บทนำ

The เซลล์ NCI-H2122 — ซึ่งยังเป็นที่รู้จักด้วยชื่ออื่น ๆ เช่น H2122, H-2122 และ NCIH2122 — เป็นสายเซลล์มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) ของมนุษย์ที่ได้รับการใช้อย่างแพร่หลาย ซึ่งได้มาจากน้ำในช่องเยื่อหุ้มปอดของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในปอด ซึ่งถูกพัฒนาขึ้นเป็นส่วนหนึ่งของความพยายามอย่างเป็นระบบของสถาบันมะเร็งแห่งชาติ (National Cancer Institute) เพื่อพัฒนาแบบจำลองมะเร็งในมนุษย์ที่มีข้อมูลอธิบายอย่างครบถ้วน, NCI-H2122 มีการกลายพันธุ์จุดแบบโฮโมไซกัส KRAS G12C ซึ่งทำให้มันเป็นเครื่องมือที่ขาดไม่ได้ในการศึกษาสัญญาณ RAS ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง และกลุ่มสารยับยั้งที่เลือกเฉพาะ KRAS-G12C ซึ่งกำลังพัฒนาขึ้น [1] นอกจากการกลายพันธุ์ของยีนตัวขับเคลื่อนนี้แล้ว สายพันธุ์นี้ยังมีการเปลี่ยนแปลงร่วมที่เป็นลักษณะเฉพาะของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองปอดชนิด KRAS-mutant ที่ก้าวร้าว — การกลายพันธุ์ของ TP53, การสูญเสียยีน CDKN2A/B แบบโฮโมไซกัส, การไม่ทำงานของ STK11/LKB1 และการกลายพันธุ์ของ KEAP1 — ซึ่งทำให้มันเป็นแบบจำลองที่แทนภาพทางคลินิกได้อย่างแท้จริง แทนที่จะเป็นแบบจำลองที่มีตัวขับเคลื่อนเดียว สายเซลล์นี้ได้ถูกรวมเข้าในแผนที่จีโนมและโปรตีโอมิกส์สำหรับมะเร็งทุกชนิดที่สำคัญ รวมถึง Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) และโครงการ Cancer Dependency Map ซึ่งยิ่งตอกย้ำความสำคัญของมันในการวิจัยมะเร็งเชิงประยุกต์ โปรไฟล์การกลายพันธุ์ที่ชัดเจน ลักษณะการเจริญเติบโตแบบแขวนลอย และการครอบคลุมด้านโอมิกส์ที่กว้างขวาง ทำให้ NCI-H2122 เป็นแบบจำลองหลักสำหรับการค้นคว้ายา การระบุตัวบ่งชี้ชีวภาพ และการศึกษาการรักษาแบบผสมผสานในโรคมะเร็งปอด

จุดสำคัญที่ควรจดจำ

• NCI-H2122 (CVCL_1531) เป็นสายเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองในปอดของมนุษย์ ที่ได้มาจากภาวะน้ำในเยื่อหุ้มปอดที่เกิดจากการแพร่กระจายของมะเร็ง และถูกจัดประเภทเป็น NSCLC
• สายเซลล์นี้มีการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัส KRAS G12C (p.Gly12Cys) ซึ่งทำให้มันเป็นแบบจำลองหลักสำหรับการวิจัยการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ KRAS.
• การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสของ TP53 สองตำแหน่งและความเสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ (MSS) ช่วยกำหนดลักษณะของภูมิทัศน์จีโนมของมันได้ชัดเจนยิ่งขึ้น
• NCI-H2122 ยังมีการขาดหายไปแบบโฮโมไซกัสของยีน CDKN2A/B การหยุดทำงานของยีน STK11/LKB1 และการกลายพันธุ์ของยีน KEAP1 — ซึ่งเป็นรูปแบบการกลายพันธุ์ร่วมแบบคลาสสิกของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองปอดชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมาที่ก้าวร้าวและเกิดจาก KRAS
• สายเซลล์นี้เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มความร่วมมือสำคัญหลายกลุ่ม ซึ่งรวมถึง CCLE, DepMap, COSMIC, โครงการสายเซลล์ MD Anderson และชุดสายเซลล์ KRAS ที่กลายพันธุ์ของโครงการ RAS ของ NCI
• ข้อมูลโอมิกส์ที่กว้างขวาง — ซึ่งรวมถึงข้อมูลจีโนมิกส์ ทรานสคริปโตมิกส์ โปรตีโอมิกส์ และการคัดกรองยา — มีให้เข้าถึงได้โดยสาธารณะสำหรับสายพันธุ์นี้
• สายเซลล์ดังกล่าวได้ถูกนำมาใช้เพื่อประเมินแผนการรักษาแบบผสมผสาน ซึ่งรวมถึงสารยับยั้ง KRAS, สารยับยั้ง CDK4/6, สารยับยั้ง WEE1 และสารยับยั้ง kinase จุดตรวจสอบ

NCI-H2122 คืออะไร?

NCI-H2122 ถูกแยกออกมาในเดือนมกราคม 1989 จากน้ำในช่องเยื่อหุ้มปอดที่เกิดจากการแพร่กระจายของมะเร็งในผู้ป่วยหญิงอายุ 46 ปี ซึ่งมีประวัติการสูบบุหรี่ 30 pack-year และได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในปอด สายเซลล์นี้ถูกสร้างขึ้นโดยสาขาการแพทย์มะเร็งของกองทัพเรือ (Navy Medical Oncology Branch) thuộcสถาบันมะเร็งแห่งชาติ (National Cancer Institute) เป็นส่วนหนึ่งของโครงการที่มีระบบและได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการพิจารณาจริยธรรมการวิจัย (Institutional Review Board) ซึ่งเริ่มขึ้นในปี 1976 เพื่อสร้างสายเซลล์มะเร็งของมนุษย์เป็นเครื่องมือวิจัยทางชีววิทยา [1] สายเซลล์ดังกล่าวได้รับการจัดเข้าในฐานข้อมูลสายเซลล์ของ NCI ซึ่งบันทึกทั้งประวัติทางคลินิกของผู้บริจาคและข้อมูลการวิเคราะห์คุณสมบัติในหลอดทดลองอย่างละเอียด [2] ยังมีสายเซลล์ B-lymphoblastoid ออโตโลกัส (autologous) ที่ได้มาจากผู้บริจาคเดียวกัน คือ NCI-BL2122 (CVCL_2651) ซึ่งสามารถใช้เป็นกลุ่มควบคุมปกติที่ตรงกัน สำหรับงานวิเคราะห์จีโนมและการตรวจสอบความถูกต้อง

