Úvod

Tento Buňky NCI-H2122 — známá také pod synonymy H2122, H-2122 a NCIH2122 — představuje široce používanou lidskou buněčnou linii nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), odvozenou z pleurálního výpotku pacienta s adenokarcinomem plic. Vytvořena v rámci systematického úsilí Národního onkologického institutu (National Cancer Institute) o vývoj komplexně anotovaných modelů lidských nádorů, NCI-H2122 nese homozygotní bodovou mutaci KRAS G12C, díky čemuž je nepostradatelným nástrojem pro výzkum onkogenní RAS signalizace a nově se objevující třídy inhibitorů selektivních vůči KRAS-G12C. [1] Kromě této mutace, která je hlavním faktorem onkogenního potenciálu, nese tato linie také doprovodné alterace, které jsou nejcharakterističtější pro agresivní adenokarcinom plic s mutací KRAS – mutaci TP53, homozygotní ztrátu CDKN2A/B, inaktivaci genů STK11/LKB1 a mutaci v genu KEAP1 — což z ní činí spíše klinicky reprezentativní model než model s jedinou mutací. Tato buněčná linie byla zařazena do hlavních genomických a proteomických atlasů pro všechny typy rakoviny, včetně Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) a projektu Cancer Dependency Map, což dále upevňuje její význam v translačním onkologickém výzkumu. Díky jasně definovanému mutačnímu profilu, růstovým vlastnostem podobným suspenzním buňkám a širokému pokrytí omických dat je NCI-H2122 základním modelem pro vývoj léčiv, identifikaci biomarkerů a studie kombinované terapie u rakoviny plic.

Hlavní body

• NCI-H2122 (CVCL_1531) je lidská buněčná linie adenokarcinomu plic odvozená z metastázy v pleurálním výpotku a klasifikovaná jako NSCLC.
• Tato buněčná linie nese homozygotní mutaci KRAS G12C (p.Gly12Cys), což z ní činí špičkový model pro výzkum terapie zaměřené na gen KRAS.
• Genomickou strukturu dále charakterizují dvě heterozygotní mutace v genu TP53 a stabilita mikrosatelitů (MSS).
• NCI-H2122 navíc vykazuje homozygotní deleci genů CDKN2A/B, inaktivaci genů STK11/LKB1 a mutaci v genu KEAP1 – což představuje klasický vzorec komutací u agresivního adenokarcinomu plic s aktivací genu KRAS.
• Tato buněčná linie je součástí několika významných konsorcií, mezi něž patří CCLE, DepMap, COSMIC, projekt buněčných linií MD Anderson a panel buněčných linií s mutací KRAS v rámci programu NCI RAS.
• Pro tuto linii jsou veřejně dostupná rozsáhlá omická data – zahrnující genomiku, transkriptomiku, proteomiku a screening léčiv.
• Tato buněčná linie byla použita k hodnocení kombinovaných léčebných režimů zahrnujících inhibitory KRAS, inhibitory CDK4/6, inhibitory WEE1 a inhibitory kontrolních kináz.

Co je NCI-H2122?

Buněčná linie NCI-H2122 byla izolována v lednu 1989 z metastázy v pleurálním výpotku u 46leté pacientky s anamnézou kouření 30 balíčků ročně, u které byl diagnostikován adenokarcinom plic. Tato buněčná linie byla založena Oddělením námořní lékařské onkologie Národního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute) v rámci systematického úsilí schváleného Etickou komisí, které bylo zahájeno v roce 1976 s cílem vytvořit lidské nádorové buněčné linie jako nástroje biologického výzkumu. [1] Tato buněčná linie byla následně zařazena do databáze buněčných linií NCI, která obsahuje jak klinické anamnézy dárců, tak i rozsáhlé údaje o charakterizaci in vitro. [2] K dispozici je také autologní linie B-lymfoblastoidů odvozená od stejného dárce, NCI-BL2122 (CVCL_2651), která slouží jako odpovídající normální kontrola pro genomické analýzy a ověřování pravosti.

