Uvod

Ta Celice NCI-H2122 — znana tudi pod sinonimi H2122, H-2122 in NCIH2122 — predstavlja široko uporabljano celično linijo človeškega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC), pridobljeno iz plevralnega izliva bolnika z adenokarcinomom pljuč. Ustanovljena je bila v okviru sistematičnih prizadevanj Nacionalnega inštituta za raka za razvoj celovito opremljenih modelov človeškega raka, ima linija NCI-H2122 homozigotno točkovno mutacijo KRAS G12C, zaradi česar je nepogrešljivo orodje za raziskovanje onkogenega signaliziranja RAS in nastajajoče skupine selektivnih zaviralcev KRAS-G12C. [1] Poleg te gonilne mutacije ta linija nosi tudi spremljajoče spremembe, ki so najbolj značilne za agresivni adenokarcinom pljuč z mutacijo KRAS — mutacijo TP53, homozigotno izgubo CDKN2A/B, inaktivacijo STK11/LKB1 ter mutacijo KEAP1 — zaradi česar gre za klinično reprezentativni model in ne za model z enim samim gonilnim dejavnikom. Celična linija je bila vključena v glavne genomski in proteomski atlase za vse vrste raka, vključno z Enciklopedijo rakavih celičnih linij (CCLE) in projektom Cancer Dependency Map, kar še dodatno utrjuje njen pomen v translacijskih raziskavah na področju onkologije. Njen dobro opredeljen mutacijski profil, značilnosti rasti, podobne tistim v suspenziji, in široko pokritje na področju omike delajo NCI-H2122 temeljni model za odkrivanje zdravil, identifikacijo biomarkerjev in študije kombiniranega zdravljenja pri pljučnem raku.

Ključne ugotovitve

• NCI-H2122 (CVCL_1531) je človeška celična linija pljučnega adenokarcinoma, pridobljena iz metastaze v plevralnem izlivu in uvrščena med NSCLC.
• Ta celična linija nosi homozigotno mutacijo KRAS G12C (p.Gly12Cys), zaradi česar je odličen model za raziskave terapij, usmerjenih v gen KRAS.
• Njegovo genomsko sliko dodatno opredeljujeta dve heterozigotni mutaciji gena TP53 in stabilnost mikrosatelitov (MSS).
• NCI-H2122 ima poleg tega homozigotno delecijo genov CDKN2A/B, inaktivacijo genov STK11/LKB1 ter mutacijo gena KEAP1 – kar predstavlja klasični vzorec sočasnih mutacij pri agresivnem adenokarcinomu pljuč, ki ga povzroča mutacija gena KRAS.
• Ta celična linija je del več pomembnih konzorcijev, med katerimi so CCLE, DepMap, COSMIC, projekt celičnih linij MD Anderson ter panel celičnih linij z mutacijo KRAS v okviru programa NCI RAS.
• Za to linijo so javno dostopni obsežni omični podatki, ki zajemajo genomiko, transkriptomiko, proteomiko in presejanje zdravil.
• Ta celična linija se je uporabljala za ocenjevanje kombiniranih terapij, ki vključujejo zaviralce KRAS, zaviralce CDK4/6, zaviralce WEE1 in zaviralce kinaz kontrolnih točk.

Kaj je NCI-H2122?

Linija NCI-H2122 je bila pridobljena januarja 1989 iz metastaze v plevralnem izlivu pri 46-letni pacientki z 30-letno zgodovino kajenja (30 pakirnih let), pri kateri je bil diagnosticiran pljučni adenokarcinom. Celično linijo je vzpostavil Oddelek za medicinsko onkologijo Nacionalnega inštituta za raka (National Cancer Institute) v okviru sistematičnega prizadevanja, odobrenega s strani institucionalne komisije za etično presojo, ki se je začelo leta 1976 z namenom ustvarjanja človeških rakavih celičnih linij kot orodij za biološke raziskave. [1] Linija je bila nato vnesena v bazo podatkov celičnih linij NCI, ki vsebuje tako klinične zgodovine darovalcev kot tudi obsežne podatke o in vitro karakterizaciji. [2] Na voljo je tudi avtologna linija B-limfoblastoidov, pridobljena iz istega darovalca, NCI-BL2122 (CVCL_2651), ki služi kot ustrezna normalna kontrola za genomske analize in preverjanje pristnosti.