จากมุมมองทางจีโนม NCI-H2122 มีการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสของ KRAS p.Gly12Cys (c.34G>T); สถานะโฮโมไซกัสของอัลลีลนี้ได้รับการยืนยันจากการศึกษาการกลายพันธุ์ของ ras และ p53 ในระยะแรกๆ ของกลุ่มตัวอย่าง NCI NSCLC [3] สายเซลล์นี้ยังมีการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสของยีน TP53 สองตำแหน่ง ได้แก่ p.Gln16Leu (c.47A>T) และ p.Cys176Phe (c.527G>T) ซึ่งได้รับการระบุลักษณะผ่านการหาลำดับดีเอ็นเอโดยตรงจากกลุ่มเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมาของปอดขนาดใหญ่ [4] สายเซลล์นี้แสดงถึงความเสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ (MSS) การวิเคราะห์โครโมโซมแบบสเปกตรัมของซีรีส์ NCI-H แสดงให้เห็นว่า NCI-H2122 มีลักษณะเด่นคือมีแบบโครโมโซมที่ใกล้เคียงกับแบบไดพลอยด์ ซึ่งมีโครโมโซมที่มีโครงสร้างผิดปกติเพิ่มเข้ามา ซึ่งแตกต่างจากสายเซลล์อื่น ๆ ที่จีโนมของมันพัฒนาขึ้นผ่านการถ่ายโอนโครโมโซมแบบไม่สมดุลในขนาดใหญ่ [5] การไฮบริดิเซชันทางจีโนมเปรียบเทียบแบบใช้แมทริกซ์ (array-based comparative genomic hybridisation) ได้ให้แผนที่การเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนาที่ละเอียดสำหรับ NCI-H2122 และแบบจำลอง NSCLC อื่นๆ [6] นอกจาก KRAS และ TP53 แล้ว NCI-H2122 ยังมีการขาดหายไปแบบโฮโมไซกัสของ CDKN2A/B, [7] การยับยั้งการทำงานของ STK11/LKB1, [8] และการกลายพันธุ์ของยีน KEAP1 [9] จากข้อมูลการวิเคราะห์จีโนไทป์ทั่วทั้งจีโนม พบว่า สายเซลล์นี้มีต้นกำเนิดทางพันธุกรรมที่คาดการณ์ไว้เป็นหลักจากยุโรปตอนเหนือและยุโรปตอนใต้ (ประมาณ 66% และ 31% ของจีโนม ตามลำดับ) [10] มันเติบโตเป็นกลุ่มเซลล์ที่มีขนาดกลางถึงใหญ่ มีชีวิต และไม่เกาะกันแน่น ซึ่งอาจเกาะติดกับผนังขวดอย่างหลวมๆ หรือลอยอยู่ในสารละลาย โดยมีเวลาเพิ่มจำนวนเป็นสองเท่าที่รายงานไว้อยู่ที่ 27–32 ชั่วโมง

ข้อมูลการเพาะเลี้ยงเซลล์

ข้อดีของเซลล์ NCI-H2122

หนึ่งในจุดแข็งที่สำคัญที่สุดของ NCI-H2122 คือการกลายพันธุ์ KRAS G12C แบบโฮโมไซกัสที่ได้รับการกำหนดไว้อย่างชัดเจน ต่างจากแบบจำลองแบบเฮเทอโรไซกัส สถานะโฮโมไซกัสนี้รับประกันว่าสัญญาณ KRAS แทบทั้งหมดถูกขับเคลื่อนโดยอัลลีลก่อมะเร็ง ซึ่งให้ระบบที่ชัดเจนและไม่คลุมเครือสำหรับการประเมินสารยับยั้งที่เลือกเฉพาะ KRAS-G12C เช่น adagrasib และ sotorasib สายเซลล์นี้ถูกรวมอยู่ในชุดสายเซลล์ KRAS ที่กลายพันธุ์ของโครงการ NCI RAS ซึ่งเป็นชุดโมเดลที่ได้รับการคัดเลือกและจัดเตรียมขึ้นเพื่อการประเมินการแทรกแซงทางสัญญาณ KRAS อย่างสม่ำเสมอและสามารถทำซ้ำได้ การเปลี่ยนแปลงพร้อมกันของ TP53, CDKN2A/B, STK11 และ KEAP1 ช่วยจำลองภูมิทัศน์จีโนมแบบหลายจุดกลายพันธุ์ (multi-hit) ที่มักพบในมะเร็งปอดชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมาทางคลินิก ซึ่งช่วยเพิ่มความเกี่ยวข้องในการแปลผลทางคลินิกสำหรับกลุ่มย่อยที่มีกลายพันธุ์ร่วมแบบก้าวร้าว

ข้อได้เปรียบสำคัญอีกประการหนึ่งคือความลึกของข้อมูลโอมิกส์ที่เปิดเผยต่อสาธารณะซึ่งมาพร้อมกับสายพันธุ์นี้ NCI-H2122 ได้ถูกวิเคราะห์ในหลายรอบของโครงการ CCLE ซึ่งให้ข้อมูลเกี่ยวกับการเมทิลเลชันของ DNA การหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด การหาลำดับ RNA ไมโครอาร์เรย์ การจัดเรียงโปรตีนแบบเฟสย้อนกลับ ฟอสโฟโปรตีโอมิกส์ และการคัดกรองยา [11] [12] [13] [14] โครงสร้างพื้นฐานมัลติ-โอมิกส์นี้ช่วยให้นักวิจัยสามารถวางผลการทดลองในบริบทที่เหมาะสมภายในกรอบการเปรียบเทียบที่กว้างขวาง ซึ่งครอบคลุมเซลล์มะเร็งหลายร้อยสายพันธุ์ การมีข้อมูล shRNA ที่ทำให้สูญเสียหน้าที่ในระดับจีโนมจาก Project Achilles, [15] ร่วมกับผลการคัดกรองแบบ knockout ด้วย CRISPR ที่ถูกเพิ่มเข้าไปในพอร์ทัล Cancer Dependency Map ในเวลาต่อมา ซึ่งช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการระบุปฏิสัมพันธ์แบบสังเคราะห์ที่ทำให้เกิดการตาย (synthetic lethal interactions) ในบริบทของการกลายพันธุ์ของ KRAS

NCI-H2122 ยังได้รับประโยชน์จากผลการทดลองที่สะสมมาตลอดหลายทศวรรษในประเด็นการวิจัยที่หลากหลาย ความตอบสนองต่อยา adagrasib ในสภาพแวดล้อมก่อนคลินิก — ซึ่งแตกต่างจากสายเซลล์ที่ต้านทานต่อ adagrasib เช่น เซลล์ SW-1573 — ทำให้สามารถใช้ประโยชน์ได้ในการเปรียบเทียบลักษณะทางฟีโนไทป์ของ KRAS-G12C ที่ไวต่อการรักษาและที่ต้านทานต่อการรักษา ในรูปแบบการทดลองเดียวกัน [7] โปรไฟล์การซ้ำแบบสั้นแบบคู่ (short tandem repeat) ที่ได้รับการยืนยันแล้ว ซึ่งถูกจัดเก็บไว้ในแหล่งข้อมูลต่าง ๆ เช่น กรอบงานการอธิบายสายเซลล์ (cell line annotation framework) ที่ Yu และคณะได้อธิบายไว้, [16] และรวมเข้ากับฐานความรู้ TCLP พร้อมด้วยประเภท HLA และเนโอ-เอพิโทปที่คาดการณ์ไว้, [17] ยังช่วยสนับสนุนงานทดลองที่มีคุณภาพสูงและสามารถทำซ้ำได้อีกด้วย

