2-RRM2-as bij KRAS-mutante longkanker. Cell Death & Disease. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) De status van de epitheliale-mesenchymale overgang is een opmerkelijke biomarker voor de combinatietherapie met avutometinib en defactinib bij KRAS-gemuteerde niet-kleincellige longkanker. British Journal of Cancer. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) De farnesyltransferase-remmer darlifarnib (KO-2806) maakt recidiverende tumoren weer gevoelig voor RAS-remming. Cancer Research. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) Preklinische analyses en fase I-evaluatie van LY2603618, toegediend in combinatie met pemetrexed en cisplatine bij patiënten met gevorderde kanker. Investigational New Drugs. PMID: 24942404
23. Heasley LE, Thaler S, Nicks M (1997) Inductie van cytosolisch fosfolipase A2 door oncogeen Ras bij niet-kleincellige longkanker bij de mens. The Journal of biological chemistry. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) Reconstructie van behandelbare signaalroutes bij longkanker door integratie van diverse omics-gegevens. *Nature Communications*. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) Een globaal onderzoek naar fosfotyrosinesignalering identificeert oncogene kinasen bij longkanker. *Cell*. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) Glutathion-S-transferase ω 1 bevordert de proliferatie, migratie en invasie van niet-kleincellige longkankercellen en remt de apoptose ervan via de JAK/STAT3-signaalroute. Molecular Medicine Reports. PMID: 33236161
27. Wang Z, Xu H, Zhang J (2020) Blokkering van de basische fibroblastgroeifactor versterkt de invasie van longkankercellen door activering van de AKT/MMP-2/VEGF-route. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) Genoombrede allelotypering van longkanker identificeert nieuwe regio’s met allelverlies, verschillen tussen kleincellige longkanker en niet-kleincellige longkanker, en clustering van loci. Cancer Research. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) Een profiel van genveranderingen in menselijke longkankercellijnen. Human mutation. PMID: 19472407
30. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Kenmerken van mutatie en selectie in het kankergenoom. Nature. PMID: 20164919
31. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Karakterisering van menselijke kankercellijnen met behulp van reverse-phase-eiwitarrays. Cancer Cell. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Een uitgebreid transcriptieprofiel van menselijke kankercellijnen. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Een overzicht van farmacogenomische interacties bij kanker. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Een ‘chemie-eerst’-benadering voor het voorstellen van gepersonaliseerde behandeling bij longkanker. Cell. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) Een nieuw gehumaniseerd antilichaam CS-1008 tegen de menselijke doodreceptor 5 induceert apoptose in tumorcellen zonder toxiciteit in hepatocyten. Annals of Oncology. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) Aan etoposide gebonden magnetische nanodeeltjes, ontworpen voor het op afstand richten van kankercellen die zich via de cerebrospinale vloeistofbanen hebben verspreid. Frontiers in Neurology. PMID: 33329349
37. Wan XD, Zhou XL, Liu JL, Xu H (2025) Genetisch gemodificeerde longcellen en bacteriële extracellulaire vesikels die SLC7A11-siRNA tot expressie brengen, remmen de progressie van niet-kleincellige longkanker. Bioengineering & Translational Medicine. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) Onderzoek naar microsatellietmutaties in coderende regio’s bij long-, borst-, eierstok- en colorectale kankers. Oncogene. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Eiwitexpressie van de RB-gerelateerde genfamilie en het grote T-antigeen van SV40 bij mesothelioom en longkanker. Oncogene. PMID: 11030152