Z genomskega vidika nosi vzorec NCI-H2122 homozigotno mutacijo KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T); homozigotnost tega alela je bila ugotovljena v zgodnjih raziskavah mutacij genov ras in p53 v okviru panela NCI za NSCLC. [3] Ta linija vsebuje tudi dve heterozigotni mutaciji gena TP53, p.Gln16Leu (c.47A>T) in p.Cys176Phe (c.527G>T), ki sta bili opredeljeni z neposrednim sekvenciranjem obsežnega niza celičnih linij pljučnega adenokarcinoma. [4] Celična linija kaže stabilnost mikrosatelitov (MSS). Spektralna kariotipizacija serije NCI-H je pokazala, da se NCI-H2122 odlikuje po skoraj diploidnem kariotipu, h kateremu so bili dodani strukturno abnormalni kromosomi, v nasprotju z linijami, katerih genomi so se razvili prek obsežne neuravnotežene translokacije. [5] Primerjalna genomna hibridizacija na podlagi matrice je nato omogočila izdelavo podrobnega zemljevida sprememb števila kopij za model NCI-H2122 in druge modele NSCLC. [6] Poleg genov KRAS in TP53 ima linija NCI-H2122 homozigotno delecijo genov CDKN2A/B, [7] inaktivacija STK11/LKB1, [8] in mutacijo gena KEAP1. [9] Na podlagi podatkov genotipizacije celotnega genoma se ocenjuje, da ima ta celična linija genetsko poreklo predvsem iz severne in južne Evrope (približno 66 % oziroma 31 % genoma). [10] Raste v obliki srednje velikih do velikih, vitalnih, razpršenih skupkov, ki se bodisi rahlo oprijemajo kolbe bodisi ostajajo v suspenziji, pri čemer je poročani čas podvojitve 27–32 ur.

Podatki o celičnih kulturah

Prednosti celic NCI-H2122

Ena od najpomembnejših prednosti modela NCI-H2122 je njegova jasno opredeljena, homozigotna mutacija KRAS G12C. Za razliko od heterozigotnih modelov homozigotni status zagotavlja, da v bistvu celotno signaliziranje KRAS poteka prek onkogenega alela, kar omogoča čisti in nedvoumen sistem za ocenjevanje selektivnih zaviralcev KRAS-G12C, kot sta adagrasib in sotorasib. Linija je vključena v panel mutantnih celičnih linij programa NCI RAS, skrbno izbran nabor modelov, sestavljen za dosledno in ponovljivo ocenjevanje posegov v pot KRAS. Sočasne spremembe genov TP53, CDKN2A/B, STK11 in KEAP1 dodatno posnemajo genomsko sliko z več hkratnimi mutacijami, ki je značilna za klinični pljučni adenokarcinom, s čimer se poveča translacijska relevantnost za agresivno podskupino s sočasnimi mutacijami.

Druga pomembna prednost je izjemna obsežnost javno dostopnih omičnih podatkov, ki spremljajo to linijo. Linija NCI-H2122 je bila profilirana v okviru več ponovitev projekta CCLE, kar je prispevalo podatke o metilaciji DNK, sekvenciranju celotnega eksoma, sekvenciranju RNK, mikroarrayju, proteinskem nizu z reverzno fazo, fosfoproteomiki ter presejanju zdravil. [11] [12] [13] [14] Ta multi-omika platforma raziskovalcem omogoča, da eksperimentalne ugotovitve umestijo v bogat primerjalni okvir, ki zajema več sto rakavih celičnih linij. Razpoložljivost podatkov o izgubi funkcije shRNA na ravni genoma iz projekta Achilles, [15] skupaj s presejalnimi testi za izklop genov s tehnologijo CRISPR, ki so bili naknadno dodani portalu Cancer Dependency Map, omogoča nadaljnje odkrivanje sintetično letalnih interakcij v kontekstu mutacij gena KRAS.

NCI-H2122 ima tudi prednost, da je bil v zadnjih desetletjih večkrat eksperimentalno potrjen v okviru različnih raziskovalnih vprašanj. Njegova odzivnost na adagrasib v predkliničnih raziskavah — v nasprotju z linijami, odpornimi na adagrasib, kot so SW-1573 Celice — zaradi česar je primeren za primerjavo občutljivih in odpornih fenotipov KRAS-G12C v okviru istega eksperimentalnega načrta. [7] Preverjeni profil kratkih tandemskih ponovitev, ki je vključen v vire, kot je okvir za označevanje celičnih linij, ki so ga opisali Yu in sod., [16] in vključitev v bazo znanja TCLP skupaj s tipom HLA in predvidenimi neoepitopi, [17] poleg tega omogoča ponovljivo in visokokakovostno eksperimentalno delo.