ข้อจำกัดของเซลล์ NCI-H2122

เช่นเดียวกับสายเซลล์มะเร็งที่ได้รับการพัฒนาอย่างสมบูรณ์ทั้งหมด NCI-H2122 ได้ผ่านกระบวนการปรับตัวในหลอดทดลองอย่างกว้างขวางตั้งแต่ถูกสร้างขึ้น การเพาะเลี้ยงเป็นเวลานานอาจก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางจีโนมเพิ่มเติม นอกเหนือจากที่มีอยู่ในก้อนมะเร็งต้นแบบ ซึ่งอาจทำให้แตกต่างไปจากลักษณะทางชีววิทยาของก้อนมะเร็งต้นแบบที่ตั้งใจจะจำลอง นักวิจัยควรติดตามจำนวนการเพาะเลี้ยงอย่างระมัดระวังและตรวจสอบการกลายพันธุ์สำคัญเป็นระยะ โดยเฉพาะสถานะ KRAS G12C เพื่อรับประกันความสม่ำเสมอในการทดลอง การกลายพันธุ์ KRAS แบบโฮโมไซกัส แม้จะมีประโยชน์ในการทำความเข้าใจกลไกการทำงานอย่างชัดเจน แต่อาจไม่สามารถจำลองภาพรวมของการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสที่พบในสัดส่วนที่สำคัญของเนื้องอก NSCLC ที่มีการกลายพันธุ์ KRAS ในทางคลินิกได้อย่างครบถ้วน

รูปแบบการเจริญเติบโตแบบกึ่งแขวนลอยของ NCI-H2122 — ซึ่งก่อตัวเป็นกลุ่มที่หลวมคล้ายองุ่น ที่อาจติดกันเบา ๆ หรือยังคงอยู่ในสภาพแขวนลอย — อาจก่อให้เกิดความท้าทายในทางปฏิบัติ การทดสอบเซลล์ติดผนังมาตรฐาน เช่น การสร้างอาณานิคมหรือแพลตฟอร์มการเคลื่อนที่บางประเภท อาจจำเป็นต้องปรับเปลี่ยนขั้นตอนการทดลอง การทำให้เซลล์กระจายตัวอย่างสม่ำเสมอในหลุมทดสอบจำเป็นต้องปรับแต่งเงื่อนไขการเพาะปลูกและสภาพการกวนอย่างระมัดระวัง นักวิจัยที่กำลังเปลี่ยนจากสายเซลล์ NSCLC แบบติดผนังแบบดั้งเดิม เช่น เซลล์ A549 ควรคาดการณ์ความแตกต่างในการจัดการเหล่านี้

ที่สำคัญคือ NCI-H2122 ไม่ใช่แบบจำลองที่มีปัจจัยขับเคลื่อนเพียงตัวเดียว นอกจาก KRAS G12C แล้ว ยังมีการขาดหายไปของ CDKN2A/B แบบโฮโมไซกัส, [7] การยับยั้งการทำงานของยีนกดการเกิดมะเร็ง STK11/LKB1, [8] และการกลายพันธุ์ของยีน KEAP1 ที่มาพร้อมกับการทำงานอย่างต่อเนื่องของทางสัญญาณ NRF2 [9] นี่เป็นจุดแข็งเมื่อคำถามวิจัยเกี่ยวข้องกับกลุ่มย่อยที่มีกลายพันธุ์ร่วม KRAS/STK11/KEAP1 ซึ่งมีความก้าวร้าวและดื้อต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน แต่กลับเป็นข้อจำกัดที่แท้จริงในกรณีอื่น ๆ: ผลการวิจัยที่ถือว่าเกิดจากการยับยั้ง KRAS G12C เพียงอย่างเดียว อาจถูกบิดเบือนโดยการปรับเปลี่ยนระบบเมแทบอลิซึมที่ขึ้นอยู่กับ LKB1 หรือการปรับสมดุลออกซิเดชัน-รีดักชันที่ผ่าน NRF2 และสายเซลล์นี้ไม่สามารถใช้เป็นกลุ่มเปรียบเทียบที่มี STK11 หรือ KEAP1 แบบไวลด์ไทป์ได้ การศึกษาที่ต้องการกลุ่มเปรียบเทียบดังกล่าวมักจับคู่ NCI-H2122 กับสายพันธุ์ KRAS-G12C ที่มี KEAP1 แบบไวลด์ไทป์ เช่น NCI-H358 นักวิจัยที่ศึกษาปฏิสัมพันธ์ในสภาพแวดล้อมไมโครของเนื้องอกควรตระหนักด้วยว่า ระบบการเพาะเลี้ยงเซลล์เดี่ยวในหลอดทดลอง (in vitro) ขาดองค์ประกอบของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ระบบภูมิคุ้มกัน และระบบหลอดเลือดที่มีอยู่ในร่างกายจริง (in vivo) โดยธรรมชาติ จึงจำเป็นต้องใช้แบบจำลองสัตว์ทดลองหรือแบบจำลองออร์กาโนอยด์ (organoid) เพื่อเสริมการประเมินก่อนคลินิกอย่างครบถ้วน

ดูข้อมูลจำเพาะทั้งหมดและสั่งซื้อ

การใช้งาน

การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ KRAS-G12C และกลยุทธ์การรักษาแบบผสมผสาน

NCI-H2122 ได้กลายเป็นแบบจำลองหลักสำหรับการประเมินศักยภาพการรักษาของสารยับยั้งที่เลือกเฉพาะ KRAS-G12C และการผสมผสานอย่างมีเหตุผลของสารเหล่านี้ การศึกษาในปี 2025 โดย Migliarese และคณะ ได้ใช้ NCI-H2122 เป็นแบบจำลองการแพร่กระจายไปยังสมองของมะเร็งปอดชนิดไม่เซลล์เล็ก (NSCLC) ที่ตอบสนองต่อ adagrasib โดยจับคู่กับเซลล์ SW-1573 ที่ต้านทาน adagrasib เพื่อศึกษาว่าการสูญเสีย CDKN2A แบบโฮโมไซกัสส่งผลต่อการตอบสนองต่อการรักษาอย่างไร [7] การรวมกันของ adagrasib กับ abemaciclib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง CDK4/6 ที่สามารถซึมผ่านเข้าสู่สมองได้ พบว่ามีผลเสริมฤทธิ์เล็กน้อยในเซลล์ NCI-H2122; ในแบบจำลองการแพร่กระจายไปยังสมองแบบออร์โทโทปิก H2122 การรักษาด้วย adagrasib เพียงอย่างเดียวและการรักษาแบบผสมผสานช่วยยืดอายุการอยู่รอดได้เท่ากัน ส่วนในแบบจำลอง SW1573 ที่ดื้อยา มีเพียงการรักษาแบบผสมผสานเท่านั้นที่ช่วยยืดอายุการอยู่รอดได้ [7]