Z genomického hlediska nese vzorek NCI-H2122 homozygotní mutaci KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T); homozygotní stav této alely byl zjištěn v rámci raných průzkumů mutací genů ras a p53 v rámci panelu NCI NSCLC. [3] Tato buněčná linie navíc nese dvě heterozygotní mutace v genu TP53, a to p.Gln16Leu (c.47A>T) a p.Cys176Phe (c.527G>T), které byly charakterizovány přímým sekvenováním rozsáhlého panelu buněčných linií adenokarcinomu plic. [4] Tato buněčná linie vykazuje mikrosatelitovou stabilitu (MSS). Spektrální karyotypizace řady NCI-H ukázala, že linie NCI-H2122 se vyznačuje téměř diploidním karyotypem, k němuž byly přidány strukturálně abnormální chromozomy, na rozdíl od linií, jejichž genomy se vyvinuly prostřednictvím rozsáhlé nevyvážené translokace. [5] Srovnávací genomová hybridizace založená na mikromřížkách následně poskytla podrobnou mapu změn počtu kopií pro model NCI-H2122 a další modely NSCLC. [6] Kromě genů KRAS a TP53 vykazuje linie NCI-H2122 homozygotní deleci genů CDKN2A/B, [7] inaktivace STK11/LKB1, [8] a mutace v genu KEAP1. [9] Na základě údajů z genotypizace celého genomu se odhaduje, že genetický původ této buněčné linie pochází převážně ze severní a jižní Evropy (přibližně 66 % a 31 % genomu). [10] Roste ve formě středně velkých až velkých, životaschopných, volných shluků, které buď volně ulpívají na stěně baňky, nebo zůstávají ve suspenzi, přičemž udávaná doba zdvojnásobení činí 27–32 hodin.

Informace o buněčných kulturách

Výhody buněk NCI-H2122

Jednou z nejvýznamnějších předností modelu NCI-H2122 je jeho jasně definovaná homozygotní mutace KRAS G12C. Na rozdíl od heterozygotních modelů homozygotní stav zaručuje, že v podstatě veškerá signalizace KRAS je řízena onkogenní alelou, což poskytuje čistý a jednoznačný systém pro hodnocení inhibitorů selektivních vůči KRAS-G12C, jako jsou adagrasib a sotorasib. Tato buněčná linie je součástí panelu mutovaných buněčných linií s mutací KRAS v rámci programu NCI RAS, což je pečlivě sestavená sada modelů určená pro konzistentní a reprodukovatelné hodnocení zásahů do signální dráhy KRAS. Souběžné alterace genů TP53, CDKN2A/B, STK11 a KEAP1 dále napodobují genomický profil s více zásahy, který se typicky vyskytuje u klinického adenokarcinomu plic, čímž zvyšují translační relevanci pro agresivní podskupinu s ko-mutacemi.

Druhou významnou výhodou je mimořádná šíře veřejně dostupných omických dat, která tuto linii doprovázejí. Linie NCI-H2122 byla analyzována v rámci několika iterací projektu CCLE, čímž přispěla k získání dat o metylaci DNA, sekvenování celého exomu, sekvenování RNA, mikročipových analýzách, proteinových čipech s reverzní fází, fosfoproteomických analýzách a screeningu léčiv. [11] [12] [13] [14] Tato multiomická platforma umožňuje výzkumníkům zasadit experimentální zjištění do širšího kontextu v rámci rozsáhlého srovnávacího rámce zahrnujícího stovky nádorových buněčných linií. Dostupnost dat o ztrátě funkce shRNA v genomovém měřítku z projektu Achilles, [15] spolu s screeningy knockoutů pomocí CRISPR, které byly následně přidány do portálu Cancer Dependency Map, dále umožňuje identifikaci synteticky letálních interakcí v kontextu mutací genu KRAS.

NCI-H2122 také těží z desítek let kumulativního experimentálního ověřování v rámci nejrůznějších výzkumných otázek. Jeho citlivost na adagrasib v předklinických podmínkách – na rozdíl od linií rezistentních na adagrasib, jako jsou SW-1573 Buňky — díky čemuž je tato metoda užitečná pro srovnání citlivých a rezistentních fenotypů KRAS-G12C v rámci stejného experimentálního uspořádání. [7] Ověřený profil krátkých tandemových opakování, zařazený do databází, jako je například rámec pro anotaci buněčných linií popsaný Yuem a kol., [16] a začlenění do znalostní báze TCLP spolu s typem HLA a předpovězenými neoepitopy, [17] dále podporuje reprodukovatelnou a vysoce kvalitní experimentální práci.