Omejitve celic NCI-H2122

Tako kot vse uveljavljene rakave celične linije je tudi linija NCI-H2122 od svojega izvora doživela obsežno prilagajanje in vitro. Dolgotrajno gojenje lahko povzroči dodatne genomne spremembe, ki presegajo tiste, prisotne v izvirnem tumorju, kar lahko povzroči odstopanje od biologije primarnega tumorja, ki naj bi ga ta linija modelirala. Raziskovalci morajo skrbno spremljati število pasaz in redno preverjati ključne mutacije, zlasti status KRAS G12C, da se zagotovi eksperimentalna doslednost. Homozigotna mutacija KRAS je sicer koristna za jasnost mehanizmov, vendar morda ne odraža v celoti heterozigotnih vzorcev, ki jih najdemo v znatnem deležu kliničnih tumorjev NSCLC z mutacijo KRAS.

Način rasti linije NCI-H2122 v polsuspenziji – pri katerem se tvorijo ohlapni grozdi, podobni grozdju, ki se lahko šibko prilepijo ali ostanejo v suspenziji – lahko predstavlja praktične izzive. Standardni testi za adhezivne celice, kot so testiranje tvorbe kolonij ali nekatere platforme za migracijo, lahko zahtevajo prilagoditev protokola. Za doseganje enakomerne porazdelitve celic v testnih jamicah je potrebna skrbna optimizacija pogojev sejanja in mešanja. Raziskovalci, ki prehajajo s klasičnih adhezivnih linij NSCLC, kot so Celice A549 se je treba na te razlike v ravnanju pripraviti.

Pomembno je, da model NCI-H2122 ni model z enim samim povzročiteljem. Poleg mutacije KRAS G12C vsebuje tudi homozigotno delecijo genov CDKN2A/B, [7] inaktivacija tumorskega supresorja STK11/LKB1, [8] in mutacijo gena KEAP1, ki povzroča stalno aktivnost poti NRF2. [9] To je prednost, kadar se raziskovalno vprašanje nanaša na agresivno, na imunoterapijo odporno podskupino s sočasnimi mutacijami KRAS/STK11/KEAP1, v drugih primerih pa gre za resnično omejitev: ugotovitve, pripisane izključno blokadi KRAS G12C, lahko motijo LKB1-odvisne presnovne spremembe ali NRF2-posredovano redoksno uravnavanje, zato ta linija ne more služiti kot primerjalna linija z divjim tipom STK11 ali KEAP1. Študije, ki zahtevajo takšno primerjalno linijo, običajno združujejo linijo NCI-H2122 z linijo KRAS-G12C z divjim tipom KEAP1, kot je na primer NCI-H358. Raziskovalci, ki preučujejo interakcije v mikrookolju tumorja, morajo upoštevati tudi dejstvo, da sistemom monokulture in vitro po naravi manjkajo stromalne, imunološke in vaskularne komponente, prisotne in vivo, kar za celovito predklinično oceno zahteva dopolnilne živalske ali organoidne modele.

Oglejte si celotne tehnične podatke in oddajte naročilo

Uporaba

Ciljno usmerjena terapija KRAS-G12C in strategije kombiniranega zdravljenja

NCI-H2122 je postal osrednji model za ocenjevanje terapevtskega potenciala selektivnih zaviralcev KRAS-G12C in njihovih racionalnih kombinacij. V študiji iz leta 2025, ki so jo izvedli Migliarese in sod., so model NCI-H2122 uporabili kot model možganskih metastaz NSCLC, ki se odziva na adagrasib, in ga združili z adagrasibu odpornimi celicami SW-1573, da bi preučili, kako homozigotna izguba CDKN2A spreminja terapevtski odziv. [7] Ugotovljeno je bilo, da je kombinacija adagrasiba in inhibitorja CDK4/6 abemaciclib, ki prodre v možgane, v celicah NCI-H2122 rahlo sinergistična; v ortotopskem modelu možganskih metastaz H2122 sta tako monoterapija z adagrasibom kot kombinacija enako podaljšali preživetje, medtem ko je v odporniškem modelu SW1573 preživetje podaljšala le kombinacija. [7]