การวิจัยเกี่ยวกับการยับยั้ง WEE1 ในฐานะคู่ผสมสำหรับการยับยั้ง KRAS-G12C ก็มี NCI-H2122 เป็นตัวอย่างสำคัญเช่นกัน สารยับยั้ง WEE1 แบบเลือกสรรอย่าง azenosertib แสดงกิจกรรมต้านมะเร็งแบบเสริมฤทธิ์ร่วมกับสารยับยั้ง KRAS-G12C ในกลุ่มเซลล์มะเร็งปอดชนิดไม่เซลล์เล็ก (NSCLC) หลายสายพันธุ์ รวมถึง NCI-H2122 โดย NCI-H2122 ทำหน้าที่เป็นแบบจำลองหลักสำหรับการวิเคราะห์ตัวบ่งชี้ทางเภสัชพลศาสตร์เกี่ยวกับความเครียดจากการจำลองแบบ, ความเสียหายของ DNA และการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส [18] ผลการศึกษาเหล่านี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่า ความเครียดในการจำลองตัวที่ถูกเหนี่ยวนำโดยการยับยั้ง WEE1 อาจทำให้เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ KRAS-G12C มีความไวต่อการยับยั้ง KRAS แบบเฉพาะเจาะจงมากขึ้น ซึ่งทำให้การรวมตัวนี้กลายเป็นกลยุทธ์ทางคลินิกที่มีศักยภาพ การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งที่สำรวจแกน MYBL2-RRM2 ได้ระบุถึงการทำงานร่วมกันระหว่างสารยับยั้ง WEE1 (adavosertib) และสารยับยั้ง KRAS-G12C (sotorasib) โดยใช้ NCI-H2122 เป็นระบบทดสอบหลักทั้งในหลอดทดลองและในแบบ xenograft [19]

สถานะการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุสู่เซลล์เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) ของเซลล์ NSCLC ที่มีการกลายพันธุ์ KRAS ได้กลายเป็นปัจจัยกำหนดสำคัญต่อการตอบสนองต่อการรักษาแบบผสมผสาน การศึกษาของ Yoshimura et al. ที่ตรวจสอบการรวมกันของ avutometinib (สารยับยั้ง RAF/MEK แบบ clamp) และ defactinib (สารยับยั้ง FAK) ใน 9 สายเซลล์ NSCLC ที่มีการกลายพันธุ์ KRAS พบว่า NCI-H2122, NCI-H358 และ NCI-H441 เป็นสามสายพันธุ์ที่มีผลเสริมฤทธิ์ที่ชัดเจน (ดัชนีการรวม < 0.7) และแสดงให้เห็นว่าผลรวมดังกล่าวสอดคล้องกับฟีโนไทป์แบบเยื่อบุมากกว่าแบบเมเซนไคม์ — โดยไม่ขึ้นอยู่กับระดับ FAK ที่ถูกฟอสโฟรีเลต หรือว่าการกลายพันธุ์ KRAS เป็น G12C หรือไม่ [20] ผลวิจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า NCI-H2122 เป็นแบบจำลองที่มีค่าสำหรับการวิเคราะห์ตอบสนองต่อการรักษาแบบผสมผสานที่ขึ้นอยู่กับบริบท การศึกษาเพิ่มเติมได้สร้างแบบจำลองการกลับเป็นซ้ำของ adagrasib ใน xenografts ของ NCI-H2122 ในร่างกายสัตว์ทดลอง โดยเปลี่ยนไปใช้ RMC-6236 ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง pan-RAS(ON) หลังจาก 14 วัน ร่วมกับหรือโดยไม่ร่วมกับตัวยับยั้ง farnesyl transferase darlifarnib (KO-2806); การเปลี่ยนประเภทสารยับยั้งเพียงอย่างเดียวทำให้เกิดการหยุดการเติบโตของก้อนมะเร็งเท่านั้น ในขณะที่การเพิ่ม KO-2806 เข้าไปทำให้เกิดการหดตัวของก้อนมะเร็งอย่างมีนัยสำคัญ [21]

การยับยั้งเอนไซม์คินาสจุดตรวจสอบ (Checkpoint Kinase) และการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA

NCI-H2122 มีบทบาทสำคัญในการสร้างพื้นฐานทางพรีคลินิกสำหรับการรวมการยับยั้ง kinase จุดตรวจสอบ 1 (CHK1) กับเคมีบำบัดมาตรฐานในการรักษามะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) Calvo และคณะ ได้ใช้สายเซลล์ NSCLC NCI-H2122 และ NCI-H441 ในแบบจำลอง in vitro และ in vivo เพื่อประเมิน LY2603618 ซึ่งเป็นสารยับยั้ง CHK1 แบบเลือกสรร ร่วมกับ pemetrexed [22] การรักษาแบบผสมผสานได้หยุดการสังเคราะห์ DNA หลังจากเริ่มต้นระยะ S และหนูที่มีเนื้องอกปลูกถ่ายจากเซลล์ NCI-H2122 หรือ NCI-H441 แสดงให้เห็นถึงการยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้การรักษาแบบผสมผสานนี้ ข้อมูลก่อนคลินิกเหล่านี้เป็นพื้นฐานสำหรับการศึกษาทางคลินิกเฟส I/II ที่ดำเนินการต่อเนื่อง โดยเพิ่มขนาดยา LY2603618 บนพื้นฐานของ pemetrexed และ cisplatin ในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม [22]

งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นถึงคุณค่าในการประยุกต์ใช้ของ NCI-H2122 ในฐานะแบบจำลองที่เชื่อมโยงผลการวิจัยในห้องปฏิบัติการกับการศึกษาทางคลินิกในระยะเริ่มต้น ความสามารถของการยับยั้ง CHK1 ในการขัดขวางการก้าวหน้าของระยะ S และเพิ่มความไวของเซลล์ NSCLC ต่อสารต้านเมแทบอลิซึมนิวคลีโอไซด์ ได้รับการพิสูจน์โดยใช้สายพันธุ์นี้ ซึ่งช่วยเพิ่มความเข้าใจอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับเส้นทางตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ในฐานะเป้าหมายการรักษาในมะเร็งปอดชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมาที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS

เส้นทางสัญญาณก่อมะเร็งใน NSCLC

NCI-H2122 ได้มีส่วนสำคัญในการเข้าใจว่า KRAS ที่ก่อมะเร็งขับเคลื่อนเครือข่ายสัญญาณระดับล่างอย่างไร การศึกษาสำคัญโดย Heasley et al. ได้แสดงให้เห็นว่าสายเซลล์ NSCLC ที่มีการกลายพันธุ์ Ki-Ras ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง — H460, A549 และ H2122 — สังเคราะห์พรอสตาแกลนดิน E2 (PGE2) ในระดับสูงเมื่อเทียบกับสายเซลล์ NSCLC ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ Ras, ซึ่งเกิดจากการแสดงออกในระดับสูงอย่างต่อเนื่องของไซโตโซลิก โฟสโฟลิเปส เอ2 ขนาด 85 กิโลดาลตัน (cPLA2) และไซโคลออกซีจีเนส 2 (COX-2) [23] การกระตุ้นนี้เกิดขึ้นผ่านระดับ mRNA ของ cPLA2 ที่เพิ่มขึ้นและการกระตุ้นโปรโมเตอร์ ถูกยับยั้งโดยโครงสร้าง Ras แบบ dominant-negative และลดลงในเซลล์ H2122 โดยสารยับยั้ง farnesyltransferase BZA-5B ซึ่งยืนยันความเชื่อมโยงทางกลไกโดยตรงระหว่างการส่งสัญญาณ RAS ที่ก่อมะเร็งกับการสังเคราะห์อีโคซาโนอิดใน NSCLC.