Omezení buněk NCI-H2122

Stejně jako všechny zavedené nádorové buněčné linie prošla i linie NCI-H2122 od svého odvození rozsáhlou adaptací in vitro. Dlouhodobá kultivace může vést ke vzniku dalších genomových změn nad rámec těch, které byly přítomny v původním nádoru, což může způsobit odchylku od biologie primárního nádoru, kterou měla tato linie modelovat. Výzkumníci by měli pečlivě sledovat počet pasáží a pravidelně ověřovat klíčové mutace, zejména stav KRAS G12C, aby zajistili konzistenci experimentů. Homozygotní mutace KRAS, ačkoli je výhodná z hlediska mechanistické srozumitelnosti, nemusí plně odrážet heterozygotní profil mutací, který se vyskytuje u značné části klinických nádorů NSCLC s mutací KRAS.

Způsob růstu buněk NCI-H2122 v polosuspenzi – při kterém se tvoří volné shluky připomínající hrozny, které se mohou slabě přichytit nebo zůstat v suspenzi – může představovat praktické výzvy. Standardní testy s adhezivními buňkami, jako je tvorba kolonií nebo některé migrační platformy, mohou vyžadovat úpravu protokolu. Dosažení rovnoměrného rozložení buněk v testovacích jamkách vyžaduje pečlivou optimalizaci podmínek výsevu a míchání. Vědci, kteří přecházejí od klasických adhezivních linií NSCLC, jako jsou Buňky A549 měli by počítat s těmito rozdíly v zacházení.

Je důležité poznamenat, že NCI-H2122 není model s jediným genovým faktorem. Kromě mutace KRAS G12C vykazuje také homozygotní deleci genů CDKN2A/B, [7] inaktivace tumorového supresoru STK11/LKB1, [8] a mutace v genu KEAP1 s tím související konstitutivní aktivitou signální dráhy NRF2. [9] To představuje výhodu v případě, že se výzkumná otázka týká agresivní podskupiny s ko-mutacemi KRAS/STK11/KEAP1, která je refrakterní k imunoterapii, avšak v ostatních případech jde o skutečné omezení: závěry připisované samotné blokádě KRAS G12C mohou být zkresleny LKB1-závislou metabolickou reorganizací nebo redoxním vyrovnáváním zprostředkovaným NRF2 a tato linie nemůže sloužit jako komparátor s divokým typem STK11 nebo KEAP1. Studie vyžadující takový komparátor obvykle párují linii NCI-H2122 s linií KRAS-G12C s divokým typem KEAP1, jako je například NCI-H358. Výzkumníci zabývající se interakcemi v mikroprostředí nádoru by si rovněž měli uvědomit, že in vitro systémy založené na monokultuře ze své podstaty postrádají stromální, imunitní a vaskulární složky přítomné in vivo, což pro komplexní předklinické hodnocení vyžaduje doplňkové zvířecí nebo organoidní modely.

Zobrazit kompletní specifikace a objednat

Aplikace

Cílená terapie KRAS-G12C a strategie kombinované léčby

NCI-H2122 se stal ústředním modelem pro hodnocení terapeutického potenciálu inhibitorů selektivních vůči KRAS-G12C a jejich racionálních kombinací. Studie z roku 2025, kterou provedli Migliarese a kol., použila model NCI-H2122 jako model mozkových metastáz NSCLC reagujících na adagrasib a spojila jej s buňkami SW-1573 rezistentními na adagrasib, aby prozkoumala, jak homozygotní ztráta CDKN2A mění terapeutickou odezvu. [7] Bylo zjištěno, že kombinace adagrasibu a inhibitoru CDK4/6 abemaciclibu, který proniká do mozku, vykazuje v buňkách NCI-H2122 mírný synergický účinek; v ortotopickém modelu mozkových metastáz H2122 prodloužila monoterapie adagrasibem i kombinovaná léčba přežití srovnatelně, zatímco v rezistentním modelu SW1573 prodloužila přežití pouze kombinovaná léčba. [7]