Tudi v raziskavah o zaviranju WEE1 kot kombinacijskem partnerju za blokado KRAS-G12C je imela pomembno vlogo linija NCI-H2122. Selektivni zaviralec WEE1 azenosertib je pokazal sinergistično protitumorno delovanje z zaviralci KRAS-G12C v nizu celičnih linij NSCLC, vključno z NCI-H2122, pri čemer je NCI-H2122 služil kot glavni model za farmakodinamično analizo biomarkerjev replikacijskega stresa, poškodbe DNK in apoptoze. [18] Ti izsledki so podprli koncept, da lahko replikacijski stres, povzročen z zaviranjem WEE1, poveča občutljivost tumorjev z mutacijo KRAS-G12C na ciljno blokado KRAS, kar to kombinacijo uvršča med obetavne klinične strategije. V ločeni študiji, ki je raziskovala os MYBL2-RRM2, je bila ugotovljena sinergija med zaviralcem WEE1 adavosertibom in zaviralcem KRAS-G12C sotorasibom, pri čemer je bila linija NCI-H2122 uporabljena kot ključni testni sistem in vitro in v ksenotransplantatih. [19]

Status epitelno-mezenhimalne preobrazbe (EMT) celic NSCLC z mutacijo KRAS se je izkazal kot ključni dejavnik odziva na kombinirano zdravljenje. Študija, ki so jo izvedli Yoshimura in sod., v kateri so preučevali kombinacijo avutometiniba (zaviralec RAF/MEK) in defaktiniba (zaviralec FAK) na devetih linijah NSCLC z mutacijo KRAS, je ugotovila, da so linije NCI-H2122, NCI-H358 in NCI-H441 so tri linije z jasno sinergijo (indeks kombinacije < 0,7) ter pokazala, da je kombinirani učinek sledil epitelijskemu in ne mezenhimalnemu fenotipu – neodvisno od ravni fosforiliranega FAK ali od tega, ali je bila mutacija KRAS G12C. [20] Ti izsledki izpostavljajo linijo NCI-H2122 kot dragocen model za analizo odzivov na kombinacijo zdravil, odvisnih od konteksta. V nadaljnji študiji so in vivo modelirali ponovitev bolezni pri ksenotransplantatih NCI-H2122 po zdravljenju z adagrasibom, pri čemer so po 14 dneh prešli na zaviralec pan-RAS(ON) RMC-6236 z ali brez zaviralca farnesil transferaze darlifarniba (KO-2806); prehod na drugo skupino zaviralcev sam po sebi je povzročil le zastoj rasti tumorja, medtem ko je dodajanje KO-2806 sprožilo znatno regresijo. [21]

Zaviranje kinaze kontrolne točke in odziv na poškodbe DNK

NCI-H2122 je imel ključno vlogo pri vzpostavitvi predklinične utemeljitve za kombinacijo zaviranja kontrolne kinaze 1 (CHK1) s standardno kemoterapijo pri NSCLC. Calvo in sod. so v in vitro in in vivo modelih uporabili celične linije NSCLC NCI-H2122 in NCI-H441 za oceno LY2603618, selektivnega zaviralca CHK1, v kombinaciji s pemetreksedom. [22] Kombinirano zdravljenje je zaustavilo sintezo DNA po začetku S-faze, pri miših z xenotransplantati NCI-H2122 ali NCI-H441 pa je kombinacija pokazala znatno povečano zaviranje rasti tumorja. Ti predklinični podatki so bili podlaga za nemoteno klinično študijo faze I/II, v kateri so pri bolnikih z napredovalim rakom postopno povečevali odmerek LY2603618 na osnovi pemetrekseda in cisplatina. [22]

To delo je ponazorilo translacijsko vrednost linije NCI-H2122 kot modela, ki povezuje laboratorijske ugotovitve in klinične raziskave v zgodnjih fazah. S pomočjo te linije je bila dokazana sposobnost zaviranja CHK1, da moti napredovanje S-faze in poveča občutljivost celic NSCLC na nukleozidne antimetabolite, kar je prispevalo k širšemu razumevanju poti odziva na poškodbe DNK kot terapevtskih ciljev pri pljučnem adenokarcinomu z mutacijo KRAS.