การศึกษาแบบมัลติ-โอมิกส์โดย Balbin et al. ได้วิเคราะห์โปรไฟล์ของทรานสคริปโตม โปรเทโอม และฟอสโฟโปรเทโอมของกลุ่มเซลล์ไลน์ NSCLC เพื่อสร้างเครือข่ายสัญญาณที่สามารถกำหนดเป้าหมายได้ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการพึ่งพา KRAS โดยระบุโมดูลที่ศูนย์กลางอยู่ที่ KRAS/MET, LCK/PAK1 และ β-Catenin. [24] สายเซลล์ NCI-H2122 ถูกรวมอยู่ในการวิเคราะห์นี้ ซึ่งช่วยสร้างแบบจำลองเครือข่ายที่เสนอเป้าหมายการรักษาแบบผสมผสานใหม่ใน NSCLC ที่ขับเคลื่อนโดย KRAS นอกจากนี้ การสำรวจฟอสโฟโปรตีโอมิกส์แบบครอบคลุมโดย Rikova et al. ได้วิเคราะห์กิจกรรมของไทโรซีนไคเนสในเซลล์ไลน์ NSCLC 41 สายพันธุ์และเนื้องอก NSCLC มากกว่า 150 ก้อน โดยระบุไคเนสที่ถูกกระตุ้นให้ทำงาน เช่น EGFR และ c-Met รวมถึงโปรตีนฟิวชัน ALK และ ROS ชนิดใหม่ โดย NCI-H2122 เป็นหนึ่งในเซลล์ไลน์ที่ได้รับการวิเคราะห์ [25]

การศึกษาเกี่ยวกับ GSTO1 (glutathione S-transferase omega 1) ได้ใช้ NCI-H2122 เพื่อจำลองการแสดงออกเกินของ GSTO1 ผ่านโครงสร้าง cDNA ซึ่งแสดงให้เห็นว่า GSTO1 ที่เพิ่มขึ้นส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์, การเคลื่อนที่ และการรุกราน ในขณะที่ยับยั้งการตายแบบอะพอพโทซิสในเซลล์ NSCLC ผ่านทางสัญญาณ JAK/STAT3 [26] งานวิจัยเสริมเกี่ยวกับสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์พื้นฐาน (bFGF) ได้ใช้ประโยชน์จากระดับการแสดงออกของ bFGF ที่ต่ำตามธรรมชาติของ NCI-H2122 — เมื่อเทียบกับสายเซลล์ A549 ที่มีระดับ bFGF สูง — เพื่อสร้างการเปรียบเทียบที่ควบคุมได้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้น bFGF ยับยั้งการเจริญเติบโตของ A549 แต่ไม่ยับยั้งการเจริญเติบโตของ NCI-H2122 ในขณะที่กลับเพิ่มการรุกรานของ A549 ผ่านแกน AKT/MMP-2/VEGF อย่างขัดแย้ง [27]

การวิเคราะห์โปรไฟล์จีโนมและโปรตีโอมิกส์แบบครอบคลุมทุกชนิดมะเร็ง

NCI-H2122 ได้มีส่วนร่วมอย่างสม่ำเสมอในโครงการจีโนมิกส์มะเร็งขนาดใหญ่ การศึกษาการระบุอัลเลลทั่วทั้งจีโนมได้ระบุตำแหน่งยีนกดเนื้องอกหลักในมะเร็งปอด โดย NCI-H2122 ถูกรวมเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มเซลล์มะเร็งปอดชนิดไม่เซลล์เล็ก (NSCLC) ซึ่งเผยให้เห็นบริเวณที่เกิดการสูญเสียความเฮเทอโรไซโกซิตีซ้ำๆ [28] Blanco และคณะ ได้จัดทำโปรไฟล์การเปลี่ยนแปลงยีนอย่างครบถ้วนสำหรับเซลล์ไลน์มะเร็งปอด 88 สาย ยืนยันว่าเกือบทุกสาย — รวมถึง NCI-H2122 — มีการไม่ทำงานของยีน TP53 และ CDKN2A หรือ RB1 และบันทึกการเกิดการกลายพันธุ์ของ KRAS และ EGFR ที่ไม่เกิดขึ้นพร้อมกัน [29] การศึกษาในวารสาร Nature โดย Bignell et al. ได้จัดหมวดหมู่การลบแบบโฮโมไซโกสของโซมาติกจำนวน 2,428 กรณีในเซลล์ไลน์มะเร็ง 746 สาย โดย NCI-H2122 มีส่วนร่วมในการวิเคราะห์เพื่อระบุลายเซ็นการลบเชิงโครงสร้างบนยีนมะเร็งแบบรีเซสซีฟและจุดเปราะบาง [30]

การวิเคราะห์โปรเทโอมิกส์ในวงกว้างได้ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการกำหนดลักษณะของ NCI-H2122 ให้ดียิ่งขึ้น ข้อมูลจากโปรตีนอาร์เรย์แบบเฟสกลับ (reverse-phase protein array) ของ Li et al. ได้วัดระดับการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งประมาณ 230 ชนิดในเซลล์ไลน์มากกว่า 650 สายพันธุ์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าข้อมูลโปรตีนและฟอสโฟโปรตีนสามารถให้การคาดการณ์ความไวต่อยา ซึ่งไม่สามารถหาได้จากข้อมูล mRNA เพียงอย่างเดียว [31] การวิเคราะห์โปรไฟล์ด้วยสเปกโตรเมตรีมวลเชิงปริมาณของ CCLE โดย Nusinow et al. ได้ขยายขอบเขตนี้ออกไปอีก โดยวัดปริมาณโปรตีนหลายพันชนิดและเปิดเผยความสัมพันธ์ของเส้นทางชีวภาพที่ข้อมูล RNA ไม่สามารถแสดงได้ [13] แผนที่โปรตีโอมิกส์แบบครอบคลุมทุกชนิดมะเร็ง (pan-cancer proteomic map) ของ Gonçalves et al. ซึ่งครอบคลุมเซลล์ไลน์ 949 สาย ได้บูรณาการข้อมูลมัลติ-โอมิกส์ (multi-omics) เข้ากับการตอบสนองต่อยาและการคัดกรองความจำเป็นของ CRISPR เพื่อระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของโปรตีนที่บ่งชี้จุดอ่อนของมะเร็ง โดย NCI-H2122 มีส่วนร่วมในกลุ่มย่อยของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดอะดีโนคาร์ซิโนมา [14]