V rámci výzkumu inhibice WEE1 jako kombinovaného partnera pro blokádu KRAS-G12C hrála významnou roli také buněčná linie NCI-H2122. Selektivní inhibitor WEE1 azenosertib prokázal synergickou protinádorovou aktivitu s inhibitory KRAS-G12C v panelu buněčných linií NSCLC včetně NCI-H2122, přičemž NCI-H2122 sloužil jako hlavní model pro farmakodynamickou analýzu biomarkerů replikačního stresu, poškození DNA a apoptózy. [18] Tyto nálezy podpořily koncepci, že replikační stres vyvolaný inhibicí WEE1 může zvýšit citlivost nádorů s mutací KRAS-G12C na cílenou blokádu KRAS, čímž se tato kombinace stává slibnou klinickou strategií. Samostatná studie zkoumající osu MYBL2-RRM2 identifikovala synergii mezi inhibitorem WEE1 adavosertibem a inhibitorem KRAS-G12C sotorasibem, přičemž jako klíčový testovací systém in vitro a na xenotransplantátech byla použita buněčná linie NCI-H2122. [19]

Stav epiteliálně-mezenchymální transformace (EMT) u buněk NSCLC s mutací KRAS se ukázal jako klíčový faktor ovlivňující odpověď na kombinovanou terapii. Studie Yoshimury a kol., která zkoumala kombinaci avutometinibu (inhibitor RAF/MEK) a defaktinibu (inhibitor FAK) u devíti linií NSCLC s mutací KRAS, zjistila, že NCI-H2122, NCI-H358 a NCI-H441 jako tři linie s jasnou synergií (kombinační index < 0,7) a ukázala, že kombinovaný účinek souvisel spíše s epiteliálním než s mezenchymálním fenotypem — nezávisle na hladinách fosforylovaného FAK nebo na tom, zda se jednalo o mutaci KRAS typu G12C. [20] Tyto nálezy zdůrazňují význam linie NCI-H2122 jako cenného modelu pro analýzu kontextově závislých kombinovaných odpovědí. Další studie modelovala relaps při léčbě adagrasibem v xenotransplantátech NCI-H2122 in vivo, přičemž po 14 dnech došlo k přechodu na inhibitor pan-RAS(ON) RMC-6236 s inhibitorem farnesyltransferázy darlifarnibem (KO-2806) nebo bez něj; pouhá změna třídy inhibitorů vedla pouze ke stagnaci nádoru, zatímco přidání KO-2806 vyvolalo významnou regresi. [21]

Inhibice kontrolní kinázy a reakce na poškození DNA

NCI-H2122 sehrála klíčovou roli při stanovení předklinického odůvodnění kombinace inhibice kontrolní kinázy 1 (CHK1) se standardní chemoterapií u NSCLC. Calvo a kol. použili buněčné linie NSCLC NCI-H2122 a NCI-H441 v in vitro a in vivo modelech k hodnocení LY2603618, selektivního inhibitoru CHK1, v kombinaci s pemetrexedem. [22] Kombinovaná léčba zastavila syntézu DNA po zahájení S-fáze a u myší s xenotransplantáty NCI-H2122 nebo NCI-H441 byla při použití této kombinace zaznamenána významně zvýšená inhibice růstu nádoru. Tyto předklinické údaje posloužily jako podklad pro plynulou klinickou studii fáze I/II, v níž byla dávka LY2603618 postupně zvyšována na pozadí pemetrexedu a cisplatiny u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním. [22]

Tato práce ilustrovala translační hodnotu NCI-H2122 jako modelu, který propojuje laboratorní nálezy a klinický výzkum v rané fázi. Pomocí této buněčné linie byla prokázána schopnost inhibice CHK1 narušit průběh S-fáze a zvýšit citlivost buněk NSCLC na nukleosidové antimetabolity, což přispělo k širšímu porozumění signálních drah reagujících na poškození DNA jako terapeutických cílů u adenokarcinomu plic s mutací v genu KRAS.