Onkogene signalne poti pri NSCLC

Linija NCI-H2122 je bistveno prispevala k razumevanju, kako onkogeni KRAS poganja signalne mreže v nadaljevanju. V prelomni študiji, ki so jo opravili Heasley in sod., je bilo dokazano, da linije NSCLC z onkogenimi mutacijami Ki-Ras – H460, A549 in H2122 – sintetizirajo visoke ravni prostaglandina E2 (PGE2) v primerjavi z linijami NSCLC brez mutacij Ras, kar je posredovala konstantno visoka ekspresija 85-kDa citozolne fosfolipaze A2 (cPLA2) in ciklooksigenaze 2 (COX-2). [23] To indukcijo sta posredovala povišana raven cPLA2 mRNA in aktivacija promotorja, blokirali so jo dominantno-negativni Ras-konstrukti, v celicah H2122 pa jo je zmanjšal inhibitor farnesiltransferaze BZA-5B, s čimer je bila vzpostavljena neposredna mehanistična povezava med onkogenim RAS-signaliziranjem in biosintezo eikozanoidov pri NSCLC.

V multi-omski študiji, ki so jo izvedli Balbin in sod., so profilirali transkriptom, proteom in fosfoproteom skupine celičnih linij NSCLC, da bi rekonstruirali ciljne signalne mreže, povezane z odvisnostjo od KRAS, ter identificirali module, osredotočene na KRAS/MET, LCK/PAK1 in β-katenin. [24] V to analizo je bila vključena linija NCI-H2122, ki je prispevala k modelu mreže, ki je določil nove cilje za kombinirano zdravljenje pri KRAS-pogojenem NSCLC. Ločeno je globalna fosfoproteomska raziskava, ki so jo izvedli Rikova in sodelavci, opredelila aktivnost tirozinkinaz v 41 celičnih linijah NSCLC in več kot 150 tumorjih NSCLC ter identificirala aktivirane kinaze, vključno z EGFR in c-Met, kot tudi nove fuzijske proteine ALK in ROS, pri čemer je bila linija NCI-H2122 med profiliranimi linijami. [25]

V študijah o GSTO1 (glutation S-transferaza omega 1) so z linijo NCI-H2122 modelirali prekomerno izražanje GSTO1 prek cDNA-konstruktov in dokazali, da je povišana raven GSTO1 spodbujala proliferacijo, migracijo in invazijo, hkrati pa zavira apoptozo v celicah NSCLC prek signalne poti JAK/STAT3. [26] Dopolnilne raziskave o signalizaciji osnovnega rastnega faktorja fibroblastov (bFGF) so izkoristile naravno nizko izražanje bFGF v liniji NCI-H2122 — v primerjavi z linijo celic A549 z visoko ravnjo bFGF — za vzpostavitev kontrolirane primerjave, ki je pokazala, da je blokada bFGF zavirala rast celic A549, ne pa tudi rast celic NCI-H2122, hkrati pa je paradoksalno povečala invazijo celic A549 prek osi AKT/MMP-2/VEGF. [27]

Genomsko in proteomsko profiliranje različnih vrst raka

Linija NCI-H2122 je dosledno prispevala k obsežnim genomskim pobudam na področju raka. Študije alelotipizacije celotnega genoma so identificirale glavne lokuse tumorjevih supresorjev pri pljučnem raku, pri čemer je bila linija NCI-H2122 vključena v panel NSCLC, ki je razkril ponavljajoče se regije izgube heterozigotnosti. [28] Blanco in sod. so sestavili celovit profil genetskih sprememb za 88 celičnih linij pljučnega raka, s čimer so potrdili, da je pri skoraj vseh linijah – vključno z NCI-H2122 – prisotna inaktivacija genov TP53 ter CDKN2A ali RB1, ter dokumentirali medsebojno izključujoče pojavljanje mutacij KRAS in EGFR. [29] Študija v reviji *Nature*, ki so jo opravili Bignell in sod., je katalogizirala 2.428 somatskih homozigotnih delecij v 746 rakavih celičnih linijah, pri čemer je linija NCI-H2122 prispevala k analizam, ki so identificirale strukturne značilnosti delecij nad recesivnimi rakavimi geni in krhkimi mesti. [30]