การวิเคราะห์ทรานสคริปโตมิกส์ก็มีความกว้างขวางไม่แพ้กัน Klijn และคณะ ได้ดำเนินการจัดลำดับ RNA และวิเคราะห์ SNP array ของเซลล์ไลน์มะเร็ง 675 สายพันธุ์ เพื่อจัดทำรายชื่อการรวมตัวของยีน (gene fusions) และทำให้สามารถคาดการณ์การตอบสนองต่อยาบนพื้นฐานของเส้นทางชีวภาพได้ [32] ฐานข้อมูล TCLP ได้บูรณาการข้อมูลประเภท HLA, นีโอ-เอพิโทปที่คาดการณ์ได้, ไวรัสที่แสดงออก, และการแสดงออกของยีน สำหรับเซลล์ไลน์มากกว่า 1,000 สาย รวมถึง NCI-H2122 [17] การศึกษาภาพรวมด้านฟาร์มาโคจีโนมิกส์ของ Iorio et al. ได้ทำแผนที่การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากมะเร็งจากเนื้องอก 11,289 ก้อน ลงบนเซลล์ไลน์ 1,001 สายที่มีข้อมูลอธิบาย และเชื่อมโยงกับความไวต่อยา 265 ชนิด ซึ่งให้ข้อมูลโดยตรงต่อสมมติฐานการรักษาสำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่เซลล์เล็ก (NSCLC) ที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS. [33] การวิจัยการค้นพบยาแบบ “เคมีเป็นอันดับแรก” โดย McMillan et al. ได้วิเคราะห์ไลบรารีสารประกอบ 200,000 ชนิดในแบบจำลองมะเร็งปอดมากกว่า 100 แบบ เพื่อระบุความสัมพันธ์ทางเคมี-พันธุกรรม รวมถึงจุดอ่อนในการสังเคราะห์เซรีนที่ขึ้นอยู่กับ GLUT8 ซึ่งเฉพาะเจาะจงต่อผู้กลายพันธุ์คู่ KRAS/KEAP1 — ซึ่งเป็นออนโคจีโนไทป์ที่แสดงโดย NCI-H2122 [34]

การวิจัยระบบส่งยาแบบใหม่และแอนติบอดีรักษาโรค

NCI-H2122 ได้ถูกนำมาใช้ในศึกษาเพื่อประเมินวิธีการรักษาแบบใหม่ที่ไปไกลกว่าโมเลกุลขนาดเล็ก Yada และคณะ ได้ศึกษา CS-1008 ซึ่งเป็นแอนติบอดีแบบอะโกนิสติกที่มนุษย์สร้างขึ้นต่อตัวรับการตาย 5 (DR5) และแสดงให้เห็นว่า NCI-H2122 แสดงออก DR5 และการเจริญเติบโตของมันถูกยับยั้งโดย CS-1008 ในหลอดทดลองภายใต้เงื่อนไขการเชื่อมโยงข้ามของแอนติบอดี [35] ในร่างกายจริง (in vivo) ได้ใช้หนูไร้ต่อมไทมัส (athymic nude mice) ที่ได้รับการฉีด NCI-H2122 เพื่อประเมินประสิทธิภาพในการต้านมะเร็ง และ CS-1008 เมื่อใช้ร่วมกับ docetaxel ได้เพิ่มประสิทธิภาพในการต้านมะเร็งในแบบจำลองนี้ ที่น่าสังเกตคือ ต่างจาก TRAIL CS-1008 ไม่ก่อให้เกิดการตายของเซลล์ในเซลล์ตับปฐมภูมิของมนุษย์ — ซึ่งเป็นผลการวิจัยด้านความปลอดภัยที่สำคัญจากการศึกษาเหล่านี้

ในสาขาที่กำลังพัฒนาของการส่งมอบนาโนพาร์ติเคิลแบบกำหนดเป้าหมาย Engelhard และคณะ ได้ใช้ NCI-H2122 ร่วมกับสายเซลล์เมดูโลบลาสโตมาและกลิโอบลาสโตมา เพื่อทดสอบนาโนพาร์ติเคิลแม่เหล็กที่ผูกกับเอโตโพไซด์ (Etop-MNPs) ซึ่งออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมายจากระยะไกลต่อเซลล์มะเร็งที่แพร่กระจายภายในทางเดินของน้ำไขสันหลัง [36] นาโนพาร์ติเคิลโลหะผสมทอง-เหล็กแบบสองส่วนที่มีคุณสมบัติแม่เหล็กนี้ ซึ่งถูกเคลือบด้วยเอโตโพไซด์ที่ติดไบโอทิน สามารถเคลื่อนที่ในระยะไกลได้โดยการเคลื่อนที่บนพื้นผิว (surface-walking) เมื่อตอบสนองต่อแม่เหล็กถาวรที่หมุน และ NCI-H2122 แสดงให้เห็นว่ามีความไวต่อฤทธิ์ทำลายของนาโนพาร์ติเคิลเหล่านี้มากกว่าสายเซลล์เมดูโลบลาสโตมา D283 NCI-H2122 ถูกใช้เป็นตัวแทนของมะเร็งปอดชนิดไม่เซลล์เล็ก (NSCLC) ในการศึกษาพิสูจน์แนวคิดในหลอดทดลองนี้

การวิจัยเกี่ยวกับการส่ง siRNA ผ่านเวสิเคิลนอกเซลล์ของแบคทีเรีย ได้ใช้ NCI-H2122 เพื่อประเมินเวสิเคิลที่ได้รับการดัดแปลงให้มุ่งเป้าไปที่ SLC7A11 ซึ่งเป็นโปรตีนขนส่งซิสตินที่เกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อเฟอโรพโทซิส การลดการแสดงออกของ SLC7A11 ในเซลล์ NCI-H2122 และ NCI-H647 ทำให้การเพิ่มจำนวน การเคลื่อนที่ และการรุกรานลดลง ส่วนเวสิเคิลนอกเซลล์ของแบคทีเรียที่มุ่งเป้าไปยังเซลล์ปอดและบรรทุก siRNA ของ SLC7A11 ได้ยับยั้งการก่อตัวของเนื้องอก พร้อมทั้งกระตุ้นเส้นทางเฟอร์โรพโทซิสในร่างกาย [37] การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงความหลากหลายของ NCI-H2122 ในฐานะแพลตฟอร์มทดสอบสำหรับเทคโนโลยีการส่งมอบกรดนิวคลีอิกที่นวัตกรรม นอกจากนี้ การสำรวจตำแหน่งไมโครแซทเทลไลต์ในบริเวณรหัสพันธุกรรมของมะเร็งปอด มะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ และมะเร็งลำไส้ใหญ่ พบว่าไม่มีมิวเทชันดังกล่าวในชุดตัวอย่างมะเร็งปอดที่รวมถึง NCI-H2122 [38] และการศึกษาการแสดงออกของโปรตีนตระกูล RB ได้ตรวจพบ RB แบบเต็มความยาว, RBL1/p107 และ RBL2/p130 ในกลุ่มตัวอย่างที่ไม่ใช่ SCLC ซึ่งบ่งชี้ว่าใน NCI-H2122 เส้นทาง RB/p16 ถูกขัดขวางจากการสูญเสีย CDKN2A แทนที่จะเกิดจากการกลายพันธุ์ของ RB เอง [39]