Onkogenní signální dráhy v NSCLC

Linie NCI-H2122 podstatně přispěla k pochopení toho, jak onkogenní KRAS řídí následné signální sítě. Průlomová studie autorů Heasleyho a kol. prokázala, že linie NSCLC nesoucí onkogenní mutace Ki-Ras — H460, A549 a H2122 — syntetizovaly vysoké hladiny prostaglandinu E2 (PGE2) ve srovnání s liniemi NSCLC bez mutací Ras, což bylo zprostředkováno konstitutivně vysokou expresí 85-kDa cytosolické fosfolipázy A2 (cPLA2) a cyklooxygenázy 2 (COX-2). [23] Tato indukce byla zprostředkována zvýšenou hladinou mRNA cPLA2 a aktivací promotoru, byla blokována dominantně negativními Ras konstrukty a v buňkách H2122 byla potlačena inhibitorem farnesyltransferázy BZA-5B, čímž byla prokázána přímá mechanistická souvislost mezi onkogenní RAS signalizací a biosyntézou eikosanoidů v NSCLC.

Multiomická studie autorů Balbin et al. zmapovala transkriptom, proteom a fosfoproteom panelu buněčných linií NSCLC s cílem rekonstruovat signální sítě vhodné pro cílenou léčbu, které souvisejí se závislostí na KRAS, a identifikovala moduly soustředěné kolem KRAS/MET, LCK/PAK1 a β-kateninu. [24] Do této analýzy byla zahrnuta i buněčná linie NCI-H2122, která přispěla k síťovému modelu, jenž navrhl nové kombinované cíle v KRAS-zprostředkovaném NSCLC. Samostatně pak globální fosfoproteomická studie autorů Rikova a kol. charakterizovala aktivitu tyrozinkináz u 41 buněčných linií NSCLC a více než 150 nádorů NSCLC, přičemž identifikovala aktivované kinázy včetně EGFR a c-Met, stejně jako nové fúzní proteiny ALK a ROS, přičemž mezi profilovanými liniemi byla i linie NCI-H2122. [25]

Studie zaměřené na GSTO1 (glutathion S-transferáza omega 1) využily linii NCI-H2122 k modelování nadměrné exprese GSTO1 pomocí cDNA konstruktů a prokázaly, že zvýšená hladina GSTO1 podporovala proliferaci, migraci a invazi a zároveň potlačuje apoptózu v buňkách NSCLC prostřednictvím signální dráhy JAK/STAT3. [26] Doplňková práce zaměřená na signalizaci základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF) využila přirozeně nízkou expresi bFGF v linii NCI-H2122 — ve srovnání s buněčnou linií A549 s vysokou expresí bFGF — k provedení kontrolovaného srovnání, které ukázalo, že blokáda bFGF potlačila růst buněk A549, nikoli však buněk NCI-H2122, přičemž paradoxně zvýšila invazi buněk A549 prostřednictvím osy AKT/MMP-2/VEGF. [27]

Genomické a proteomické profilování napříč nádorovými typy

Linie NCI-H2122 se dlouhodobě podílí na rozsáhlých iniciativách v oblasti genomiky rakoviny. Studie alelotypizace celého genomu identifikovaly hlavní lokusy tumor supresorů u rakoviny plic, přičemž linie NCI-H2122 byla zahrnuta do panelu NSCLC, který odhalil opakující se oblasti ztráty heterozygotnosti. [28] Blanco a kol. sestavili komplexní profil genových alterací pro 88 buněčných linií rakoviny plic, čímž potvrdili, že téměř všechny linie – včetně NCI-H2122 – vykazují inaktivaci genů TP53 a CDKN2A nebo RB1, a zdokumentovali vzájemně se vylučující výskyt mutací KRAS a EGFR. [29] Studie publikovaná v časopise *Nature* od Bignella a kol. katalogizovala 2 428 somatických homozygotních delecí napříč 746 nádorovými buněčnými liniemi, přičemž linie NCI-H2122 přispěla k analýzám identifikujícím charakteristické znaky strukturálních delecí u recesivních nádorových genů a křehkých míst. [30]