Proteomsko profiliranje v velikem obsegu je dodatno izboljšalo karakterizacijo linije NCI-H2122. Podatki iz proteinskega niza z reverzno fazo, ki so jih pridobili Li in sod., so merili ravni ekspresije približno 230 beljakovin, povezanih z rakom, v več kot 650 celičnih linijah, s čimer so pokazali, da podatki o beljakovinah in fosfoproteinih omogočajo napovedi občutljivosti na zdravila, ki jih ni mogoče pridobiti zgolj iz podatkov o mRNA. [31] Kvantitativno profiliranje CCLE z masno spektrometrijo, ki so ga izvedli Nusinow in sod., je to še dodatno razširilo, saj je omogočilo kvantifikacijo tisočih beljakovin in razkrilo korelacije med signalnimi potmi, ki jih podatki o RNA ne vsebujejo. [13] Proteomski zemljevid za vse vrste raka, ki so ga pripravili Gonçalves in sod., zajemajoč 949 celičnih linij, je integriral multi-omiko s presejanji odziva na zdravila in presejanji bistvenosti CRISPR za identifikacijo beljakovinskih biomarkerjev ranljivosti raka, pri čemer je linija NCI-H2122 prispevala k podskupini pljučnega adenokarcinoma. [14]

Transkriptomske analize so bile enako obsežne. Klijn in sod. so izvedli sekvenciranje RNA in analizo SNP-matrice 675 rakavih celičnih linij, s čimer so katalogizirali genske fuzije in omogočili napovedi odziva na zdravila na podlagi signalnih poti. [32] Zbirka znanja TCLP je združila tip HLA, napovedane neoepitope, izražene viruse in gensko ekspresijo za več kot 1.000 celičnih linij, vključno z NCI-H2122. [17] Študija farmakogenomskega pregleda, ki so jo izvedli Iorio in sod., je spremembe, povezane z rakom, iz 11.289 tumorjev preslikala na 1.001 opremljenih celičnih linij in jih povezala z občutljivostjo na 265 zdravil, kar je neposredno prispevalo k terapevtskim hipotezam za NSCLC z mutacijo KRAS. [33] Študija odkrivanja zdravil po načelu »kemija najprej«, ki so jo izvedli McMillan in sodelavci, je profilirala knjižnico 200.000 spojin v več kot 100 modelih pljučnega raka, da bi identificirala kemijsko-genetske povezave, vključno z ranljivostjo biosinteze serina, odvisne od GLUT8, ki je specifična za dvojne mutante KRAS/KEAP1 — onkogenotip, ki ga predstavlja NCI-H2122. [34]

Študije novih načinov dajanja zdravil in terapevtskih protiteles

NCI-H2122 je bil uporabljen v študijah, ki so ocenjevale nove terapevtske modalitete, ki presegajo majhne molekule. Yada in sod. so preučevali CS-1008, humanizirano agonistično protitelo proti receptorju smrti 5 (DR5), in dokazali, da NCI-H2122 izraža DR5 ter da CS-1008 in vitro zavira njegovo rast v pogojih križnega vezanja protiteles. [35] In vivo so za oceno protitumorske učinkovitosti uporabili atimične gole miši, ki so jim vbrizgali NCI-H2122, pri čemer je CS-1008 v kombinaciji z docetakselom v tem modelu pokazal povečano protitumorsko aktivnost. Zlasti je treba poudariti, da CS-1008, za razliko od TRAIL-a, ni povzročil celične smrti v primarnih človeških hepatocitih – to je ključna ugotovitev glede varnosti iz teh študij.

Na nastajajočem področju ciljnega dostavljanja nanodelcev so Engelhard in sod. uporabili NCI-H2122 skupaj s celičnimi linijami meduloblastoma in glioblastoma za testiranje magnetnih nanodelcev, vezanih na etopozid (Etop-MNPs), zasnovanih za oddaljeno ciljanje rakavih celic, razširjenih po poteh cerebrospinalne tekočine. [36] Te dvodelne magnetne nanodelce iz zlitine zlata in železa, prevlečene z biotiniliranim etopozidom, so se na daljavo premikale s »hojo po površini« v odzivu na vrteči se trajni magnet, pri čemer se je NCI-H2122 izkazal za še bolj občutljivega na njihov uničevalni učinek kot linija meduloblastoma D283. NCI-H2122 je v tej in vitro študiji za potrditev koncepta služil kot predstavnik NSCLC.