สรุป

NCI-H2122 ถือเป็นหนึ่งในสายเซลล์ NSCLC ที่ได้รับการศึกษาอย่างละเอียดที่สุดและถูกใช้อย่างแพร่หลายที่สุดในงานวิจัยเกี่ยวกับมะเร็ง การกลายพันธุ์ KRAS G12C แบบโฮโมไซกัส การเปลี่ยนแปลง TP53 แบบผสม การกลายพันธุ์ร่วมของ CDKN2A/B, STK11 และ KEAP1, ความเสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ และการบูรณาการเข้ากับแผนที่จีโนม โปรตีโอมิกส์ และเภสัชวิทยาแบบองค์รวม ทำให้มันเป็นแบบจำลองที่ยอดเยี่ยมสำหรับการศึกษาการส่งสัญญาณ RAS ที่ก่อมะเร็ง การผสมผสานการรักษาแบบมุ่งเป้า การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA และวิธีการส่งยาแบบใหม่ ตั้งแต่การวิจัยพื้นฐานเกี่ยวกับการกระตุ้น cPLA2 โดย RAS ที่ก่อมะเร็ง [23] ไปจนถึงการวิจัยล่าสุดเกี่ยวกับการใช้ยาร่วมกันของสารยับยั้ง KRAS-G12C สำหรับการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังสมอง [7] NCI-H2122 ได้ช่วยส่งเสริมการค้นพบทางวิจัยที่ส่งผลกระทบสูงอย่างต่อเนื่อง ไม่ว่างานวิจัยของคุณจะมุ่งเน้นไปที่การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ KRAS กลยุทธ์การรักษามะเร็งแบบผสมผสาน การค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับมะเร็งทุกชนิด หรือแพลตฟอร์มการส่งยาที่นวัตกรรม NCI-H2122 ก็ให้พื้นฐานที่ได้รับการตรวจสอบและอธิบายอย่างละเอียด ซึ่งจำเป็นสำหรับงานวิจัยของคุณ เยี่ยมชม cytion.com เพื่อซื้อเซลล์ NCI-H2122 หรือสอบถามเกี่ยวกับข้อมูลจำเพาะ ความพร้อมใช้งาน และบริการสนับสนุนตามความต้องการสำหรับโครงการวิจัยของคุณ