Proteomické profilování ve velkém měřítku dále vylepšilo charakterizaci linie NCI-H2122. Data z proteinového pole s reverzní fází od Li a kol. změřila úrovně exprese přibližně 230 proteinů souvisejících s rakovinou napříč více než 650 buněčnými liniemi, čímž prokázala, že data o proteinech a fosfoproteinech poskytují předpovědi citlivosti na léky, které nelze získat pouze z mRNA. [31] Kvantitativní profilování CCLE pomocí hmotnostní spektrometrie, které provedli Nusinow a kol., tento přístup ještě rozšířilo, když kvantifikovalo tisíce proteinů a odhalilo korelace mezi signálními drahami, které v datech z RNA chyběly. [13] Pan-onkologická proteomická mapa od Gonçalves et al., pokrývající 949 buněčných linií, integrovala multi-omické analýzy s testy reakce na léčiva a screeningy esenciálnosti pomocí CRISPR za účelem identifikace proteinových biomarkerů zranitelnosti nádorů, přičemž linie NCI-H2122 přispěla k podskupině adenokarcinomů plic. [14]

Transkriptomické analýzy byly stejně rozsáhlé. Klijn a kol. provedli sekvenování RNA a analýzu SNP-array u 675 nádorových buněčných linií, čímž katalogizovali genové fúze a umožnili předpovědi reakce na léčiva na základě signálních drah. [32] Znalostní báze TCLP integrovala typ HLA, predikované neoepitopy, exprimované viry a genovou expresi u více než 1 000 buněčných linií, včetně NCI-H2122. [17] Studie farmakogenomického přehledu provedená Ioriem a kol. zmapovala změny způsobené rakovinou z 11 289 nádorů na 1 001 anotovaných buněčných linií a korelovala je s citlivostí na 265 léčiv, čímž přímo poskytla podklady pro terapeutické hypotézy týkající se NSCLC s mutací v genu KRAS. [33] Studie zaměřená na objevování léčiv s prioritou chemie, kterou provedli McMillan a kol. byla analyzována knihovna 200 000 sloučenin na více než 100 modelech rakoviny plic s cílem identifikovat chemicko-genetické souvislosti, včetně zranitelnosti v biosyntéze serinu závislé na GLUT8, která je specifická pro dvojité mutace KRAS/KEAP1 — onkogenotyp reprezentovaný linií NCI-H2122. [34]

Studie nových způsobů podávání léčiv a terapeutických protilátek

NCI-H2122 byl použit ve studiích hodnotících nové terapeutické postupy nad rámec malých molekul. Yada a kol. zkoumali CS-1008, humanizovanou agonistickou protilátku proti receptoru smrti 5 (DR5), a prokázali, že NCI-H2122 exprimuje DR5 a že jeho růst je in vitro inhibován CS-1008 za podmínek křížového propojení protilátek. [35] In vivo byly k hodnocení protinádorové účinnosti použity athymické nahé myši, kterým byl naočkován kmen NCI-H2122, a v tomto modelu vykazovala kombinace CS-1008 s docetaxelem zvýšenou protinádorovou aktivitu. Je třeba poznamenat, že na rozdíl od TRAILu CS-1008 nevyvolával buněčnou smrt v primárních lidských hepatocytech — což je klíčový poznatek týkající se bezpečnosti získaný z těchto studií.

V nově se rozvíjející oblasti cíleného podávání pomocí nanočástic použili Engelhard a kol. NCI-H2122 společně s buněčnými liniemi meduloblastomu a glioblastomu k testování magnetických nanočástic vázaných na etoposid (Etop-MNPs), které byly navrženy pro vzdálené zacílení na rakovinné buňky rozšířené v cestách mozkomíšního moku. [36] Tyto dvoudílné magnetické nanočástice ze slitiny zlata a železa, potažené biotinylovaným etoposidem, byly pohybovány na dálku pomocí „pohybu po povrchu“ v reakci na rotující permanentní magnet, přičemž NCI-H2122 se ukázal být vůči jejich destruktivnímu účinku ještě citlivější než meduloblastomová linie D283. NCI-H2122 sloužil jako zástupce NSCLC v této in vitro studii ověřující koncepci.