V raziskavi o dostavi siRNA s pomočjo bakterijskih ekstracelularnih veziklov so uporabili linijo NCI-H2122 za oceno inženirskih veziklov, usmerjenih proti SLC7A11, transporterju cistina, povezanemu z odpornostjo proti ferroptozi. Zmanjšanje izražanja SLC7A11 v celicah NCI-H2122 in NCI-H647 je oviralo proliferacijo, migracijo in invazijo, bakterijske ekstracelularne vezikle, usmerjene v pljučne celice in ki so prenašale siRNA za SLC7A11, pa so in vivo zavirale nastanek tumorja ter hkrati aktivirale poti ferroptose. [37] Te študije dokazujejo vsestranskost linije NCI-H2122 kot testne platforme za inovativne tehnologije dostavljanja nukleinskih kislin. Poleg tega pregled mikrosatelitskih mest v kodirnih regijah pri pljučnem, dojčnem, jajčničnem in kolorektalnem raku ni pokazal takšnih mutacij v panelu pljučnega raka, ki je vključeval NCI-H2122, [38] študije izražanja beljakovin družine RB pa so v panelu ne-SCLC odkrile polno dolžino beljakovin RB, RBL1/p107 in RBL2/p130 v panelu ne-SCLC, kar kaže, da je v NCI-H2122 pot RB/p16 motena zaradi izgube CDKN2A in ne zaradi mutacije samega RB. [39]

Zaključek

NCI-H2122 velja za eno najbolj celovito opisanih in najpogosteje uporabljanih celičnih linij NSCLC v raziskavah raka. Njegova homozigotna mutacija KRAS G12C, kombinirane spremembe v genih TP53, CDKN2A/B, STK11 in KEAP1, stabilnost mikrosatelitov ter vključitev v globalne genomne, proteomske in farmakološke atlase jo uvrščajo med izjemne modele za preučevanje onkogenega signaliziranja RAS, kombinacij ciljnih terapij, odziva na poškodbe DNK in novih načinov dajanja zdravil. Od temeljnih študij o indukciji cPLA2 s strani onkogenega RAS [23] do najnovejših raziskav kombinacij zaviralcev KRAS-G12C za metastaze v možganih [7] je linija NCI-H2122 dosledno omogočala pomembna translacijska odkritja. Ne glede na to, ali se vaše raziskave osredotočajo na terapije, usmerjene v KRAS, kombinirane onkološke strategije, odkrivanje biomarkerjev za različne vrste raka ali inovativne platforme za dajanje zdravil, NCI-H2122 zagotavlja validirano in dobro dokumentirano podlago, ki jo vaše študije potrebujejo. Obiščite spletno stran cytion.com, da kupite celice NCI-H2122 ali se pozanimate o specifikacijah, razpoložljivosti in podpori po meri za vaš raziskovalni program.