บทความวิจัยสำคัญ

1. Phelps RM, Johnson BE, Ihde DC (1996) ฐานข้อมูลสายเซลล์ NCI-Navy Medical Oncology Branch. Journal of cellular biochemistry. Supplement. PMID: 8806092
2. Mulshine JL, Ujhazy P, Antman M (2020) จากตัวอย่างทางคลินิกสู่แบบจำลองก่อนคลินิกของโรคมะเร็งในมนุษย์ — การเดินทางของฐานข้อมูลสายเซลล์ NCI — 25 ปีต่อมา. Journal of cellular biochemistry. PMID: 31803961
3. Mitsudomi T, Steinberg SM, Nau MM (1992) การกลายพันธุ์ของยีน p53 ในสายเซลล์มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก และความสัมพันธ์กับการมีอยู่ของการกลายพันธุ์ ras และลักษณะทางคลินิก. Oncogene. PMID: 1311061
4. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J (2010) ความพบบ่อยของการติดเชื้อไวรัส papillomavirus 16/18/33 ของมนุษย์และการกลายพันธุ์ของ p53 ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองปอดแบบอะดีโนคาร์ซิโนมา. Cancer science. PMID: 20557307
5. Grigorova M, Lyman RC, Caldas C (2005) ความผิดปกติของโครโมโซมในเซลล์ไลน์มะเร็งปอด 10 สายของชุด NCI-H ที่วิเคราะห์ด้วยวิธีสเปกตรัล คาริโอไทป์ Cancer genetics and cytogenetics. PMID: 16157194
6. Garnis C, Lockwood WW, Vucic E (2006) การวิเคราะห์ความละเอียดสูงของสายเซลล์มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก โดยใช้เทคนิค whole genome tiling path array CGH. International journal of cancer. PMID: 16187286
7. Migliarese C, Sadeh Y, Torrini C (2025) การรักษาแบบผสมผสานด้วย adagrasib และ abemaciclib ในแบบจำลองการแพร่กระจายไปยังสมองของมะเร็งปอดเซลล์ไม่เล็ก ซึ่งได้รับการกำหนดลักษณะทางจีโนมโดย KRAS-G12C และการสูญเสีย CDKN2A แบบโฮโมไซกัส Acta neuropathologica communications. PMID: 40317086
8. Liu Y, Marks K, Cowley GS (2013) การศึกษาด้านเมแทบอลิซึมและจีโนมิกส์เชิงหน้าที่ระบุให้ deoxythymidylate kinase เป็นเป้าหมายในการรักษามะเร็งปอดที่มีการกลายพันธุ์ของ LKB1. Cancer discovery. PMID: 23715154
9. Weiss-Sadan T, Ge M, Hayashi M (2023) การกระตุ้น NRF2 ก่อให้เกิดความเครียดจากการลด NADH ซึ่งสร้างความเปราะบางทางเมแทบอลิซึมในมะเร็งปอด Cell metabolism PMID: 36841242
10. Dutil J, Chen Z, Monteiro AN (2019) ทรัพยากรแบบโต้ตอบเพื่อศึกษาความหลากหลายทางพันธุกรรมและประมาณการเชื้อสายในสายเซลล์มะเร็ง. Cancer research. PMID: 30894373
11. Barretina J, Caponigro G, Stransky N (2012) สารานุกรมสายพันธุ์เซลล์มะเร็ง (Cancer Cell Line Encyclopedia) ช่วยให้สร้างแบบจำลองการคาดการณ์ความไวต่อยาต้านมะเร็งได้ Nature. PMID: 22460905
12. Ghandi M, Huang FW, Jané-Valbuena J (2019) การวิเคราะห์ลักษณะของสารานุกรมสายพันธุ์เซลล์มะเร็ง (Cancer Cell Line Encyclopedia) ในยุคใหม่ Nature PMID: 31068700
13. Nusinow DP, Szpyt J, Ghandi M (2020) โปรตีโอมิกส์เชิงปริมาณของสารานุกรมสายพันธุ์เซลล์มะเร็ง Cell. PMID: 31978347
14. Gonçalves E, Poulos RC, Cai Z (2022) แผนที่โปรตีโอมิกส์แบบครอบคลุมทุกชนิดมะเร็งของเซลล์ไลน์มนุษย์ 949 สายพันธุ์. Cancer Cell. PMID: 35839778
15. Cowley GS, Weir BA, Vazquez F (2014) การคัดกรองการสูญเสียหน้าที่แบบขนานในระดับจีโนมในเซลล์ไลน์มะเร็ง 216 สาย เพื่อระบุความพึ่งพาทางพันธุกรรมที่เฉพาะบริบท Scientific data. PMID: 25984343
16. Yu M, Selvaraj SK, Liang-Chu MM (2015) ทรัพยากรสำหรับการตรวจสอบความถูกต้อง การให้ข้อมูลประกอบ และการควบคุมคุณภาพของสายเซลล์ Nature PMID: 25877200
17. Scholtalbers J, Boegel S, Bukur T (2015) TCLP: แคตตาล็อกสายเซลล์มะเร็งออนไลน์ที่รวมข้อมูลประเภท HLA, นีโอเอพิโทปที่คาดการณ์, ไวรัส และการแสดงออกของยีน Genome medicine. PMID: 26589293
18. Jameson NM, Kim D, Lee C (2025) สารยับยั้ง WEE1 แบบเลือกสรร Azenosertib แสดงกิจกรรมต้านมะเร็งแบบเสริมฤทธิ์ร่วมกับสารยับยั้ง KRAS-G12C ในแบบจำลองก่อนคลินิก. Cancer research communications. PMID: 39807828
19. Zhou C, Liu Y, Liu H (2025) สารยับยั้ง WEE1 มีผลเสริมฤทธิ์ร่วมกับสารยับยั้ง KRAS G12C ผ่านแกน MYBL2-RRM2 ในมะเร็งปอดที่มีการกลายพันธุ์ KRAS. Cell death & disease. PMID: 40885709
20. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T (2024) สถานะการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุสู่เซลล์เนื้อเยื่อ (epithelial-mesenchymal transition) เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญสำหรับการรักษาแบบผสมผสานด้วย avutometinib และ defactinib ในมะเร็งปอดเซลล์ไม่เล็กที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS. British journal of cancer. PMID: 38822146
21. Patel HV, Smith AE, Chan S (2026) สารยับยั้งเอนไซม์ฟาร์เนซิลทรานสเฟอเรส Darlifarnib (KO-2806) ช่วยทำให้เนื้องอกที่กลับมาเป็นซ้ำไวต่อการยับยั้ง RAS อีกครั้ง. Cancer research. PMID: 41661652
22. Calvo E, Chen VJ, Marshall M (2014) การวิเคราะห์ก่อนคลินิกและการประเมินระยะที่ 1 ของ LY2603618 ที่ให้ร่วมกับ pemetrexed และ cisplatin ในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม. Investigational new drugs. PMID: 24942404
23. Heasley LE, Thaler S, Nicks M (1997) การกระตุ้นให้ฟอสโฟลิเปส A2 ในไซโตซอลเกิดขึ้นโดย Ras ที่ก่อมะเร็งในมะเร็งปอดเซลล์ไม่เล็กของมนุษย์. The Journal of biological chemistry. PMID: 9169405
24. Balbin OA, Prensner JR, Sahu A (2013) การสร้างใหม่เส้นทางที่สามารถเป็นเป้าหมายในการรักษามะเร็งปอด โดยการรวมข้อมูลออมิกส์ที่หลากหลาย. Nature communications. PMID: 24135919
25. Rikova K, Guo A, Zeng Q (2007) การสำรวจแบบครอบคลุมของระบบส่งสัญญาณฟอสโฟไทโรซีนช่วยระบุคินาสก่อมะเร็งในมะเร็งปอด. Cell. PMID: 18083107
26. Wang K, Zhang FL, Jia W (2021) Glutathione S-transferase ω 1 ส่งเสริมการเพิ่มจำนวน การเคลื่อนที่ และการรุกราน และยับยั้งการตายแบบอะพอพโทซิสของเซลล์มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก ผ่านทางสัญญาณ JAK/STAT3. Molecular medicine reports. PMID: 33236161
27. Wang Z, Xu H, Zhang J (2020) การปิดกั้นปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์พื้นฐาน (Basic fibroblast growth factor) ช่วยเพิ่มการรุกรานของเซลล์มะเร็งปอดโดยการกระตุ้นเส้นทาง AKT/MMP-2/VEGF. Basic & clinical pharmacology & toxicology. PMID: 31314153
28. Girard L, Zöchbauer-Müller S, Virmani AK (2000) การวิเคราะห์อัลเลลทั่วทั้งจีโนมของมะเร็งปอดช่วยระบุพื้นที่ใหม่ของการสูญเสียอัลเลล ความแตกต่างระหว่างมะเร็งปอดเซลล์เล็กและมะเร็งปอดเซลล์ไม่เล็ก รวมถึงการรวมกลุ่มของโลคัส. Cancer research. PMID: 10987304
29. Blanco R, Iwakawa R, Tang M (2009) โปรไฟล์การเปลี่ยนแปลงยีนของสายเซลล์มะเร็งปอดมนุษย์. Human mutation. PMID: 19472407
30. Bignell GR, Greenman CD, Davies H (2010) ลักษณะเฉพาะของการกลายพันธุ์และการคัดเลือกในจีโนมมะเร็ง. Nature. PMID: 20164919
31. Li J, Zhao W, Akbani R (2017) การวิเคราะห์ลักษณะของสายเซลล์มะเร็งมนุษย์โดยใช้แมทริกซ์โปรตีนแบบเฟสย้อนกลับ Cancer cell. PMID: 28196595
32. Klijn C, Durinck S, Stawiski EW (2015) ภาพรวมการถอดรหัสของสายเซลล์มะเร็งมนุษย์ Nature Biotechnology PMID: 25485619
33. Iorio F, Knijnenburg TA, Vis DJ (2016) ภาพรวมของปฏิสัมพันธ์ทางเภสัชพันธุศาสตร์ในโรคมะเร็ง. Cell. PMID: 27397505
34. McMillan EA, Ryu MJ, Diep CH (2018) แนวทาง “Chemistry-First” สำหรับการกำหนดการรักษาแบบเฉพาะบุคคลในโรคมะเร็งปอด. Cell. PMID: 29681454
35. Yada A, Yazawa M, Ishida S (2008) แอนติบอดี CS-1008 ที่ถูกปรับให้เข้ากับร่างกายมนุษย์แบบใหม่ ซึ่งต่อต้านตัวรับความตายของเซลล์มนุษย์ชนิดที่ 5 (human death receptor 5) สามารถกระตุ้นการตายแบบอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็งได้โดยไม่ก่อให้เกิดพิษต่อเซลล์ตับ Annals of Oncology. PMID: 18304965
36. Engelhard HH, Willis AJ, Hussain SI (2020) นาโนพาร์ติเคิลแม่เหล็กที่จับกับเอโตโพไซด์ ซึ่งออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมายจากระยะไกลต่อเซลล์มะเร็งที่แพร่กระจายภายในทางเดินของน้ำไขสันหลัง Frontiers in neurology. PMID: 33329349
37. Wan XD, Zhou XL, Liu JL, Xu H (2025) เวสิเคิลนอกเซลล์ของแบคทีเรียที่ได้รับการออกแบบให้มุ่งเป้าไปยังเซลล์ปอดและแสดง siRNA ของ SLC7A11 ช่วยยับยั้งการลุกลามของมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก Bioengineering & translational medicine. PMID: 41030277
38. Forgacs E, Wren JD, Kamibayashi C (2001) การค้นหาการกลายพันธุ์ไมโครแซทเทลไลต์ในบริเวณรหัสพันธุกรรมของมะเร็งปอด มะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ และมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก. Oncogene. PMID: 11314036
39. Modi S, Kubo A, Oie H (2000) การแสดงออกของโปรตีนในครอบครัว gene ที่เกี่ยวข้องกับ RB และแอนติเจน T ขนาดใหญ่ของ SV40 ในมะเร็งเยื่อหุ้มปอดและมะเร็งปอด. Oncogene. PMID: 11030152