Ve výzkumu dodávání siRNA zprostředkovaného bakteriálními extracelulárními vezikuly byla linie NCI-H2122 použita k hodnocení modifikovaných vezikul zaměřených na SLC7A11, transportér cystinu spojený s rezistencí vůči ferroptóze. Knockdown genu SLC7A11 v buňkách NCI-H2122 a NCI-H647 narušil proliferaci, migraci a invazi, a bakteriální extracelulární vezikuly zaměřené na plicní buňky, nesoucí siRNA proti SLC7A11, potlačily tumorigenezi a zároveň aktivovaly ferroptozní dráhy in vivo. [37] Tyto studie dokládají univerzálnost linie NCI-H2122 jako testovací platformy pro inovativní technologie dodávání nukleových kyselin. Kromě toho průzkum mikrosatelitních míst v kódujících oblastech u rakoviny plic, prsu, vaječníků a tlustého střeva a konečníku nezjistil žádné takové mutace v panelu případů rakoviny plic, který zahrnoval NCI-H2122, [38] a studie exprese proteinů rodiny RB detekovaly plnou délku proteinů RB, RBL1/p107 a RBL2/p130 v panelu ne-SCLC, což naznačuje, že v NCI-H2122 je dráha RB/p16 narušena spíše ztrátou CDKN2A než mutací samotného RB. [39]

Závěr

NCI-H2122 představuje jednu z nejkomplexněji charakterizovaných a nejčastěji používaných buněčných linií NSCLC ve výzkumu rakoviny. Její homozygotní mutace KRAS G12C, kombinované alterace TP53, CDKN2A/B, STK11 a KEAP1, mikrosatelitová stabilita a začlenění do globálních genomických, proteomických a farmakologických atlasů z ní činí výjimečný model pro studium onkogenní RAS signalizace, kombinací cílených terapií, reakce na poškození DNA a nových způsobů podávání léčiv. Od základních studií indukce cPLA2 onkogenním RAS [23] až po nejnovější výzkumy kombinací inhibitorů KRAS-G12C u mozkových metastáz [7] umožňuje NCI-H2122 soustavně dosahovat významných translačních objevů. Ať už se váš výzkum zaměřuje na terapie cílené na KRAS, kombinované onkologické strategie, objev biomarkerů pro různé typy rakoviny nebo inovativní platformy pro podávání léčiv, NCI-H2122 poskytuje ověřený a dobře popsaný základ, který vaše studie vyžadují. Navštivte web cytion.com, kde si můžete zakoupit buňky NCI-H2122 nebo se informovat o specifikacích, dostupnosti a podpoře na míru pro váš výzkumný program.