Ključne publikacije

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Baza podatkov celičnih linij Oddelka za medicinsko onkologijo NCI-Navy. Journal of cellular biochemistry. Dodatek. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Od kliničnih vzorcev do predkliničnih modelov človeškega raka – pot baze podatkov celičnih linij NCI – 25 let kasneje. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Mutacije gena p53 v celičnih linijah nedrobnoceličnega pljučnega raka in njihova korelacija s prisotnostjo mutacij gena ras ter kliničnimi značilnostmi. Oncogene. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) Razširjenost okužbe s človeškim papilomavirusom 16/18/33 in mutacije p53 pri pljučnem adenokarcinomu. Cancer science. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) Kromosomske anomalije v 10 celičnih linijah pljučnega raka iz serije NCI-H, analizirane s spektralnim kariotipiranjem. Cancer genetics and cytogenetics. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) Analiza celičnih linij nedrobnoceličnega pljučnega raka z visoko ločljivostjo s pomočjo metode CGH z matriko celotnega genoma. International journal of cancer. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) Kombinirano zdravljenje z adagrasibom in abemaciclibom v modelih možganskih metastaz nedrobnoceličnega pljučnega raka, ki so genomsko opredeljeni s KRAS-G12C in homozigotno izgubo CDKN2A. Acta neuropathologica communications. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) Metabolične in funkcionalno-genomske študije identificirajo deoksitimidilat kinazo kot tarčo pri pljučnem raku z mutacijo LKB1. Cancer discovery. PMID: 23715154
9. Weiss-Sadan T, Ge M, Hayashi M (2023) Aktivacija NRF2 inducira NADH-redukcijski stres, kar povzroča presnovno ranljivost pri pljučnem raku. Cell metabolism. PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktivni vir za preučevanje genetske raznolikosti in ocenjenega porekla v rakavih celičnih linijah. Cancer research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Enciklopedija rakovnih celičnih linij omogoča prediktivno modeliranje občutljivosti na zdravila proti raku. Nature. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Karakterizacija Enciklopedije rakovnih celičnih linij naslednje generacije. Nature. PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) Kvantitativna proteomika Enciklopedije rakavih celičnih linij. Cell. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Proteomski zemljevid vseh vrst raka za 949 človeških celičnih linij. Cancer cell. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) Vzporedni presejalni testi izgube funkcije na ravni genoma v 216 rakavih celičnih linijah za identifikacijo kontekstno specifičnih genetskih odvisnosti. Scientific data. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Vir za avtentifikacijo, anotiranje in nadzor kakovosti celičnih linij. Nature. PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: spletni katalog rakavih celičnih linij, ki združuje tip HLA, predvidene neoepitope, viruse in gensko ekspresijo. Genome medicine. PMID: 26589293
18. Jameson NM, Kim D, Lee C (2025) Selektivni zaviralec WEE1 azenosertib kaže sinergistično protitumorno aktivnost z zaviralci KRAS-G12C v predkliničnih modelih. Cancer research communications. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) Inhibitor WEE1 ima sinergistični učinek z inhibitorjem KRAS G12C prek osi MYBL2-RRM2 pri pljučnem raku z mutacijo KRAS. Smrt celic in bolezni. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) Stanje epitelno-mezenhimalne preobrazbe je pomemben biomarker za kombinirano zdravljenje z avutometinibom in defaktinibom pri pljučnem raku z mutacijo KRAS. British journal of cancer. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) Inhibitor farnesil transferaze darlifarnib (KO-2806) ponovno občutljivi recidivne tumorje na zaviranje RAS. Raziskave raka. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) Predklinične analize in ocena faze I zdravila LY2603618, ki se daje v kombinaciji s pemetreksedom in cisplatinom pri bolnikih z napredovalim rakom. Investigational New Drugs. PMID: 24942404
23. Heasley LE, Thaler S, Nicks M (1997) Indukcija citozolne fosfolipaze A2 s strani onkogenega Ras pri človeškem nedrobnoceličnem pljučnem raku. The Journal of biological chemistry. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) Rekonstrukcija ciljnih poti pri pljučnem raku z integracijo različnih omičnih podatkov. Nature Communications. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) Globalna raziskava signalizacije fosfotirozina identificira onkogene kinaze pri pljučnem raku. Cell. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) Glutation S-transferaza ω 1 prek signalne poti JAK/STAT3 spodbuja proliferacijo, migracijo in invazijo ter zavira apoptozo celic nedrobnoceličnega pljučnega raka. Molecular Medicine Reports. PMID: 33236161
27. Wang Z, Xu H, Zhang J (2020) Blokada osnovnega rastnega faktorja fibroblastov poveča invazijo celic pljučnega raka z aktiviranjem poti AKT/MMP-2/VEGF. Basic & clinical pharmacology & toxicology. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) Alelotipizacija pljučnega raka na ravni celotnega genoma identificira nove regije alelne izgube, razlike med drobnoceličnim in nedrobnoceličnim pljučnim rakom ter združevanje lokusov. Raziskave raka. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) Profil genetskih sprememb v človeških celičnih linijah pljučnega raka. Človeške mutacije. PMID: 19472407
30. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Značilnosti mutacij in selekcije v genomu raka. Nature. PMID: 20164919
31. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Karakterizacija človeških rakavih celičnih linij z uporabo beljakovinskih matrik z obratno fazo. Cancer Cell. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Celovit transkripcijski portret človeških rakavih celičnih linij. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Pregled farmakogenomskih interakcij pri raku. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Pristop »kemija najprej« za določitev personaliziranega zdravljenja pljučnega raka. Cell. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) Novo humanizirano protitelo CS-1008 proti človeškemu receptorju smrti 5 inducira apoptozo v tumorskih celicah brez toksičnosti v hepatocitih. Annals of Oncology. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) Magnetni nanodelci, vezani na etopozid, zasnovani za daljinsko ciljanje rakavih celic, razširjenih po poteh cerebrospinalne tekočine. Frontiers in neurology. PMID: 33329349
37. Wan XD, Zhou XL, Liu JL, Xu H (2025) Inženirsko prilagojeno ciljanje pljučnih celic in bakterijske ekstracelularne vezikle, ki izražajo siRNA za SLC7A11, zavirajo napredovanje nedrobnoceličnega pljučnega raka. Bioengineering & translational medicine. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) Iskanje mikrosatelitskih mutacij v kodirnih regijah pri raku pljuč, dojke, jajčnikov in debelega črevesa. Oncogene. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Ekspresija beljakovin iz družine genov, povezanih z RB, in velikega T-antigena SV40 pri mezoteliomu in pljučnem raku. Oncogene. PMID: 11030152