Klíčové publikace

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) Databáze buněčných linií NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. Supplement. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) Od klinických vzorků k preklinickým modelům lidského karcinomu – cesta databáze buněčných linií NCI – o 25 let později. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) Mutace genu p53 v buněčných liniích nemalobuněčného karcinomu plic a jejich korelace s přítomností mutací genu ras a klinickými rysy. Oncogene. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) Prevalence infekce lidským papilomavirem 16/18/33 a mutace p53 u adenokarcinomu plic. Cancer science. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) Chromozomální abnormality v 10 buněčných liniích plicního karcinomu ze série NCI-H analyzovaných pomocí spektrálního karyotypování. Cancer genetics and cytogenetics. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) Analýza buněčných linií nemalobuněčného karcinomu plic s vysokým rozlišením pomocí CGH s tiling path array celého genomu. International journal of cancer. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) Kombinovaná terapie adagrasibem a abemaciclibem u modelů mozkových metastáz nemalobuněčného karcinomu plic, genomicky charakterizovaných mutací KRAS-G12C a homozygotní ztrátou CDKN2A. Acta neuropathologica communications. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) Metabolické a funkční genomické studie identifikují deoxythymidylátkinázu jako cíl u karcinomu plic s mutací LKB1. *Cancer Discovery*. PMID: 23715154
9. Weiss-Sadan T, Ge M, Hayashi M (2023) Aktivace NRF2 indukuje NADH-redukční stres, což představuje metabolickou zranitelnost u rakoviny plic. Cell metabolism. PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) Interaktivní zdroj pro zkoumání genetické rozmanitosti a odhadovaného původu v nádorových buněčných liniích. Cancer research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) Encyklopedie nádorových buněčných linií umožňuje prediktivní modelování citlivosti na protinádorová léčiva. Nature. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) Charakterizace Encyklopedie nádorových buněčných linií nové generace. Nature. PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) Kvantitativní proteomika Encyklopedie nádorových buněčných linií. Cell. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) Pan-rakovinová proteomická mapa 949 lidských buněčných linií. Cancer Cell. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) Paralelní screeningy ztráty funkce v genomovém měřítku u 216 nádorových buněčných linií za účelem identifikace kontextově specifických genetických závislostí. Scientific data. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) Zdroj pro ověřování, anotaci a kontrolu kvality buněčných linií. Nature. PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: online katalog nádorových buněčných linií integrující typ HLA, predikované neoepitopy, viry a genovou expresi. Genome medicine. PMID: 26589293
18. Jameson NM, Kim D, Lee C (2025) Selektivní inhibitor WEE1 azenosertib vykazuje synergickou protinádorovou aktivitu s inhibitory KRAS-G12C v předklinických modelech. Cancer research communications. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) Inhibitor WEE1 vykazuje synergický účinek s inhibitorem KRAS G12C prostřednictvím osy MYBL2-RRM2 u karcinomu plic s mutací KRAS. Cell Death & Disease. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) Stav epiteliálně-mezenchymální transformace je významným biomarkerem pro kombinovanou léčbu avutometinibem a defactinibem u nemalobuněčného karcinomu plic s mutací KRAS. British Journal of Cancer. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) Inhibitor farnesyltransferázy darlifarnib (KO-2806) obnovuje citlivost recidivujících nádorů na inhibici RAS. Cancer research. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) Předklinické analýzy a hodnocení fáze I přípravku LY2603618 podávaného v kombinaci s pemetrexedem a cisplatinou u pacientů s pokročilým karcinomem. Investigational New Drugs. PMID: 24942404
23. Heasley LE, Thaler S, Nicks M (1997) Indukce cytosolické fosfolipázy A2 onkogenním Ras u lidského nemalobuněčného karcinomu plic. The Journal of biological chemistry. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) Rekonstrukce cílových signálních drah u karcinomu plic integrací různých omických dat. Nature Communications. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) Globální průzkum fosfotyrosinové signalizace identifikuje onkogenní kinázy u karcinomu plic. Cell. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) Glutathion-S-transferáza ω 1 podporuje proliferaci, migraci a invazi a inhibuje apoptózu buněk nemalobuněčného karcinomu plic prostřednictvím signální dráhy JAK/STAT3. Molecular Medicine Reports. PMID: 33236161
27. Wang Z, Xu H, Zhang J (2020) Blokáda bazického fibroblastového růstového faktoru zvyšuje invazi buněk rakoviny plic aktivací signální dráhy AKT/MMP-2/VEGF. Basic & clinical pharmacology & toxicology. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) Genomové alelotypování rakoviny plic identifikuje nové oblasti alelické ztráty, rozdíly mezi malobuněčným a nemalobuněčným karcinomem plic a shlukování lokusů. Cancer Research. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) Profil genových změn v lidských buněčných liniích rakoviny plic. Mutace u člověka. PMID: 19472407
30. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) Známky mutací a selekce v genomu rakoviny. Nature. PMID: 20164919
31. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) Charakterizace lidských nádorových buněčných linií pomocí proteinových čipů s reverzní fází. Cancer Cell. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) Komplexní transkripční profil lidských nádorových buněčných linií. Nature Biotechnology. PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) Přehled farmakogenomických interakcí u rakoviny. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) Přístup „Chemistry-First“ pro návrh personalizované léčby u rakoviny plic. Cell. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) Nová humanizovaná protilátka CS-1008 proti lidskému receptoru smrti 5 indukuje apoptózu v nádorových buňkách bez toxicity v hepatocytech. Annals of Oncology. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) Magnetické nanočástice vázající etoposid určené k cílenému zásahu rakovinných buněk rozšířených v cestách mozkomíšního moku. Frontiers in neurology. PMID: 33329349
37. Wan XD, Zhou XL, Liu JL, Xu H (2025) Geneticky upravené bakteriální extracelulární vezikuly zaměřené na plicní buňky a exprimující siRNA proti SLC7A11 brzdí progresi nemalobuněčného karcinomu plic. Bioengineering & translational medicine. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) Hledání mikrosatelitních mutací v kódujících oblastech u karcinomů plic, prsu, vaječníků a tlustého střeva a konečníku. Oncogene. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) Exprese proteinů genové rodiny související s RB a velkého T-antigenu SV40 u mezoteliomu a karcinomu plic. Oncogene. PMID: 11030152